Abstract

Objectivo

Para avaliar os efeitos da idade e da resposta clínica à quimioterapia neoadjuvante (Nact) em pacientes com câncer cervical que receberam quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia radical.

Métodos

Um total de 1.014 pacientes com câncer cervical avançado que receberam nact seguida de cirurgia radical foram selecionados, retrospectivamente. Os pacientes foram divididos em jovens (com idade ≤ 35 anos, n = 177) e mais velhos (com idade n = 837 35 anos,) grupos. Foram comparadas as respostas de curto prazo e as taxas de sobrevivência entre os grupos. A sobrevida livre de doença em cinco anos (DFS) e sobrevida global (OS) as taxas foram estratificados por idade, a resposta Nact e estágio FIGO.

Resultados

A taxa de resposta global foi de 86,8% no grupo jovem e 80,9% no grupo mais velho. Os jovens pacientes tiveram um estágio anterior FIGO (

P

0,001), uma maior taxa de adenocarcinoma (

P

= 0,022), e mais metástase ganglionar (

P

= 0,033) do que os pacientes mais idosos. A presença de adenocarcinoma como o tipo histológico (

P

= 0,024) e metástase em linfonodo positivo (

P Art 0,001) foram identificados como fatores de risco independentes para a sobrevivência. Quando estratificados por idade e resposta clínica, os pacientes jovens sem resposta a Nact tinha uma condição clínico-patológico pior em comparação com os outros subgrupos. Em comparação com os não-respondedores, respondedores ao Nact teve uma maior taxa de cinco anos DFS (80,1% versus 71,8%;

P

= 0,019) e taxa de OS (82,6% versus 71,8%;

P

= 0,003) entre os pacientes jovens, mas não entre os pacientes mais velhos.

Conclusões

respondedores para nact idade de 35 anos ou mais jovens beneficiaram o máximo de nact, enquanto os jovens não-respondedores beneficiou do menos. Idade pode representar um fator importante a considerar quando se realiza Nact em pacientes com câncer cervical

Citation:. Zhou J, Li X, Huang K, Jia Y, Tang F, Sun H, et al. (2016) Jovens pacientes com câncer cervical pode ser mais sensível do que os pacientes mais velhos para neoadjuvante quimioterapia seguida de cirurgia radical. PLoS ONE 11 (2): e0149534. doi: 10.1371 /journal.pone.0149534

editor: Xiaoan Liu, o primeiro hospital afiliada à Universidade Médica de Nanjing, CHINA

Recebido: 26 de julho de 2015; Aceito: 02 de fevereiro de 2016; Publicação: 22 de fevereiro de 2016

Direitos de autor: © 2016 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento: Este estudo foi aprovado pela Fundação Programa de Pesquisa e Desenvolvimento Key básico da China (973 Programa; No. 2015CB553903) e foi apoiada por doações do NationalNatural. Science Foundation da China

Conflito de interesses (NO 91529102; 81572571; 81402160; 81302267; 81230038; 81230052; 30973472; 81001151; 81071663; 30973205; 30973184; 81090414; 81272422;; 81.172.464 81.101.964.):. Os autores têm declarou que não existem interesses conflitantes.

Introdução

o câncer cervical é o quarto câncer mais comum em mulheres e uma das causas mais comuns de morte relacionada ao câncer em mulheres em todo o mundo [1]. Ao longo das últimas quatro décadas, com o uso generalizado dos programas de rastreio em massa de câncer do colo do útero, as taxas de incidência e mortalidade de câncer cervical diminuíram. No entanto, o câncer cervical em mulheres jovens continua a ser comum na China [2]. Pacientes com menos de 35 anos de idade representam cerca de 16% de todos os doentes com cancro do colo do útero na China neste momento [3]. De acordo com muitos relatórios anteriores, um diagnóstico de câncer cervical em uma idade jovem está associada a características biológicas mais agressivas do tumor e um prognóstico mais desfavorável em comparação com pacientes nos quais a doença surge mais tarde [4-6]. Os tratamentos utilizados para o câncer do colo do útero, muitas vezes afetar as mulheres jovens em idade reprodutiva mais severamente do que os pacientes mais velhos, devido à diminuição da qualidade de sua vida sexual e perda de fertilidade futura. Para ser eficaz, protocolos de tratamento deve levar em conta essa diversidade relacionada com a idade nos resultados.

