Abstract

fundo e Aim

dissecção submucosa endoscópica (ESD) para câncer gástrico precoce tipo indiferenciado é considerado como um tratamento experimental. Poucos estudos têm tentado identificar os fatores de risco que predizem metástase do nó de linfa (LNM) em adenocarcinomas intramucoso pouco diferenciados (PDC). Este estudo foi desenhado para desenvolver um sistema de pontuação de risco (RSS) para prever LNM no PDC intramucoso.

Métodos

De janeiro de 2002 a julho de 2015, pacientes diagnosticados com confinada à mucosa PDC, entre aqueles que foram submetidos a gastrectomia curativa com dissecção de linfonodos foram revistos. Um modelo de risco com base em fatores preditores independentes de LNM foi desenvolvido, e seu desempenho foi validado internamente usando uma abordagem de amostra dividida.

Resultados

No geral, LNM foi observada em 5,2% (61) de 1169 pacientes. Quatro fatores de risco [do sexo, tamanho do tumor ≥ 3,2 centímetro, invasão muscular mucosa (M3), e envolvimento linfático-vascular] foram significativamente associados com LNM, que foram incorporadas no RSS. A área sob a curva ROC para prever LNM após a validação interna foi de 0,69 [intervalo de confiança de 95% (CI), 0,59-0,79]. A pontuação total de 2 pontos correspondesse ao limiar de RSS ideal com uma discriminação de 0,75 (IC 95% 0,69-0,81). As taxas LNM foram de 1,6% para baixo risco ( 2 pontos) pacientes e 8,9% para os de alto risco (≥ 2 pontos), com um valor preditivo negativo de 98,6% (IC 95% 0,98-1,00)

Conclusões

a RSS poderia ser útil na prática clínica para determinar quais pacientes com PDC intramucoso têm baixo risco de LNM

Citation:. Pyo JH, Lee H, Min BH, Lee JH, Choi MG, JH Lee, et ai. (2016) um modelo de previsão de risco baseada em linfonodo Metástase em pouco diferenciado Type-intramucoso câncer gástrico. PLoS ONE 11 (5): e0156207. doi: 10.1371 /journal.pone.0156207

editor: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, China

Recebido: 09 de janeiro de 2016; Aceito: 29 de abril de 2016; Publicado em: 26 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 Pyo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

ressecção endoscópica para o câncer gástrico precoce (EGC) é uma das técnicas mais avançadas e representativos no campo da terapêutica endoscópica e é cada vez mais utilizado em todo o mundo [1,2]. Excluindo-se metástases em linfonodos (LNM) (eo risco do mesmo) é um passo crítico antes de tentar a ressecção endoscópica da mucosa (EMR) ou dissecção submucosa endoscópica (ESD) [3]. Por conseguinte, a aplicação deste processo é limitado a tipo diferenciado EGC devido ao maior risco de LNM associada com EGCS indiferenciadas [4-6]. Gastrectomia com dissecção de linfonodos é considerado o tratamento de escolha em pacientes com EGCS indiferenciadas [7].

Recentemente, ESD foi indicado para EGC indiferenciado com risco negligenciável de LNM com base nas conclusões de ressecção cirúrgica de tais EGCS [ ,,,0],8-13]. Gotoda et ai. [8,14] e Kunisaki et ai. [15] ambos relataram que intramucoso EGCS tipo indiferenciadas, sem ulceração ou invasão linfática, e com diâmetros 2 centímetros, não tinha LNM. No entanto, existem controvérsias sobre o papel da ESD em indiferenciado EGC [16,17], e não existem orientações específicas sobre este assunto até o momento. Nós já desenvolveu um modelo de risco de previsão LNM para câncer gástrico intramucoso anel de sinete tipo celular [18]. Mesmo entre EGCS do tipo indiferenciado, EGC pouco diferenciado tem características clínico-patológicas que são menos passíveis de tratamento endoscópico do que são as de células anel de sinete EGC [13]. Portanto, estes dois tipos de EGCS deve ser gerida separadamente, ao planejar o tratamento endoscópico, e não como um único tipo de tumor com histologia indiferenciada.

Para identificar os fatores de risco preditivos de LNM em EGCS indiferenciadas, vários estudos relataram os resultados em anel de sinete tipo de célula EGC [19-22]. No entanto, poucos estudos têm sido realizados no adenocarcinoma início pouco diferenciado (PDC), incluindo o cancro submucoso, que está associado com uma taxa de LNM definido [7,13,15,23,24]. O objetivo deste estudo foi avaliar os fatores clínico-patológicos preditivos da LNM em PDC intramucoso e desenvolver um sistema de pontuação de risco do modelo (RSS) para prever LNM.

