Abstract

Fundo

A combinação de terapia-alvo tem sido amplamente investigado no cancro do pulmão de não-pequenas células avançado previamente tratados (NSCLC), mas ainda não está claro se combinar terapia-alvo pode oferecer quaisquer benefícios contra monoterapia padrão com erlotinib. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados para comparar a eficácia ea segurança da combinação de terapia direcionada contra o erlotinib sozinho como tratamento de segunda linha para NSCLC avançado.

Métodos

Vários bancos de dados foram pesquisados , incluindo Pubmed, Embase e Cochrane. Os endpoints foram sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta global (TRG) e grau 3 ou 4 eventos adversos (EAs). intervalos de confiança a proporção agrupada risco (HR) ou odds ratio (OR) e 95% (IC) foram calculados empregando fixo ou modelos de efeitos aleatórios, dependendo da heterogeneidade dos estudos incluídos.

Resultados

Oito estudos elegíveis envolveu 2417 pacientes foram finalmente identificados. A intenção de tratamento (ITT) demonstraram que a combinação de terapia-alvo significativamente melhorada OS (HR 0,90, 95% CI: 0,82-0,99,

p

= 0,024), PFS (HR 0,83, 95% CI: 0.72- 0,97,

p

= 0,018), e ORR (OR 1,35, 95% CI 1,01-1,80,

P

= 0,04). análise de sub-grupo com base em fases de testes, EGFR-status e KRAS também mostrou que houve uma tendência para melhorar a PFS e OS na combinação de terapia-alvo, exceto que PFS para pacientes com EGFR-mutação ou tipo selvagem KRAS erlotinib favoreceu monoterapia. Além disso, mais incidência de grau 3 ou 4 erupções cutâneas, fadiga e hipertensão foram observadas em combinar terapia-alvo.

Conclusões

Com as evidências disponíveis, combinando terapia-alvo parece superior em relação à monoterapia erlotinib como segunda linha de tratamento para NSCLC avançado. Mais estudos são necessários para identificar os pacientes que provavelmente irão beneficiar do adequado combinar terapia-alvo

Citation:. Qi W-X, Wang Q, Jiang Y-L, Sun Y-J, Tang L-n, Ele A-n, et al. (2013) Benefícios de sobrevida global para a combinação de terapia-alvo como tratamento de segunda linha para-Small Cell-Non-Lung Cancer avançada: uma meta-análise dos dados publicados. PLoS ONE 8 (2): e55637. doi: 10.1371 /journal.pone.0055637

editor: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 06 de agosto de 2012; Aceito: 27 de dezembro de 2012; Publicação: 08 de fevereiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Qi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiada por doações do National Science Foundation Natural da China (81001191) e da Comissão de Ciência e Tecnologia de Xangai (10PJ1408300). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão continua a ser a principal causa de mortalidade relacionada com doença maligna em todo o mundo, com mais de um milhão de mortes por ano no mundo [1]. cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC) é responsável por mais de 80% dos cancros do pulmão e a maioria dos pacientes apresentam doença localmente avançada ou metastática no momento do diagnóstico. Portanto, a maioria dos pacientes vai enfrentar a opção de quimioterapia paliativa, com prolongamento da sobrevivência e qualidade de vida do paciente como os pontos finais primários. Até à data, à base de platina quimioterapia gibão continua a ser a pedra angular do tratamento em NSCLC avançado [2], [3]. No entanto, embora a maioria dos pacientes inicialmente atingir a remissão clínica ou estabilização da doença com a terapia de primeira linha, quase todos progressão da doença experiência e exigem segunda linha terapia.

