Abstract
Fundo e Objective
A evidência mostra que a matriz metaloproteinases-3 (MMP3) é importante para a progressão do câncer. Estudos recentes sobre a associação entre a -1171 (5A 6A) polimorfismo na região promotora MMP3 eo risco de câncer, com resultados conflitantes
Metodologia /Principais Achados
Foi realizada uma meta-análise de. 41 estudos incluindo 11112 casos e 11091 controles para determinar se o -1171 (5A 6A) polimorfismo do MMP3 foi associado com o risco de câncer. Avaliamos a força de associação e realizadas análises sub-grupo de tipos de câncer, etnia, tabagismo, método de genotipagem, fonte de controles e tamanho da amostra. Os resultados agrupados revelou que nenhuma associação significativa da -1171 (5A 6A) polimorfismo com o risco de câncer em geral em qualquer um dos quatro modelos. Uma análise mais aprofundada sub-grupo revelou que os indivíduos com o alelo 6A tiveram menor risco de câncer gastrointestinal em dois modelos: comparação heterozigoto (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,74, 95% CI: 0,60-0,91; I
2 = 1,9%), e dominante modelo (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,77, 95% CI: ,64-,94; I
2 = 29,0%). Além disso, as associações foram significativas em populações asiáticas por três modelos: comparação homozigoto (6A /6A vs. 5A /5A, OR = 0,68, 95% CI: 0,52-0,90; I
2 = 26,7%), a comparação heterozigoto ( 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,75, 95% CI: 0,58-0,98; I
2 = 0,0%), e modelo dominante (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = CI 0,69, 95%: 0,54-0,88; I
2 = 0,5%). Foi notável que nós tivemos um contrário encontrar em não-fumantes: a variante 6A /6A homozigoto pode estatisticamente aumentar o risco de cancro, em comparação com o genótipo 6A /5A + 5A /5A (OR = 1,92, 95% CI: 1,25-2,96; I
2 = 72,7%)
Conclusão
Esta meta-análise sugere que a -1171 (5A . 6A) polimorfismo na região promotora MMP3 não está associado com o risco de câncer em geral, mas pode contribuir para a diminuição do risco de câncer em população asiática, quando comparado com população caucasiana e reduzir significativamente o risco de câncer gastrointestinal
Citation:. Yang X, Hu JW, Qiu MT, Li M, Yin R, Wang J, et ai. (2014) Associação de metaloproteinase de matriz-3 -1171 (5A 6A) Polimorfismo ao risco de câncer: uma meta-análise de 41 estudos. PLoS ONE 9 (1): e87562. doi: 10.1371 /journal.pone.0087562
editor: Marcia Edilaine Lopes Consolaro, Universidade Estadual de Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasil
Recebido: 08 de outubro de 2013; Aceito: 21 de dezembro de 2013; Publicação: 29 de janeiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81201830, 81372321), e do fundo especial de laboratório Key Jiangsu de Biologia Molecular do Câncer e Translational Medicine (BM2013007). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
as metaloproteinases de matriz (MMP), uma família de enzimas proteolíticas dependentes de zinco altamente conservadas que degradam muitos componentes diferentes da matriz extracelular (ECM) e membrana basal, foram envolvidos na regulação de vários comportamentos celulares com relevância para o desenvolvimento de tumores e metástase [1] – [3]. As MMPs são divididos em cinco subgrupos de acordo com a sua especificidade de estrutura e substrato: colagenases, estromelisinas, gelatinases, do tipo membrana MMPs, e outras MMPs [4]. MMPs são classificados em 24 enzimas de acordo com a especificidade de substrato e semelhanças estruturais [5]. A expressão da maior parte das MMPs em tumores é principalmente regulada ao nível da transcrição, mas também há evidências de modulação de estabilidade do mRNA em resposta a factores de crescimento e citocinas secretadas por células inflamatórias que se infiltram no tumor, bem como por células de tumor e estromais [6].