A cirurgia radical e radioterapia têm sido as terapias mais comuns para pacientes com câncer cervical por décadas [7]. No entanto, a radiação pode levar à disfunção fisiológica e uma diminuição da qualidade de vida. quimioterapia adjuvante antes e depois da cirurgia foi investigada com uma atenção crescente nos últimos anos. Mais recentemente, a quimioterapia neoadjuvante (Nact), seguido por cirurgia radical (RS) vem ganhando maior aceitação como uma opção de tratamento alternativa [8-11]. De acordo com vários estudos, Nact aumenta a chance de uma cirurgia de citorredução ótima encolhendo o tumor (s) antes da cirurgia [12-14]. Nact também pode reduzir o risco de recorrência da doença e morte em pacientes sem afetar as funções reprodutivas, evitando complicações relacionadas com a radiação [15]. Em um ensaio de fase III focada em histerectomia Nact e radical contra a radioterapia para o câncer do colo do útero em estágio inicial volumoso, essas duas modalidades de tratamento mostraram eficácias semelhantes para o estádio IB volumosos ou IIA câncer cervical [10]. Portanto, com base nestes resultados, Nact pode representar uma melhor opção de tratamento para pacientes jovens com carcinoma do colo do útero localmente avançado, a fim de preservar a função ovariana. No entanto, poucos estudos têm comparado os detalhes da resposta à quimioterapia neoadjuvante entre pacientes jovens e mais velhos, e nenhum estudo prospectivo tem focado exclusivamente sobre os resultados da quimioterapia neoadjuvante em pacientes jovens [16]. Como resultado, se os pacientes jovens (≤ 35 anos) com Nact ter melhores resultados do que os seus mais velhos ( 35 anos) vias em termos de eficácia, tolerância e sobrevivência após este tratamento permanece controverso

Nesta. estudo, foram comparados os fatores clínico-patológicos e respostas clínicas a quimioterapia neoadjuvante entre pacientes com câncer cervical jovens e mais velhos. Simultaneamente, foram comparadas as taxas de sobrevivência entre diferentes subgrupos divididos de acordo com a idade e resposta à quimioterapia neoadjuvante. O objetivo foi analisar a relação entre a idade do paciente e da resposta à quimioterapia neoadjuvante e se os pacientes em diferentes grupos etários experimentar diferentes níveis de beneficiar de quimioterapia neoadjuvante.

Pacientes e métodos

Os pacientes

Todos os pacientes foram selecionados, retrospectivamente, a partir do banco de dados v1.10 câncer cervical (https://clinicaltrials.gov; NCT01267851), que inclui um total de 10,897 pacientes. . Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia de Ética, e todos os participantes desde que o seu consentimento por escrito para participar neste estudo

A elegibilidade critérios foram os seguintes: pacientes com células escamosas ou carcinoma adeno ou adenocarcinoma do colo do útero; pacientes com estágio da doença IB1-IIB de acordo com a Federação das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) [17]; pacientes tratados com Nact seguido de histerectomia radical; pacientes que não receberam radioterapia primária ou outro tratamento; e pacientes sem renal, pulmonar, hepática, medula óssea, ou disfunção cardíaca.

Foram selecionados um total de 1.014 pacientes para este estudo (S1 Fig). Todos estes pacientes foram tratados entre janeiro de 2002 e dezembro de 2008. Para a análise, dividimos os pacientes em um grupo jovem (idade ≤35) e um grupo mais velho (idade 35) [18, 19]. Havia 177 mulheres no grupo jovem e 837 no grupo mais velho.