Mais recentemente, a realização de um planalto terapêutica com quimioterapia, bem como o aumento do conhecimento da biologia do tumor e as vias moleculares envolvidos na proliferação de células cancerosas, ter representado a razão principal para o desenvolvimento de agentes direccionados que especificamente bloqueiam vias de sinalização desreguladas e os processos metabólicos que contribuem para a aquisição de um fenótipo do cancro [4], [5 ], [6], [7], [8]. O erlotinib, um inibidor de molécula pequena da tirosina-quinase intracelular do receptor do factor de crescimento endotelial, foi aprovado como terapia de segunda linha para NSCLC avançado em muitos países [9], [10], [11], [12], [13] . No entanto, dada a heterogeneidade deste tipo de tumor e potencial crosstalk entre as vias principais de sinalização, a eficácia da monoterapia com erlotinib como tratamento de segunda linha para NSCLC avançado é limitado, incluindo baixa taxa de resposta (8,9%), duração breve de controle da doença e sobrevivência mínima vantagem [9], [11].

uma estratégia potencial para oferecer benefícios clínicos adicionais para NSCLC avançado é inibir várias vias importantes de sinalização utilizando agentes multialvo ou uma combinação de agentes direcionados. Na verdade, a actividade anti-tumor sinergístico alcançado através da combinação de agentes específicos tem sido observado em estudos pré-clínicos e clínicos [3], [14], [15], [16]. Além disso, a introdução de terapia de combinação no início do curso de uma doença pode evitar o aparecimento de resistência a drogas [17], [18], [19], [20]. Como um resultado, várias tentativas têm sido realizados nos últimos anos para determinar os benefícios clínicos obtidos a partir de um certo número de estratégias de inibição combinadas nesta configuração, mas a maioria destes ensaios são caracterizados por uma pequena quantidade de amostra, com uma potência inadequada estatística para excluir clinicamente relevante diferenças de eficácia. Nós, portanto, realizar esta meta-análise para comparar a eficácia ea segurança da combinação de terapia direcionada contra o erlotinib sozinho como tratamento de segunda linha para NSCLC avançado.

Métodos

Pesquisa Estratégia

Foram pesquisados ​​PubMed (até Maio de 2012), Embase (1980 a maio de 2012), ea Cochrane Register of Controlled Trials usando várias combinações de termos diferentes “avançado”, “metastático” “câncer de pulmão de células não pequenas-“, “segunda -line “,” erlotinib “,” terapia-alvo “,” previamente tratados “,” randomizado “e” Tarceva “(ver estratégia de busca S1). Também olhou para cartazes de reuniões anuais da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e da Sociedade Americana de Oncologia Médica (ASCO) nos últimos 10 anos. Além disso, procurou os clínicos sites Trials.gov (https://www.ClinicalTrials.gov) para obter informações sobre ensaios clínicos randomizados registrados. A pesquisa foi limitada a estudos clínicos em idioma Inglês, e listas de referência de estudos primários relevantes e artigos de revisão foram também examinadas para encontrar publicações adicionais.

Seleção Estudo

Os ensaios clínicos relevantes foram selecionados manualmente cuidadosamente com base nos seguintes critérios: (1) comparando trilhas combinando terapia-alvo com erlotinib isoladamente ou erlotinib mais placebo; (2) pacientes com patologicamente confirmado de NSCLC avançado e previamente tratados; (3) prospectivo de fase II e III ensaios clínicos randomizados (ECR); (4) O estudo incluiu tinha dados suficientes para a extração. Ensaios investigando imunoterapia ou neoadjuvante ou terapia-alvo perioperatória foi excluída. Da mesma forma, os ensaios que avaliam agentes direcionados além de quimioterapia não estavam no escopo da nossa pesquisa. Se várias publicações do mesmo julgamento foram recuperados ou se houve uma mistura caso, entre publicações, somente a publicação mais recente (e mais informativo) foi incluído.