Métodos

Estudo da População

Nós prospectivamente analisados ​​os dados coletados de pacientes que tinham sido diagnosticados com PDC e submetidos a gastrectomias curativos com dissecção de linfonodos no Centro Médico Samsung de janeiro de 2002 a julho de 2015. Após a exclusão de tumores com histologia mista, 2250 pacientes foram confirmados como tendo pura pobres do tipo diferenciado T1 (invasão do tumor confinado à mucosa e submucosa) cancros gástricos, e após a exclusão, adicionalmente, pacientes com história de cirurgia ou ressecção endoscópica de cancro gástrico (n = 35) e pacientes com múltiplos tumores (n = 30), 1.169 doentes tinham T1a (confinada à mucosa) de PDC. Os tumores foram classificados histologicamente de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde de Tumores [25].

Análise dos resultados clínicos

Os espécimes cirúrgicos foram cortados em fatias de 2 mm, e mais cortado em 4- lâminas uM para hematoxilina e eosina padrão. O aspecto macroscópico do tumor, o tamanho do tumor, a profundidade do tumor, número de nós ressecados, presença de envolvimento linfático-vascular (LVI), e a presença de LNM foram avaliadas por um patologista especialista. A classificação japonesa de carcinoma gástrico foi usado para classificar o tipo bruto de tumores e, em seguida, foram classificados em quatro tipos macroscópicos: elevada (I, II, I + II-A, II-A + IIb), plano (IIb), deprimido (IIc, IIc + III, III) e mistos (outros). O diâmetro máximo foi registada como o tamanho do tumor. A profundidade de invasão foi definido como M2 se o tumor estava confinado à lâmina, e M3 se o tumor se infiltrado na mucosa muscular. A associação entre os vários factores clínico-patológicos, incluindo o sexo, idade, localização do tumor, a aparência bruta, o tamanho do tumor, a profundidade do tumor, a presença de úlcera, foram examinadas a quantidade de nós ressecados, a presença de LVI, e a presença de LNM. Os tumores foram classificados de acordo com a sétima edição do American Joint Committee on Cancer Staging Manual (7ª edição) [26]. Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board da Samsung Medical Center. O consentimento informado não foi obtido por causa do desenho retrospectivo. registros de pacientes /informação foi anónimos e de-identificados antes da análise.

Análise Estatística

A análise de regressão logística foi utilizada para determinar os preditores independentes de LNM, eo desempenho foi validado internamente usando um abordagem de amostra dividida. Os dados inteiros foi partilhado aleatoriamente em um conjunto de treino e um conjunto de teste de um tamanho igual, de modo a ter um número quase igual de casos (LNM) e controlos. Usando o conjunto de treinamento, nós empregada análise de regressão com alfa = 5%, como a inserção ou exclusão critério para selecionar os fatores clínico-patológicos que se correlacionaram com LNM. Para identificar o limiar ideal do tamanho do tumor, que era originalmente uma variável contínua, foi realizada característica operacional do receptor (ROC) análise da curva usando o modelo ajustado para encontrar o valor de corte clinicamente aplicável maximizar a soma de sensibilidade e especificidade. As pontuações foram atribuídas usando o preditor linear da regressão logística no modelo final, dividindo os coeficientes beta com os menores coeficientes e arredondamento para o número inteiro mais próximo. A pontuação total foi a soma das pontuações de cada componente. O modelo de predição equipada foi validado através do cálculo dos escores de risco dos pacientes no conjunto de teste e a área sob a curva (AUC) do ROC que foi gerado usando os resultados observados (LNM vs. não LNM) e previu escores de risco. O ponto de corte para dividir os pacientes em grupos de alto risco e de baixo risco do RSS em termos de utilidade clínica, a sensibilidade, especificidade, acurácia, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) foi avaliada usando área de curva ROC e índice de Youden. Os dados foram analisados ​​com a SAS versão do software 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA) e software R versão 3.1.2 (Fundação R para Statistical Computing, Viena, Áustria).