Nact

A maioria dos pacientes neste estudo receberam quimioterapia neoadjuvante baseada em platina. Geralmente, os pacientes com doença em estágio inicial e tamanho grande tumor ( 4 cm) foram consideradas para receber quimioterapia neoadjuvante. Alguns pacientes com doença FIGO estádio IIB (tamanho do tumor 2 cm) podem ser tratados com quimioterapia neoadjuvante seguido por histerectomia radical. Os outros pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante foram selecionados com base no julgamento abrangente dos médicos. Os regimes Nact usados ​​em nosso estudo estão resumidos na Tabela S1. O tratamento foi repetido em intervalos de três semanas para um total de um a três ciclos, com base na tolerância e resposta do paciente. Vários pacientes com uma boa resposta recebida cursos adicionais de tratamento.

Acompanhamento da resposta tumoral

A resposta a Nact foi avaliada através da comparação do tamanho do tumor no momento do diagnóstico inicial e após a quimioterapia neoadjuvante. O diâmetro do tumor foi avaliada por uma combinação global de imagiologia por ressonância magnética, tomografia computadorizada, resultados B-sonografia, exame ginecológico e. Multiplicou-se o maior diâmetro pelo maior diâmetro perpendicular ao obter a área de superfície aproximada para um único tumor; Também adicionados os produtos dos diâmetros de todas as lesões medidas se lesões múltiplas foram encontrados em um único órgão. A resposta à quimioterapia foi definida como uma resposta completa (CR), uma resposta parcial critérios (PR), a doença estável (SD), ou doença progressiva (DP) de acordo com a Organização Mundial de Saúde (WHO) [20], onde CR indica um desaparecimento completo de toda a doença clinicamente detectável, PR indica uma redução de 50% ou mais, diminuição do tamanho do tumor, SD indica menos do que 50% de redução no tamanho do tumor, e PD indica um aumento no volume do tumor ou o aparecimento de novas lesões.

tratamento pós-operatório

Em nosso estudo, a terapia pós-operatório não foi especificada. Os pacientes foram acompanhados e tratados com radioterapia ou quimioterapia de acordo com os critérios de cada hospital.

Acompanhamento estudo

Após a conclusão do tratamento, os pacientes foram acompanhados regularmente a cada 3 meses durante o primeiro ano e depois a cada 6 meses depois. Uma pequena proporção de pacientes que foram perdidos para follow-up foram incluídos nos dados de sobrevivência.

O processamento estatístico

Um teste do qui-quadrado, um teste t independente, eo teste exato de Fischer foram utilizado para comparar vários factores clinicopatológicas entre os grupos. sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) foram estimados por análise de Kaplan-Meier. Um teste de log-rank foi utilizado para comparar as curvas de sobrevida. Um valor de

P

0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS, versão 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Resultados

1. As características dos pacientes

As características basais dos 1.014 pacientes em nosso estudo são apresentados na Tabela 1. A idade variou de 22 a 69 anos, com uma idade mediana de 43 anos. No total, 177 pacientes (17,5%) tinham 35 anos ou mais jovens. Em comparação com pacientes com mais de 35 anos de idade, os pacientes jovens (≤ 35 anos) apresentaram uma menor proporção de doença avançada (IIA-IIB) FIGO estágio (46,3% versus 61,6%,

P

0,001), maior taxa de carcinoma adeno ou histologia de adenocarcinoma (15,3% versus 9,4%,

P

= 0,022), e uma taxa mais elevada de metástases em linfonodos (28,4% versus 20,8%,

P

= 0,033) . No entanto, não foram encontradas diferenças significativas na diferenciação, tamanho do tumor, ciclos Nact, invasão parametrial, invasão estromal profunda, ou linfovascular invasão espaço entre os pacientes jovens e mais velhos.

2. fatores prognósticos analisados ​​por modelos de risco proporcional de Cox

modelos de risco proporcional

Cox foram utilizados para identificar os fatores prognósticos para a sobrevivência. Um carcinoma adeno ou adenocarcinoma tipo histológico (

P

= 0,024) e metástases em linfonodos (

P Art 0,001) foram identificados como fatores de risco independentes para a sobrevivência (Tabela 2), sendo que ambos foram mais frequentemente encontrada em pacientes com idades entre 35 anos ou mais jovens do que em pacientes com mais de 35 (Tabela 1).