Data Extraction

A extração de dados e avaliação da qualidade foram realizadas independentemente por dois revisores usando uma abordagem padronizada. Discordâncias foram julgadas por um terceiro revisor depois de se referir aos artigos originais. A seguinte informação foi extraído de cada artigo: (1). Informações básicas de papéis tais como, ano de publicação, fase de testes, e nome do autor. (2) .Characteristics dos pacientes, tais como: idade média, por cento dos pacientes do sexo feminino, a mutação EGFR, e história de tabagismo. (3). Informação da designação de estudo, tais como: tamanho da amostra por grupo, desenho do estudo, o esquema de randomização, critérios de inclusão e tipo de ponto final utilizado. (4). Informações do tratamento, tais como: os regimes de tratamento, mediana de sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS), a taxa de sobrevida de 1 ano (SR 1 ano), taxa de resposta global (TRG), eventos adversos (EAs) e assim em. A informação disponível foi extraído e gravado em um formulário de coleta de dados e entrou em banco de dados eletrônico.

Avaliação da Qualidade

[21]

Uma avaliação aberta dos ensaios foi realizada utilizando os métodos relatados por Jadad e colaboradores , que avaliou os ensaios de acordo com as seguintes três questões: (1) se relatou um método de randomização adequada (0-2 pontuação); (2) se relatou um método de cegueira apropriada (0-2 pontuação); (3) se as retiradas e desistências (0-1 escores) relatados. A escala de qualidade variou de 0 a 5 pontos, um relatório de baixa qualidade recebendo uma pontuação de 2 ou menos e um relatório de alta qualidade que recebe uma pontuação de pelo menos 3.

Análise de Dados

a análise foi realizada com base na intenção de tratar: os pacientes foram analisados ​​de acordo com o tratamento alocado, independentemente de terem recebido esse tratamento. Os resultados utilizados foram (1) OS, definido como o tempo de atribuição aleatória de morte por qualquer causa, censurando os pacientes que não tinham morrido à data do último conhecido em vida; (2) PFS, definido como o tempo de atribuição aleatória para documentada pela primeira vez a progressão ou morte em estudo devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro; e (3) Orr, definido como a soma das taxas de resposta completas e parciais de acordo com os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos [22]. Para dados em tempo-a-caso, a relação log perigo (HRS) e suas variações foram estimados usando os métodos propostos por Parmar et al [23], quando CIs de RHs não foram relatados. Caso contrário, o tempo médio de sobrevivência, eventos em cada braço, e valores de p do log-rank ou modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foram usados ​​para estimar RHs de log e suas variações. Os RHs sumárias e sua IC 95% foram estimadas usando um método geral à base de variância. Os EAs de tratamentos foram analisados ​​como notas relacionadas com a droga 3 ou maior toxicidade de acordo com os critérios de toxicidade comuns National Cancer Institute (NCI-CTC) versão 2 ou 3 [24]. As estimativas dos efeitos do tratamento e toxicidade foram obtidas a partir do número de eventos relatados em cada braço e combinadas utilizando métodos de Mantel-Haenszel [25] heterogeneidade .Entre-estudo foi estimada utilizando a Q χ estatística

2-base [26]. A heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo quando

P

heterogeneidade 0,05 ou

I

2 50%. Caso a heterogeneidade existente, os dados foram analisados ​​usando um modelos de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird), como eles dão uma estimativa mais adequada do efeito médio do tratamento em tais ensaios, e, geralmente, deu ICs mais amplos, resultando assim em uma reivindicação estatística mais conservadora . Na ausência de heterogeneidade, um modelo de efeitos fixos foi utilizado (os métodos de Mantel Haenszel). análises subgrupo também foram realizados de acordo com as fases de ensaios,-status EGFR e-KRAS. Um teste estatístico com um

p

-valor menor que 0,05 foi considerado significativo. HR 1 refletida mais mortes ou progressão na combinação de terapia de agentes alvo, e OR 1 indicado mais toxicidades e taxa de resposta global, combinando a terapia agentes alvo; e vice-versa, HR 1 refletida menos mortes ou progressão na combinação de terapia de agentes direcionados e OR 1 indicaram menos toxicidade e taxa de resposta global, combinando a terapia agentes alvo. A presença de viés de publicação foi avaliada por meio dos testes Begg e Egger [27], [28]. Todos os valores de p foram em frente e verso. Todos os ICs teve uma cobertura de probabilidade de dois lados de 95%. A análise estatística da taxa de risco global (HR) para OS e PFS, o odds ratio (OR) para Orr e grau 3 ou 4 eventos adversos foi calculada usando a versão Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EUA). cálculo de potência foi realizado com o poder e amostra de software cálculo do tamanho [29] (PS versão 3.0).