MMP3 (estromelisina-1) é conhecido para a lise de colagénio da membrana basal e induzir a síntese de outras MMPs tais como MMP1 e a MMP9 [7], [8]. O gene MMP3 está localizada em 11q22 adjacente ao gene de MMP1, produzido pelos fibroblastos estromais, macrófagos e células sinoviais [9]. Uma única adenina inserção /deleção polimorfismo (5A 6A) na posição 1171 da região promotora do MMP3 pode modular a sua transcrição [10].
In vitro
ensaios de actividade do promotor mostrou que o alelo 5A tinha uma dobra em duas a actividade do promotor mais elevado do que o alelo 6A [10]. Um grande número de estudos têm demonstrado a associação entre MMP3 -1171 (5A 6A) polimorfismo eo risco de câncer, incluindo colorretal, pulmão, cabeça e pescoço, esôfago, mama, ovário e assim por diante [6], [11] – [ ,,,0],15]. No entanto, esses estudos produziram resultados diferentes, ou mesmo controversos. Por exemplo, Ghilardi et ai. [11] encontraram uma associação significativa entre MMP3 -1171 alelo 5A e aumento do risco de câncer, mas Su et al. [15] relataram nenhuma correlação significativa.
Meta-análise é um meio de aumentar o tamanho efetivo da amostra através da agregação dos dados de estudos individuais, aumentando assim o poder estatístico da análise para a estimativa dos efeitos genéticos [16 ]. Para esclarecer a associação entre MMP3 -1171 (5A 6A) polimorfismo eo risco de câncer, foi realizada esta meta-análise reunindo estudos elegíveis para o cálculo da estimativa do risco de câncer em geral e influência avaliada de tipos de câncer, etnia, tabagismo, método de genotipagem , fonte de controles e tamanho da amostra.
Métodos
Literatura Pesquisa Estratégia e Critérios de seleção
Esta meta-análise foi concebidos, realizados e relatados de acordo com a diretriz PRISMA [ ,,,0],17]. Realizamos pesquisa bibliográfica no PubMed, EMBASE e CNKI (chinês Infra-estrutura Nacional de Dados de Conhecimento), sem restrições quanto ao idioma, período de tempo e tamanho da amostra, cobrindo todos os trabalhos publicados até 21 de agosto de 2013, com uma combinação das seguintes palavras-chave: gene MMP3 ( por exemplo: ” MMP3 ”, ou ” metaloproteinase de matriz-3 ”); câncer (por exemplo .: ” câncer ”, ” carcinoma ”, ” tumor ” ou ” neoplasias ”) e polimorfismo ou variação. Antes de pesquisar base de dados Pubmed, buscamos base de dados MeSH para encontrar os itens que pesquisam mais pareados. E para o descritor “polimorfismo”, foram utilizados MeSH palavra “Polimorfismo, Single Nucleotide” na estratégia de busca. Além disso, foi realizada busca manual de referências de artigos relativos e comentários. Os seguintes critérios foram utilizados para a seleção da literatura: (a) estudos de caso-controle ou estudos de coorte; (B) investigar a associação entre a -1171 (5A 6A) polimorfismo na região promotora MMP3 eo risco de câncer; (C) informação de distribuição de genótipo suficiente em casos e controles. As principais razões para a exclusão dos estudos foram (a) comentários e relatórios duplicados do mesmo estudo; (B) projeto de estudo diferente do método de caso-controle; (c) estudos sem freqüências genotípicas detalhados.