3. Resposta a Nact

A resposta ao Nact por grupo etário é apresentado na Tabela 3. A taxa de resposta global (CR + PR) das pacientes jovens foi maior do que a dos pacientes mais idosos, embora a diferença não era significativa (86,8% versus 80,9%,

P

= 0,070). Além disso, os pacientes jovens foram mais sensíveis ao Nact do que os pacientes mais velhos entre os pacientes com um (IB1-IB2) estágio FIGO anterior (91,2% versus 82,8%,

P

= 0,050) e entre os pacientes com carcinoma de células escamosas do colo do útero (88,0% versus 80,8%,

P

= 0,041). O jovem grupo mostrou uma significativamente melhor resposta clínica do que o grupo mais velho (93,2% versus 81,8%,

P

= 0,018) entre os pacientes com estágio IB1-IB2 e carcinoma de células escamosas, como mostra a Tabela 4. No entanto , nenhuma diferença significativa foi encontrada na resposta ao nact entre o grupo jovem e mais antigo grupo quando estratificados pela presença de metástases linfonodais (Tabela 3).

4. A análise de sobrevida

As informações de acompanhamento estava disponível para 807 (79,6%) dos 1014 pacientes no total. A duração média do acompanhamento foi de 38 meses (variação: 2-110 meses). taxas OS cinco anos comparáveis ​​(79,9% contra 78,3%;

P

= 0,791) e as taxas de DFS (77,9% contra 74,0%;

P

= 0,867) foram encontradas entre os jovens e os mais velhos grupos (S2A e S2B Fig). Em comparação com os não-respondedores clínicos, os respondedores clínicos mostraram um aumento da taxa DFS (

P

= 0,011; S2D Fig) e uma taxa OS melhorada (

P

= 0,065; S2C Fig), embora a diferença no oS não foi significativa.

em seguida, os respondedores clínicos e não-respondedores clínicos foram estratificados por idade. Como mostrado na Figura 1A e 1B, em pacientes com idades entre 35 anos ou mais jovens, os respondedores clínicos tinham um aumento de cinco anos OS (82,6% versus 71,8%;

P

= 0,003) e de cinco anos DFS (80,1 % versus 71,8%;

P

= 0,019) em comparação com os não-respondedores clínicos. No entanto, entre os pacientes com mais de 35, a taxa de OS de cinco anos (79,3% versus 80,2%;

P

= 0,439) e de cinco anos taxa de DFS (75,5% versus 72,7%;

P

= 0,072) dos respondedores clínicos não foram significativamente melhores do que as dos não-respondedores clínicos (Fig 1C e 1D). Em comparação com os outros três subgrupos, os jovens não-respondedores mostrou a pior taxa OS cinco anos (

P

= 0,020; Fig 2A) e a pior taxa de DFS de cinco anos (

P

= 0,037; Figura 2B). Quando os fatores clínico-patológicos foram comparados entre os quatro subgrupos (S2 tabela), os jovens não-respondedores apresentou a maior taxa de adenocarcinoma (22,7%), menor taxa de diferenciação (68,2%), maior taxa de tamanho 4 cm (77,3 %), maior taxa de invasão parametrial (27,3%), maior taxa de invasão do espaço linfovascular (59,1%), a mais alta taxa de metástases em linfonodos (36,4%), e segunda maior taxa de pacientes com um estágio FIGO avançado (63,6%) . Quando estes quatro subgrupos foram estratificados por estágio FIGO, os jovens não-respondedores apresentou a menor taxa de OS de cinco anos (

P Art 0,001) ea menor taxa de DFS de cinco anos (

P

= 0,001) entre os pacientes com um estágio FIGO avançado (Fig 2E e 2F), mas não entre os pacientes com um estágio FIGO cedo (Fig 2C e 2D). Quando comparamos a sobrevivência entre os quatro subgrupos em pacientes com carcinoma de células escamosas e estágio FIGO doença IIA-IIB, as taxas de DFS e OS dos jovens que responderam foram superiores aos dos outros três subgrupos, enquanto o DFS (P 0,001) e oS (P 0,001) taxas de jovens não-respondedores foram inferiores aos dos outros três subgrupos (S3 FIG)