Resultados

Quantidade e qualidade das provas

O fluxograma de nosso estudo foi mostrado na figura 1. Um total de 208 estudos foram recuperados eletronicamente, 138 artigos foram removidos por título e resumo, cópias de texto completo dos restantes 70 citações foram obtidas e avaliadas em mais detalhes. Destes, 63 artigos foram excluídos pelas seguintes razões: 5 citações foram meta-análise de ensaios clínicos randomizados; 24 citações foram artigos de revisão; 13 ensaios foram fase de braço único II ensaios; 6 ensaios foram ECA, mas ambos os agentes direcionados e quimioterapia foi incluído em ensaios; 7 ensaios foram ECA, mas agente único alvo foi utilizado no grupo de tratamento; 8 EACs relataram qualidade de vida, análise de custos e apenas efeitos tóxicos. Os restantes sete estudos foram incluídos na revisão. E um resumo da conferência adicional foi localizado como resultado de busca mão. Finalmente, um total de 8 publicações foram, portanto, incluídos na revisão; estes relacionados a 7 ensaios clínicos relatados nas publicações em texto completo [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36] e uma conferência abstrato [37]. O número total de pacientes randomizados nesses ensaios foi 2417, com 1267 nos agentes direcionados combinando braço e 1150 no sozinho braço erlotinib. Seis dos 8 ensaios incluídos foram duplo-cego controlado por placebo [31], [32], [33], [34], [35], [36], e dois eram grandes, de fase III, multicêntrico, randomizado estudos clínicos [31], [34]. Características desses estudos elegíveis foram dadas na tabela 1 e tabela 2. E seis ensaios tiveram escores Jadad de 5, que referiram o sigilo da alocação claramente no processo de randomização, e desde que o número de pacientes que se retiraram os ensaios. Outros dois ensaios, não mencionou o mascaramento da alocação claramente no processo de randomização, teve, assim, pontuação Jadad de 3. Foi realizada esta meta-análise de acordo com as orientações dos itens de relatório preferido para revisão sistemática e meta-análises (PRISMA) declaração [38] (ver lista de verificação S1).

análise agrupada Resultados

Seis dos 8 ensaios relataram dados oS [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Um ensaio foi um estudo de três braços, composto por um braço de controle mais duas armas experimentais [36], assim, havia duas comparações, o primeiro entre o comando eo primeiro braço experimental eo segundo entre o mesmo controle e segundo braço experimental. Como resultado, o número total de comparação foram sete. A taxa de risco reunidas para OS mostraram que houve uma melhoria significativa na sobrevida global para a combinação de terapia-alvo com HR de 0,90 (IC 95%: 0,82-0,99,

p

= 0,024; modelo de efeito fixo) (figura 2), não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (

I

2 = 0%,

p

= 0,822). Seis estudos relataram dados de PFS [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Como um teste foi um estudo de três braços [36], o número de comparação foram sete. A taxa de risco reunidas para PFS demonstrado que a combinação de terapia direcionada melhorar significativamente PFS dando HR (IC 95%: 0,72-0,97,

p

= 0,018, figura 3) 0,83, comparada apenas com erlotinib. Houve heterogeneidade significativa entre os ensaios (

I

2 = 54,8%,

p

= 0,039), eo HR reunidas para PFS foi realizada usando modelo de efeitos aleatórios. Todos os oito estudos relataram dados Orr, eo pool ou para a taxa de resposta global mostraram que houve uma melhoria significativa para a combinação de terapia-alvo com OR 1,35 (95% CI 1,01-1,80,