Resultados

Características da População do Estudo

dos 1.169 pacientes diagnosticados com PDC intramucoso, 634 eram homens e 535 eram mulheres. A média de idade foi de 52,8 anos (variação 23-85). A taxa de LNM foi de 5,2% (61 /1.169). Os factores clínico-patológicos e a presença de LNM foram analisadas (Tabela 1). Na análise univariada, o sexo do paciente, tamanho do tumor, profundidade de invasão, e LVI foi os fatores significativos associados a LNM. Não houve diferença significativa em termos de idade, localização do tumor, tipo macroscópico, e presença de úlcera. A média número de linfonodos examinados foi 40,4 [desvio padrão (SD) = 13,7] para o grupo LNM-negativo e 44,5 (DP = 14,2) para o grupo LNM-positivo, uma diferença que foi de significância limítrofe na análise univariada ( P = 0,059), mas não foi significativa na análise multivariada (P = 0,116). Entre os pacientes positivos 61 LNM, as distribuições de estágio N foram os seguintes: 42 (68,9%) pacientes eram N1 (1-2 linfonodos positivos), 10 (16,4%) pacientes eram N2 (3-6 linfonodos positivos), e 9 (14,8%) pacientes eram N3 (≥7 linfonodos positivos). Nós determinamos o valor da aplicabilidade clínica ideal de corte tamanho do tumor foi 3,2 centímetros, maximizando a soma de sensibilidade e especificidade (ou seja, índice de Youden) a partir do conjunto de treinamento. Portanto, os tumores foram estratificados como ≥3.2 cm ou 3,2 cm. Usando o tamanho do tumor sozinho, a área sob a curva ROC para o conjunto de treinamento foi 0,674 (95% intervalo de confiança [IC], 0,56-0,78). O valor de corte para o tamanho do tumor que não mostrou LNM foi de 1,0 cm (0/93).

Derivação do Modelo de Risco para Linfonodo Metástase

A população do estudo foi dividida aleatoriamente em 584 doentes no conjunto de treinamento e 585 pacientes no conjunto de teste. As características dos pacientes nos dois conjuntos foram bem equilibradas, exceto para o tamanho do tumor (S1 Tabela). A análise de regressão logística multivariada revelou que (odds ratio [OR] = 3,99; IC 95%, 1,71-9,33; P = 0,001) do sexo feminino, um tamanho de tumor de ≥3.2 cm (OR = 3,18; IC 95%, 1,44-7,05 ; P = 0,004), muscularis mucosa (M3) invasão (OR = 3,08; IC 95%, 1,03-9,22; P = 0,045), e de um estatuto LVI positivo (OR = 7,38; IC 95%, 2,30-23,74; P 0,001), independentemente, previu LNM. A área sob a curva ROC do RSS foi de 0,69 (IC 95%, ,59-,79) no conjunto de teste. Usando um valor de corte de 0,035 para RSS (com base no índice do Youden do conjunto de treinamento) produziu uma sensibilidade de 81%, especificidade de 48%, VPP de 8%, e VPN de 98% no conjunto de teste. Por outro lado, as áreas sob as curvas ROC foram 0,61 para o tamanho do tumor, 0,54 para o sexo, 0,61 para a profundidade de invasão, e 0,60 para LVI. O escore de risco foi atribuído pela divisão do coeficiente beta do modelo de regressão logística por 1,1 (Tabela 2). A presença de LVI foi atribuído 2 pontos, enquanto o sexo feminino, um tamanho de tumor ≥ 3,2 cm ou muscular invasão mucosa foram igualmente atribuído 1 ponto cada. As contagens finais variaram de 0 a 5. Taxa LNM foi avaliada através da combinação de sexo do paciente, LVI, tamanho do tumor, invasão e profundidade (Tabela 3). Os pacientes foram divididos em grupos de homens e mulheres, e, em seguida, eles foram subdivididos com base na presença ou ausência de LVI. Em cada grupo, a taxa LNM foi examinada por o tamanho do tumor e a profundidade de invasão. No grupo masculino, dos 189 pacientes com invasão limitados a lâmina própria (M2), apenas 1 (0,5%) mostrou LNM. A taxa de LNM aumentou significativamente de 2,1% para 50,0% no grupo feminino. A taxa LNM também aumentou de 1,6% para 7,8% quando o tamanho do tumor foi ≥ 3,2 cm de pacientes do sexo masculino com muscularis mucosa (M3) invasão e aqueles que não têm LVI, e de 5,3% para 10,5% no grupo feminino.