(AB): A comparação da oS e DFS entre respondedores clínicos e não clínicos. respondedores entre pacientes com idade de 35 anos ou mais jovens; (CD): A comparação da OS e DFS entre respondedores clínicos e não-respondedores clínicos em pacientes com idade 35 anos

(AB):. A ​​comparação da OS e DFS entre os jovens respondedores subgrupo , jovem subgrupo não-respondedores, mais velho respondedores subgrupo, e mais velhos subgrupo não-respondedores. (C-D): A comparação da OS e DFS entre o subgrupo jovens respondedores, jovem subgrupo não-respondedores, mais velho respondedores subgrupo, e mais velhos subgrupo não-respondedores entre os pacientes com doença em estágio FIGO IB1-IB2. (EF):. A ​​comparação da OS e DFS entre o subgrupo jovens respondedores, jovem subgrupo não-respondedores, mais velho respondedores subgrupo, e mais velhos subgrupo não-respondedores entre os pacientes com doença FIGO estágio IIA-IIB

Discussão

a idade não está claramente associada com a resposta específica a nact em pacientes com câncer cervical. Embora muitos investigadores avaliaram a associação da idade com o resultado de pacientes Nact [21], a poucos estudos investigaram pacientes ≤ 35 anos de idade [16]. Idade permanece, assim, um tema um tanto controverso no que diz respeito ao seu papel potencial como um fator preditivo. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da idade e da eficácia da Nact em pacientes com câncer cervical.

Vários estudos têm relatado que, em comparação com pacientes mais idosos, pacientes jovens tinham uma maior proporção de não-SCC ( carcinoma de células escamosas) tumores e numa fase mais precoce FIGO; eles também mostraram uma maior taxa de metástase linfonodal do que os pacientes mais velhos [5, 22]. Consistente com relatórios anteriores, o presente estudo também indicou que as mulheres com idades entre 35 anos ou mais jovens foram significativamente mais propensos do que os pacientes mais velhos para ter adenocarcinoma. Adenocarcinoma geralmente tende a ter mais cedo metástases nos linfonodos e a ser menos sensível à quimioterapia do que o seu homólogo de células escamosas [23, 24]. Embora a idade mais jovem não foi encontrado para ser um fator prognóstico independente no presente estudo, o tipo histológico adenocarcinoma ea presença de metástases linfonodais foram encontrados para ser fatores de risco independentes para pior sobrevida (Tabela 2), sendo que ambos foram associados a um idade mais jovem.

A taxa de resposta global de pacientes jovens foi um pouco maior do que os pacientes mais velhos (Tabela 3). Em uma análise mais aprofundada, os nossos resultados esclareceu que em pacientes com estágio da doença IB1-IB2 e carcinoma de células escamosas, os jovens pacientes tiveram uma resposta melhor do que os pacientes mais velhos (Tabela 3). Bamias et ai. relatou que a idade foi um preditor significativo da taxa de resposta quando avaliada como uma variável contínua num modelo univariado, mas já não era considerada um fator prognóstico independente quando avaliada com outras variáveis ​​de pré-tratamento na análise de regressão multivariada [25]. No presente estudo, a idade permaneceu um factor significativo para a taxa de resposta no grupo fase FIGO anteriormente e o grupo de carcinoma de células escamosas (Tabela 3). Estes achados sugerem que pacientes jovens, especialmente aqueles com doença em estágio precoce e o tipo histológico de células escamosas, tendem a ser mais sensíveis do que os pacientes mais velhos para Nact.