Data Extraction
Os dados foram extraídos de todas as publicações elegíveis de forma independente por dois dos autores (Yang e Hu) de acordo com os critérios de seleção de cada um dos papéis elegíveis: nome do primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, etnia, origem dos comandos, tipos de câncer e métodos de genotipagem, o número total de casos e controles, a freqüência do genótipo em casos e controles. Diferentes etnias foram categorizados como asiáticos e caucasianos. tipos de câncer foram classificados como câncer ginecológico (GC), incluindo ovário, colo do útero e cancro do endométrio; cancro gastrointestinal (GIC), incluindo estômago e câncer colorretal; O cancro da mama (BC); câncer de cabeça e pescoço (CCP); O carcinoma hepatocelular (HC); O cancro do pulmão (LC); O câncer oral (OC); Outros (carcinoma de células renais, câncer de esôfago, câncer de bexiga, astrocitoma cérebro e carcinoma nasofaríngeo). Todos os estudos elegíveis foram definidas como hospital de base (HB), de base populacional (PB), amigos e (FASB) de acordo com a fonte de controles baseados cônjuge. O equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW) foi calculada pelo teste de Qui-quadrado de teste (P 0,05 foi considerado como um desequilíbrio significativo) com base na -1171 5A . Distribuição 6A polimorfismo genotipagem em controlos [18]
Análise estatística
a força da associação entre MMP3 -1171 (5A 6A) polimorfismo eo risco de câncer foi estimada pelo cálculo odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%), com base nas freqüências genotípicas em casos e controlos. As RUP reunidas foram calculados para quatro modelos: comparação homozigoto (6A /6A vs. 5A /5A), a comparação heterozigoto (6A /5A vs. 5A /5A), o modelo dominante (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A ) e modelo recessivo (6A /6A vs. 6A /5A + 5A /5A). O modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) foi utilizado quando não houve heterogeneidade significativa [19]; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método de Der Simonian e Laird) [20]. De acordo com o Manual Cochrane para revisões sistemáticas de intervenções, uma estatística útil para quantificar inconsistência é I = [(Q -df) /Q] × 100%, onde Q é a estatística qui-quadrado e df é seus graus de liberdade. Este descreve a percentagem de variabilidade nas estimativas de efeito que é devido à heterogeneidade em vez de erro de amostragem. O valor de I
2 50% indica uma heterogeneidade substancial. A análise de sensibilidade foi conduzida por exclusão de cada estudo individual, por sua vez, do total e re-análise o restante [21]. Sub-grupo analisa e análises meta-regressão logística foram realizadas para explorar a fonte de heterogeneidade entre as variáveis, tais como tipos de câncer, etnia, método de genotipagem, fonte de controles e tamanho da amostra (estudos com mais de 1000 participantes foram definidos como ” grande ” e estudos com menos 1000 participantes foram definidos como ” pequena ”). viés de publicação foi tanto examinados com gráfico de funil de Begg [22] e o método de Egger regressão [23] (p 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativo). Todos os valores p são duas faces. Os dados foram analisados usando o software STATA (versão 12.1; Stata Corp, College Station, Texas EUA).
Resultados
Características de Estudos
O processo de triagem detalhada foi mostrado na Figura 1. Finalmente, há um total de 41 estudos de caso-controle elegíveis incluídos nesta meta-análise, contendo 11112 casos e 11091 controles [6], [9], [11] – [15], [24] – [53 ]. No estudo relatado por Biondi et ai. [27], os tipos de câncer contidos mama, colorretal, de ovário e câncer de pulmão; e noutro estudo relatado por Zhang et ai. [6], os tipos de câncer incluídos esôfago e câncer gástrico. E as freqüências genotípicas foram apresentados separadamente, assim, cada um deles foi considerado como um estudo separado nesta meta-análise. Havia 23 estudos realizados em asiáticos, e 18 estudos realizados em caucasianos. controles de base populacional foram utilizados em 15 estudos e controles baseados em hospitais foram utilizados em 24 estudos. Havia 7 estudos de grande tamanho da amostra e 34 estudos de pequeno tamanho da amostra. As características detalhadas dos estudos elegíveis incluídos nesta meta-análise são apresentados na Tabela 1.