Threshold Optimal do Sistema de pontuação de Risco

uma vez que nossos dados fornecidos um modelo de previsão útil com base nos conjuntos de treinamento e de validação, que montado um modelo de previsão refinado, combinando a formação e conjuntos de dados de teste. A pontuação total de ≥ 2 pontos correspondesse ao limiar óptimo do RSS em termos de utilidade clínica com um NPV de 98,6%. LNM foram encontrados em 1,4% (8/575) e 8,9% (53/594) nos grupos de baixo risco e de alto risco do RSS, respectivamente (Fig 1). Neste corte, a AUC da curva ROC foi de 0,75 (IC 95% 0,69-0,81) (Fig 2) e, a sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e acurácia geral do RSS eram 89,9% (IC 95%, 0,78 -0.95), 51,2% (IC 95%, ,48-,54), 8,9% (IC 95%, 0,07-0,11), 98,6% (IC 95%, 0,98-1,00) e 53,0% (IC 95%, 0.50- 0,56), respectivamente.

LNM, metástases em linfonodos.

validação do Sistema de pontuação de Risco

a validação interna foi realizada através da aplicação do modelo ajustado derivada da formação definida como o conjunto de teste. O poder discriminatório para este modelo de previsão foi moderado a bom, com uma AUC global de 0,69 (IC 95% 0,59-0,79) na curva ROC gerado durante a validação interna (Fig 3). Portanto, o RSS que desenvolvemos era válido, e o desempenho do RSS foi analisada utilizando todos os dados.

Discussão

Neste estudo, desenvolvemos um RSS para prever LNM no PDC limita-mucosa. Apesar do tipo indiferenciado EGC não é geralmente aceito como um candidato para ESD e PDC é considerado menos elegíveis para o tratamento endoscópico do que é a célula anel de sinete EGC [13], estudos recentes têm sugerido o uso cauteloso de tratamento endoscópico [7,11,15 , 23,27] ou laparoscópica ressecção em cunha [28] em casos selecionados com excepcionalmente baixo LNM. No entanto, não há orientações específicas ainda não foram desenvolvidos para o uso de ESD em casos de início de PDC, e há pouca evidência para apoiar a segurança oncológica da EDS para o início de PDC.

A incidência de LNM em intramucoso (T1a ) PDC tem sido relatada como sendo entre 2,2% a 4,2%, e 9,4% para 16,1% no início (T1) PDC [7,15,23]. Os resultados de vários estudos demonstraram a taxa de LNM ser tão baixo quanto 0%, sob certas condições, e propuseram ESD como uma alternativa a gastrectomia cirúrgica. Li et al. [11] e Kunisaki et ai. [15] Do mesmo modo proposto ressecção endoscópica em pacientes com PDC limitada à mucosa, inferior a 20 mm de diâmetro e sem LVI, com base em que não foi detectado LNM de tal coorte. Park et ai. [23] também relataram que pacientes com PDC que era inferior a 15 mm de tamanho, confinados à mucosa, ou mostrando mínima infiltração submucosa (≤500 mm) não tinha LNM e, portanto, deve ser considerado para ESD. Lee et al. [7] relatou que os fatores de risco independentes para LNM em EGC pouco diferenciado foram submucosa invasão, um tamanho de tumor superior a 2 cm, presença de LVI e sexo feminino; portanto, ESD deve ser cuidadosamente considerada em tais pacientes. Em contraste, outros estudos mostraram que a PDC possui características clínico-patológicas com um maior risco de LNM [13], e tinha um menor ressecção em bloco e taxa de ressecção completa em comparação com células anel de sinete EGC [13,29] e apoiado que PDC não deve ser considerados para ressecção endoscópica.