No que diz respeito às taxas de sobrevivência, não encontramos qualquer significativa diferenças entre os pacientes jovens e mais velhos. No entanto, em comparação com os não-respondedores, os cinco anos de DFS e OS taxas de respondedores foram aumentadas significativamente entre os pacientes jovens (Fig 1A e 1B), enquanto que a diferença nas taxas de OS entre respondedores e não-respondedores não foi significativa entre os pacientes mais velhos (Fig 1C e 1D). Quando a idade ea resposta à Nact foram considerados simultaneamente, os jovens respondedores tinha um significativamente melhor taxa de OS em comparação com os outros três subgrupos, e os jovens não-respondedores tinha dramaticamente piores DFS e as taxas de OS em comparação com os outros três subgrupos. As conclusões acima mencionadas foram mais significativos em pacientes com estágio avançado FIGO (Fig 2E e 2F), mas não estavam presentes entre os pacientes com um estágio anterior FIGO. Descobrimos também que, em comparação com os outros três subgrupos, os jovens não-respondedores eram mais propensos a ter muitos fatores clinicopatológicos pobres. Estes resultados indicam que a resposta ao Nact pode afectar pacientes jovens mais fortemente do que os pacientes mais velhos em termos de SO. OS foi significativamente prolongada por uma resposta favorável ao Nact nos jovens respondedores, enquanto respondentes mais velhos ainda tinha maus resultados.

A seleção adequada de pacientes que irão beneficiar mais de Nact é crucial. Nossos achados indicam que os pacientes jovens com um estágio anterior FIGO e SCC mostraram uma resposta mais favorável do que os pacientes mais velhos. respondedores jovens também tiveram um prognóstico melhor do que jovens não-respondedores e pacientes idosos com doença em estágio IIA-IIB, enquanto nenhuma diferença foi encontrada entre respondedores e não-respondedores entre os pacientes mais velhos. Estes resultados indicaram que o sistema operacional de pacientes jovens foi mais fortemente afetado pela Nact do que foi o de pacientes mais velhos. Nossos resultados também sugerem que Nact não-respondedores eram inadequados para Nact, especialmente entre os jovens pacientes. No entanto, nenhum método eficaz está disponível para identificar não-respondedores antes Nact é realizada. Estudos adicionais são necessários para identificar marcadores para a resposta a Nact. Futuros estudos clínicos devem ter efeitos relacionados com a idade em consideração. efeitos relacionados com a idade pode ser útil para prever quais pacientes são susceptíveis de beneficiar de Nact e para não atrasar a administração de um tratamento eficaz em pacientes que não são susceptíveis de responder. Devido às limitações dos estudos retrospectivos, os regimes de quimioterapia neoadjuvante antes da cirurgia e os tratamentos após a cirurgia foram variadas. Informações mais detalhadas que poderiam ser utilizados para dirigir a escolha dos regimes de tratamento devem ser recolhidas. Estudos adicionais são necessários para validar os resultados do presente estudo.

Informações de Apoio

S1 Fig. A seleção dos pacientes no presente estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149534.s001

(TIF)

S2 Fig. A sobrevida global ea sobrevida livre de doença em comparação entre o grupo jovem eo grupo mais velho

(A-B):. A ​​comparação da OS e DFS entre o jovem e o grupo mais velho; (C-D): A comparação da OS e DFS entre respondedores clínicos e não-respondedores clínicos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149534.s002

(TIF)

S3 Fig. A sobrevida global ea sobrevida livre de doença entre os pacientes de diferentes subgrupos

(AB):. A ​​comparação da OS e DFS entre o subgrupo jovens respondedores, jovem subgrupo não-respondedores, mais velho respondedores subgrupo, e mais velhos subgrupo não-respondedores entre os pacientes com carcinoma de células escamosas e doenças FIGO estágio IIA-IIB

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149534.s003

(TIF)

S1 Table. O regime de quimioterapia utilizada neste estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149534.s004

(DOCX)

S2 Table. Comparação dos fatores clínico-patológicos entre os pacientes em subgrupos divididos por idade e a resposta clínica à Nact

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149534.s005

(DOCX)

Reconhecimentos

Nós gostaríamos de agradecer a todos os participantes recrutados para este estudo. Também gostaríamos de agradecer Yile Chen, Shaoshuai Wang, Li Wu, Xiaobing Han, Xiaodong Cheng, Zhongqiu Lin, Hui Xing, Pengpeng Qu, Hongbing Cai, Xiaojie Song, Changyu Wang, Xiaoyu Tian, ​​Hongbing Xu, Ling Xi, Dongrui Deng , Weiguo Lv, Shixuan Wang e Xing Xie. Agradecemos a cooperação de todas as instituições participantes.