Associação entre -1171 (5a 6A) polimorfismo e cânceres de risco global
Como mostrado na Tabela 2, não houve associação significativa da -1171 (5A 6A). polimorfismo na região promotora MMP3 com o risco de câncer em geral em qualquer um dos quatro modelos
as análises estratificadas
Quando estratificada por tipos de câncer, descobriu-se que os indivíduos com o alelo 6A tiveram menor risco de câncer gastrointestinal em dois modelos: comparação heterozigoto (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,74, 95% CI: 0.60- 0,91; I
2 = 1,9%), e modelo dominante (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,77, 95% CI: 0,64-0,94; I
2 = 29,0%, Figura 2). Além disso, também encontramos a -1171 (5A 6A) polimorfismo foi associado à diminuição do risco de câncer de cabeça e pescoço em comparação homozigoto (6A /6A vs. 5A /5A, OR = 0,51, 95% CI: 0,29-0,88; I
2 = 0,0%). No entanto, não foi observada associação significativa para outros tipos de câncer
Na análise estratificada por etnias, as associações foram significativas na população asiática por três modelos:. Comparação homozigoto (6A /6A vs. 5A /5A , OR = 0,68, 95% CI: 0,52-0,90; I
2 = 26,7%), a comparação heterozigoto (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,75, 95% CI: 0,58-0,98; I
2 = 0,0%), e modelo dominante (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR IC = 0,69, 95%: 0,54-0,88; I
2 = 0,5%, Figura 3). Mas, na população caucasiana, não houve associações significativas encontradas por esta análise sub-grupo. Em termos de sub-grupo analisa pelo método de genotipagem e tamanho da amostra, encontramos significativa diminuição do risco de cancro nos estudos utilizando método de PCR-RFLP e os estudos de pequeno tamanho da amostra para três modelos (Tabela 2).
análises de sensibilidade e viés de publicação
Um estudo único envolvido nesta meta-análise foi excluído cada tempo para refletir a influência do conjunto de dados individuais para as RUP agrupados [54], e os correspondentes RUP agrupados não eram alteradas (Figura S1), sugerindo estabilidade das meta-análises. gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação dos estudos. A forma de funil da trama Begg era aproximadamente simétricos (Figura 4). Os resultados estatísticos ainda não apresentaram viés de publicação pelo teste de Egger (p = 0,682)
Discussão
Para o nosso conhecimento, a primeira meta-análise que forneceu avaliação abrangente da. – 1171 (gt 5A 6A) polimorfismo na região promotora MMP3 e cancro risco foi realizada em 2010 [55]. Comparado com meta-análise anterior, atualizamos 15 novos estudos (41 vs. 26). Nesta meta-análise, 41 estudos elegíveis, incluindo 11112 casos e 11091 controles, foram incluídos e analisados. Apesar de numerosos estudos apoiados -1171 (5A 6A) polimorfismo pode diminuir o risco de câncer diferentes, enquanto as RUP agrupados desta meta-análise não confirmaram essa associação. Vale a pena notar que a associação foi significativa na população Asiática, quando comparado com a população Caucasiana, especialmente em cancro gastrointestinal.
MMP3 é conhecida por desempenhar um papel chave em ambos os locais de invasão e metástase, o último dos quais envolve o capacidade das células neoplásicas para atravessar a membrana basal tanto do epitélio e o endotélio vascular. Isto é devido ao MMP3 também pode ativar gelatinase B e as colagenases e solte várias moléculas da superfície celular, incluindo E-caderina, um contribuinte conhecido para o desenvolvimento de câncer [56]. MMP3 sobre-expressão por parte de alguns tipos de cancro é consistente com esta hipótese [57]. A apoptose é suprimida na presença de membrana basal ECM intacta [58]. As MMPs, por conseguinte, podem estar envolvidos na apoptose pela sua aptidão para degradar a ECM. A inserção de uma sequência de adenosina no promotor do gene MMP3 metades sua actividade de transcrição [10]. É concebível que a actividade de transcrição mais elevado associado com o alelo 5A pode melhorar a capacidade de invasão tumoral. Foi confirmada nesta meta-análise.