P

= 0,04, figura 4) .Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (

I

2 = 10,5%,

p

= 0,349), eo RR reunidas para resposta global foi realizada utilizando de efeitos fixos modelo . análise de sub-grupo poderia nos ajudar a descobrir informações potencial do que os médicos estavam interessados. Por isso, estudamos alguns fatores que podem estar relacionados com a sobrevivência entre os dois grupos. Finalmente, as fases de ensaios, EGFR-status e KRAS foram considerados os fatores de análise sub-grupo. No geral, houve uma tendência para melhorar a PFS e OS na combinação de terapia-alvo, exceto que PFS para pacientes com EGFR-mutação ou KRAS tipo selvagem com monoterapia com erlotinib favorecida (tabela 3). No entanto, por causa de um pequeno número de pacientes com EGFR-status e-KRAS relatado nestes ensaios, deve ter cuidado na interpretação dos resultados. No total, existem apenas 283 pacientes com a mutação EGFR e 159 pacientes com mutação KRAS foram incluídos em nossa meta-análise (tabela 2). A esta luz, mais estudos ainda são necessários para identificar biomarcadores moleculares que são preditivos de eficácia. análise conjunta de graus relatados 3 e 4 eventos adversos (EAs) de interesse também foi realizada utilizado o método de Mantel-Haenszel. Havia mais incidências de grau 3 ou 4 exantema (OR1.34, 95% CI: 1.04-1.73,

p

= 0,023), fadiga (OR1.76, IC 95%: 1,18-2,64, p = 0,006) e hipertensão (OR3.84, IC 95%: 1,35-10,89, p = 0,011) na combinação de terapia-alvo. No que diz respeito ao risco de grau 3 ou 4 anemia (OR1.25; IC 95%: 0,54-2,89,

p

= 0,602) e diarreia (OR1.83, 95% CI: 0,63-5,34,

P

= 0,266), freqüências equivalentes foram encontrados entre os dois grupos (tabela 4). gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas. As formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia (

p

= 0,881 para OS,

p

= 0,548 para PFS,

p

= 0,108 para ORR , respectivamente). Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Os resultados também mostraram nenhuma evidência de viés de publicação (

p

= 0,162 para OS e

p

= 0,171 para PFS, respectivamente), exceto para ORR (

p

= 0,015) .

Discussão

Depois de progressão após o tratamento de primeira linha, muitos pacientes com NSCLC avançado ainda tem uma boa performance status e poderia ser considerado para a tratamentos adicionais. Até agora, a monoterapia com erlotinib ainda é o padrão de tratamento de segunda linha para NSCLC avançado. No entanto, os dados favoravelmente clínicos e pré-clínicos, bem como razões biológicas som sugerem que a próxima onda de novos tratamentos para NSCLC envolverá abordagens moleculares multialvo em terapia. Além disso, duas recentes revisões sistemáticas cerca de terapia direcionada também descobriram que a inibição combinada de múltiplas vias de sinalização poderia conferir aditivo ou sinérgico efeitos antitumor e aumentar o benefício clínico em doentes com NSCLC avançado [3], [17]. Nossa meta-análise combinada 2417 pacientes a partir de 8 estudos randomizados controlados de modo que o efeito do tratamento pode ser avaliada com maior poder estatístico. Com o tamanho presente amostra, tivemos uma potência de 85,5% para rejeitar a hipótese nula de que a combinação de terapia-alvo foi inferior à do erlotinib monoterapia como terapia de segunda linha para NSCLC avançado, ou a possibilidade de βerror de 14,5%. Tanto quanto se sabe, o nosso estudo, pela primeira vez, demonstrou um benefício de sobrevivência de combinar terapia-alvo em relação à monoterapia com erlotinib como tratamento de segunda linha para NSCLC avançado em termos de OS, PFS e ORR e análise de sub-grupo com base em fases de ensaios, EGFR-status e KRAS também mostrou que houve uma tendência para melhorar a PFS e OS na combinação de terapia-alvo, exceto que PFS para pacientes com EGFR-mutação ou tipo selvagem KRAS erlotinib favoreceu monoterapia. No geral, esses dados encorajadores sugeriram que a combinação de terapia-alvo foi uma estratégia de tratamento promissora para NSCLC avançado. No entanto, deve-se ressaltar o fato de que todos os ensaios, incluindo 2 ensaios de fase III, não demonstrou benefícios de sobrevida global da combinação de terapia, embora melhoria significativa na PFS e ORR havia sido observado em vários ensaios. Uma possível explicação para isso pode ser um número relativamente pequeno de pacientes incluídos em cada teste; Assim, estes ensaios não tinha poder estatístico suficiente para avaliar o efeito do tratamento de combinação de terapia-alvo. Esta ideia foi apoiada por nossos resultados de meta-análise, que combinou 2417 pacientes de 8 ensaios randomizados controlados e revelou uma melhoria significativa no OS para a combinação de terapia. Além disso, porque NSCLC era uma doença heterogênea, a magnitude dos estudos negativos destacou o fato de estes tratamentos não eram “one size fits all”. A esta luz, um estudo negativo pode ser mais um reflexo de uma população não selecionada paciente, em vez de refutação de um certo princípio. Como resultado, foi de importância crítica, mesmo em ensaios negativos para identificar assinaturas moleculares que foram preditivos de resposta e têm fluxo de informações de banco de cabeceira e nas costas.