estudos anteriores geralmente comparada casos iniciais de PDC, incluindo aqueles que invadiram a submucosa, com base em informações patológica dos tecidos cirurgicamente ressecados obtidos a partir de um número relativamente pequeno de pacientes, e eles tendiam a focar os fatores de risco associados com LNM no início de PDC. No entanto, estudos anteriores comumente proposta invasão submucosa como um fator de risco significativo prevendo LNM [7,15,23,24], e outro estudo relatou que PDC teve uma vertical superior margem e submucosa invasão taxa positiva de margem e mucosa confinamento lateral positiva , em comparação com células anel de sinete EGC [27]. Com base nestas descobertas, a mucosa confinado PDC têm uma taxa inferior LNM, mas não houve nenhuma análise pormenorizada destes pacientes até à data. Assim, buscou-se identificar os fatores clínico-patológicos preditivos da LNM no PDC intramucoso e, além disso, desenvolveu uma abordagem sistemática para agregar os diferentes fatores de risco. Para o melhor de nosso conhecimento, o presente estudo é o primeiro estudo para identificar os fatores de risco no PDC intramucoso, incluindo um número relativamente grande de pacientes. No presente estudo, a análise multivariada revelou que o sexo feminino, o tamanho do tumor, invasão de profundidade e LVI foram fatores significativos para a previsão LNM. Isto suporta o resultado dos estudos anteriores sobre PDC, que mostrou uma correlação significativa entre a alta incidência de LNM e tamanho do tumor, invasão submucosa, ou a presença de LVI [7,15,23,24]. Além disso, entre o PDC confinada à mucosa, analisou-se a profundidade de invasão subdividida em duas camadas, ou seja, a lâmina e mucosa muscular, em contraste com os estudos anteriores [7,13,15,23,24] que a profundidade do dividida invasão da mucosa e submucosa. Nenhum estudo determinou a correlação entre LNM e nível de invasão dentro da camada mucosa, lâmina, ou muscularis mucosa, em EGC. Curiosamente, neste estudo, encontramos uma associação significativa entre LNM ea profundidade invasão relativa na camada mucosa no PDC, achado diferente de outros tipos de EGC, mas semelhante ao câncer de esôfago superficial [30-32]. O valor de corte para o tamanho do tumor foi um pouco maior em comparação com estudos anteriores [7,11,15,23], em que a maioria dos estudos recentes (73,3%) sobre ESD para EGC indiferenciado sugeriu que um diâmetro de 20 mm a 30 mm seria sendo o limite superior de o critério, com base nos seus resultados de LNM [33]. No entanto, o objetivo de nosso estudo foi desenvolver um modelo de predição para LNM com um bom poder discriminatório, em vez de encontrar o tamanho de corte sem LNM. Para orientar decisão de tratamento e selecionar pacientes que podem sofrer ESD, o valor de corte para o tamanho do tumor que não mostrou LNM (1,0 centímetros) deve ser utilizado, para a segurança oncológica. Em relação ao sexo feminino, embora a natureza da ligação entre sexo e LNM permanece incerto, este foi previamente encontrado para ser preditivo da LNM no início PDC [7], submucosa diferenciado EGC [34], e EGC deprimida [35]. De acordo com este modelo de RSS que incorporou o sexo do paciente, tamanho do tumor, profundidade de invasão do tumor, e LVI para prever o LNM no PDC intramucoso, dos 130 pacientes com uma pontuação de risco total de 0, apenas 1 (0,8%) tiveram LNM e dos 445 pacientes com uma pontuação de risco total de 1, apenas 7 (1,6%) tiveram LNM. Dos 594 pacientes com uma pontuação de risco total de ≥2 (o grupo de alto risco), 53 (8,9%) tiveram LNM. Embora o nosso modelo teve um VPP relativamente baixo (8,9%), o NPV (98,6%) foi muito elevado, o que irá ser particularmente útil para a identificação de pacientes com baixos riscos para LNM. Analisando amostras ressecadas que se submeteram a ESD, este RSS talvez aplicáveis ​​para tornar o tratamento adicional após ESD.

Este estudo teve limitações. Em primeiro lugar, nós só usamos hematoxilina convencional e eosina; portanto, era difícil de diagnosticar precisamente linfonodo micrometástases. Como linfonodo micrometástases pode ser um dos fatores causais principais para pacientes com câncer recorrente gástrica [36,37], estudos futuros que estabelecem o estado de micrometástases do nó de linfa, usando imunohistoquímica e reação em cadeia de polimerase reversa, são essenciais para precisas diagnósticos e reduzir o risco oncológico [38]. Em segundo lugar, nós não executar uma validação externa, de modo preocupações sobre a generalização são garantidos. Uma vez validado com um conjunto de dados externos, o modelo de previsão pode ganhar maior generalização e podem ser úteis para a concepção de estudos prospectivos.

Em conclusão, porque não há nenhuma diretriz definitiva para identificar pacientes com PDC intramucoso com baixo risco de LNM , este RSS poderia ser útil na prática clínica, e pode ser aplicável para a tomada de decisão final depois de ESD. Para determinar a reincidência, são necessários estudos prospectivos futuros com avaliação de acompanhamento a longo prazo.

Informações de Apoio

S1 apêndice. dados de nível participante

doi: 10.1371. /journal.pone.0156207.s001

(XLSX)

S2 apêndice. SAS código

doi:. 10.1371 /journal.pone.0156207.s002

(TXT)

S3 apêndice. R código

doi:. 10.1371 /journal.pone.0156207.s003

(TXT)

S4 apêndice. ROC curva do modelo de previsão montado a partir do conjunto formação