Entre 41 estudos elegíveis, os portadores do alelo variante 6A só foram relatados com uma significativa diminuição do risco de câncer em comparação com as do alelo 5A em câncer gastrointestinal [6], [12 ], [15], [27], [29], [30], [36], [48], [53]. No modelo dominante, havia apenas um estudo sugeriu o alelo 5A contribuiu significativamente para a susceptibilidade de câncer de pulmão [44], mas as RUP reunidos não conseguiram confirmar a associação em cada grupo correspondendo classificadas por tipos de câncer. Além disso, encontramos uma associação significativa no câncer de cabeça e pescoço para comparação homozigoto
Quando estratificado por etnias, encontramos a associação entre a -1171. (5A 6A) polimorfismo na região promotora MMP3 e risco de câncer só foi significativo em asiáticos para três modelos genéticos. As diferenças podem ser explicadas por diversidades genéticas, como diferentes fatores de risco no estilo de vida, e vários tipos de exposição ambiental [59] – [61]. Além disso, na análise de sub-grupo de método de genotipagem, o resultado positivo foi observado apenas em estudos utilizando o método de PCR-RFLP, mas não em estudos utilizando o método Taqman AS-PCR ou. Assim, as diferenças de metodologia podem contribuir para os resultados neste meta-análise.
Outras análises mostraram alguns resultados significativos em estudos de status diferente de fumar. No entanto, tivemos um contrário encontrar em não-fumantes: homozigoto variante 6A /6A pode estatisticamente aumentar o risco de cancro, em comparação com o genótipo 6A /5A + 5A /5A (OR = 1,92, 95% CI: 1,25-2,96; I2 = 72,7% ), que parecia estar em confliction com os estudos individuais anteriores [9], [35]. A visão convencional era que os genótipos que contêm o alelo 5A selvagem pode extremamente aumentar o risco de desenvolvimento oral e câncer de pulmão em fumantes. Uma possível explicação é que o efeito de polimorfismos MMPs no risco de câncer pode ser esmagada pelo efeito do tabagismo entre os fumantes. Alternativamente, fumar cigarros é a principal fonte de matriz extracelular e podem induzir níveis de ARNm de MMP e os inibidores de tecidos de metaloproteases [62]. Portanto, o efeito de polimorfismos de genes que afectam a expressão de MMP em fumadores pode depender do balanço entre as MMP e os inibidores de tecidos de metaloproteases [15].
heterogeneidade entre os estudos em cada modelo é mostrado na Tabela 2. A fonte de heterogeneidade entre os estudos foi explorada entre os co-variáveis, tais como tipos de câncer, etnias, fonte de controles, tamanho da amostra e método de genotipagem. Resultados da regressão Meta revelou que não há co-variáveis contribuiu para a heterogeneidade entre os estudos no resultado geral. No entanto, sub-grupo análises sugeriram os tipos de câncer e tamanho da amostra pode ser a principal fonte de heterogeneidade nesta meta-análise. Os estudos de pequeno tamanho da amostra pode contribuir para um efeito pequeno-estudo, em que os efeitos relatados são maiores, e levar a variância entre os estudos. vieses de publicação foram avaliadas por lotes de funil de Begg e suas simetrias foram ainda avaliados por meio de testes de regressão linear de Egger. Os dados sugerem que há preconceitos evidentes foram observados, indicando a credibilidade e estabilidade dos resultados.
Várias limitações desta meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, os dados individuais não estava disponível, e uma análise mais precisa deve ser realizado em outras variáveis tais como a idade, sexo, e factores ambientais. Em segundo lugar, o tamanho da amostra ainda era relativamente pequeno para algumas análises estratificadas. Apesar destas limitações, incluímos 11112 casos e 11091 controles nesta meta-análise, que podem aumentar o poder estatístico e reforçar a fiabilidade dos resultados
Em conclusão, demonstramos que a -1171 (5A 6A) polimorfismo na região promotora MMP3 não está associada com o risco global de cancro, mas pode contribuir para uma diminuição do risco do cancro na população asiática quando comparado com a população caucasiana e reduzir significativamente o risco de cancro gastrointestinal. Para confirmar estes resultados, os estudos de caso-controle em larga escala são necessários.
Informações de Suporte
Figura S1. As análises
sensibilidade. As odds ratio reunidas foram calculados pela omissão de cada conjunto em um momento dados
doi:. 10.1371 /journal.pone.0087562.s001
(TIF)
Checklist S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0087562.s002
(DOC)