pesquisas anteriores haviam demonstrado que a origem geográfica foi um importante fator que influencia a sobrevivência benefício de EGFR-TKI monoterapia [39], [40], mas todos os ensaios incluídos neste estudo foram realizados em países ocidentais. Portanto, se os pacientes asiáticos poderia ganhar benefícios de sobrevivência da combinação de terapia-alvo ainda era desconhecido. Além disso, também descobrimos que os caracteres que bem conhecidos por afetar a eficácia ea sobrevivência à terapia EGFR-TKI, como percentual de pacientes do sexo feminino, que nunca fumaram, e EGFR-mutação [11], [41], [42] ( quadro 2), não eram substancialmente diferentes entre os doentes não seleccionados receber combinando terapia-alvo e receber erlotinib único agente neste estudo, excepto para o estudo mais recente, realizado por Scagliotti L V. et al [34] .Embora percentagem de pacientes com a mutação do EGFR no presente trial (6%) foi menor do que nos outros estudos incluídos (intervalo de 19,6% a 50%), o oS mediana e PFS para os pacientes neste estudo foram comparáveis ​​aos de outros estudos, que sugerem que estado da mutação EGFR não parecia ser um marcador eficaz preditivo para eficácia em doentes com NSCLC previamente tratada. Assim, mais pesquisas ainda são necessárias para identificar os pacientes que seria mais provável benefício do tratamento apropriado e foco futuros deverão incluir a identificação de marcadores preditivos que possam permitir tratamentos a ser direcionados para grupos específicos de pacientes e, assim, traduzir-se em melhores resultados.

no que diz respeito aos agentes direcionados utilizados, a terapia combinada de erlotinib diferiram entre os estudos incluíram, mas todos os estudos utilizaram a terapia dupleto à base de erlotinib, e agentes direcionados combinados incluídos bortezomib [30], everolimus [37], o bevacizumab [31], R1507 [36], tivantinib [32], sorafenib [33], sunitinib [34] ou entinostat [35], respectivamente. Porque a maioria desses agentes eram novas terapias específicas, que foram avaliados na fase I /II de ensaios, dados de sobrevivência e de segurança limitados estava disponível para estes novos agentes direcionados. Assim, ensaios clínicos randomizados de fase mais alta qualidade III foram necessários para confirmar a eficácia e toxicidade da combinação de terapia direcionada contra monoterapia estabelecida com erlotinib em NSCLC tratados previamente.

Como os principais objectivos do tratamento na presença de metástases foram para prolongar a vida , proporcionar alívio dos sintomas relacionados ao câncer, minimizar a toxicidade relacionada com o tratamento e melhorar a qualidade de vida, a toxicidade foi particularmente relevante para pacientes com NSCLC avançado. Achado do nosso estudo indicou que houve mais incidências de grau 3 ou 4 rash, fadiga e hipertensão na combinação de terapia-alvo. No que diz respeito ao risco de grau 3 ou 4 diarreia e anemia, freqüências equivalentes foram encontradas entre os dois grupos.

Várias limitações teve de ser mencionado em relação a esta meta-análise. Em primeiro lugar, esta meta-análise não foi baseada em dados de pacientes individuais. E meta-análises com base em dados publicados tendem a superestimar os efeitos do tratamento em comparação com análises de dados de pacientes individuais. Além disso, ele impediu uma análise mais abrangente, como o ajuste para fatores de base e outras diferenças que existiam entre os ensaios a partir do qual foram reunidos os dados. Portanto, os resultados devem ser interpretados com cautela, como uma meta-análise baseada em dados de pacientes individuais daria a estimativa mais confiável do que um baseado em dados abstraídos. Em segundo lugar, não poderíamos descobrir os possíveis benefícios de sobrevivência de combinação de terapia-alvo em diferentes grupos de pacientes com NSCLC com diferentes tipos histológicos, etapas detalhadas, idades, condições gerais, etc., de pacientes, por causa da inadequação dos dados correspondentes nesses estudos elegíveis. Apesar de todos estes estudos elegíveis usado terapia direcionada à base de erlotinib como tratamento de segunda linha para NSCLC avançado, os regimes exatas entre esses ensaios foram multitudinária. Assim, nosso estudo não poderia responder que os regimes seria a melhor escolha. Em terceiro lugar, a duração do tratamento diferente foi um fator potencial de aumentar a heterogeneidade entre os estudos incluídos. Em nosso estudo, sete estudos incluídos relatou que o tratamento para pacientes foi mantido até progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou retirada do consentimento, enquanto os pacientes no estudo conduzido por Witta S.E. et al poderia receber até seis ciclos de tratamento [35]. Além disso, diferentes combinando terapias-alvo pode também aumentar a heterogeneidade entre os estudos incluídos. Em quarto lugar, a combinação de Fase II e Fase III ensaios em nosso estudo foi outra grande limitação. Como OS nem sempre foi o principal endpoints para eles, especialmente para ensaios de fase II, portanto, o follow-up em estudo utilizando a resposta do tumor como objectivo primário pode ser menor do que aqueles que utilizam sistema operacional como objectivo primário, o que levou a uma pergunta de dados equivalentes maturidade entre os estudos. Em nosso estudo, apenas três incluídos ensaios utilizados OS como o endpoint primário, assim, a eficácia ea segurança da combinação de terapia-alvo em pacientes com NSCLC avançado ainda eram necessários para ser investigado durante o longo tempo de seguimento destes ensaios. Finalmente, na meta-análise de estudos publicados, o viés de publicação foi importante porque estudos com resultados positivos eram mais propensos a ser publicado e com resultados nulos não tendem a ser publicado. Nosso papel não observaram viés de publicação, exceto para Orr e envolveu seis estudos com resultados nulos.

Em conclusão, terapias direcionadas revolucionou tanto o tratamento do NSCLC, bem como a nossa compreensão das vias moleculares subjacentes. Embora a nossa meta-análise demonstrou um benefício de sobrevivência de combinar terapia direcionada ao longo erlotinib sozinho como tratamento de segunda linha para NSCLC avançado, deve-se ter cuidado ao interromper esses resultados devido às limitações dos nossos estudos. Além disso, a magnitude dos estudos clínicos negativos destaca o fato de esses tratamentos combinando não eram “one size fits all”. Assim, mais estudos ainda são necessários para identificar os pacientes que provavelmente irão beneficiar do adequado combinar terapia-alvo.

Informações de Apoio

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055637.s001

(DOC)

Pesquisar Estratégia S1.

EMBASE estratégia de busca.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055637.s002

(DOC)