Abstract

Objectivo

O papel da insulina glargina como um fator de risco para o câncer é controversa em estudos humanos . O objetivo desta meta-análise foi avaliar a relação entre a insulina glargina ea incidência de câncer.

Métodos

Todos os estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados que avaliaram a relação entre a insulina glargina e risco de câncer foram identificados no PubMed, Embase, web of Science, Biblioteca Cochrane e o banco de dados chinesa Biomedical Medical Literature, até março de 2012. odds ratio (OR) com correspondente a 95% de intervalo de confiança (IC) foram calculados com um modelo de efeitos aleatórios. Confiança nas estimativas dos efeitos obtidos (qualidade de evidência) foi avaliada usando a classificação da Avaliação de Recomendações, Desenvolvimento e Avaliação abordagem.

Resultados

Um total de 11 estudos, incluindo 448.928 estudo temas e 19,128 pacientes com câncer foram finalmente identificados para a meta-análise. uso insulina glargina foi associada a uma menor probabilidade de cancro, em comparação com o uso não-insulina glargina (OR 0,81, 95% CI 0,68-0,98, P = 0,03; muito evidências de baixa qualidade). Glargina não aumentar as chances de câncer de mama (OR 0,99, 95% CI 0,68-1,46, P = 0,966; própria evidência de baixa qualidade). Em comparação com a insulina glargina não, nenhuma associação significativa foi encontrada entre a insulina glargina e câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer do trato respiratório. uso de insulina glargina foi associado com menor chance de outro câncer site-specific.

Conclusões

Os resultados da meta-análise não suportam a ligação entre a insulina glargina e um aumento do risco de câncer e a confiança nas estimativas dos efeitos é muito baixa. Mais estudos são necessários para examinar a relação entre a insulina glargina e risco de câncer, especialmente câncer de mama

Citation:. Tang X, Yang L, Ele Z, Liu J (2012) insulina glargina e risco de câncer em pacientes com diabetes : A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (12): e51814. doi: 10.1371 /journal.pone.0051814

editor: Hamid Reza Baradaran, Universidade de Teerã de Ciências Médicas, Irão (República Islâmica do)

Recebido: 23 Agosto, 2012; Aceito: 06 de novembro de 2012; Publicado: 19 de Dezembro 2012 |

Direitos de autor: © 2012 Tang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Nenhuma corrente fontes de financiamento externas deste estudo

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Diabetes mellitus tornou-se um problema significativo de saúde em todo o. mundo. A partir de um levantamento da Federação Internacional de Diabetes, há 366 milhões de pessoas com diabetes em 2011, eo número total deverá subir para 552 milhões até 2030 [1]. Tipo contas diabetes 1 para 5% a 10% do total de casos de diabetes e o diabetes tipo 2 em 90% -95% [2]. A diabetes é uma doença progressiva e associada a complicações sérias e aumento da mortalidade. O objectivo mais importante no tratamento de pacientes com diabetes é o de diminuir o risco de complicações diabéticas. terapia de redução da glicose é o primeiro passo na prevenção de complicações diabéticas e de reduzir a mortalidade. A diabetes Tipo 1 requer terapêutica com insulina, no início. Para os pacientes com diabetes tipo 2, a maioria dos doentes são tratados inicialmente com agentes hypoglyceimic orais, mas todos os agentes antidiabéticos orais disponíveis tem eficácia limitada na redução da glucose devido à perda progressiva da função das células beta do pâncreas e diminuição da sensibilidade à insulina. Portanto, metade dos pacientes eventualmente, necessitam de terapêutica com insulina para atingir as metas de controle glicêmico ideal.

A insulina glargina, um análogo de insulina humana recombinante de ação prolongada com apenas injectado uma vez por dia, induz um efeito metabólico suave que dura pelo menos 24 horas com nenhum pico pronunciado [3]. Ela difere da insulina humana através da substituição de asparagina com glicina na posição 21 da cadeia A e, por extensão carboxi-terminal da cadeia B por 2 resíduos de arginina. A insulina glargina é recomendado para pacientes com diabetes que tentam melhorar o controle glicêmico, evitando a hipoglicemia grave e noturno e ele fornece um suprimento de insulina basal mais seguro do que neutra de insulina protamina Hagedorn por causa do efeito metabólico suave que dura pelo menos 24 horas sem pico pronunciado [4]. No entanto, em 2009, quatro trabalhos notáveis ​​[5] – [8] que ligava a insulina glargina com um aumento do risco putativo da incidência de câncer foram publicados simultaneamente em Diabetologia, o que suscitou uma controvérsia sem precedentes sobre o perfil do risco de câncer de insulina glargina [9]. Estes quatro estudos observacionais também têm gerado resultados contrastantes e levou a insegurança considerável de pacientes tratados com insulina glargina. Então, mais tarde, não de forma inesperada, muitos pesquisadores começaram a explorar suas bases de dados para buscar evidências para o potencial de relacionamento da insulina glargina e um aumento da incidência de câncer. No entanto, esses estudos serviram apenas para perpetuar a inconclusividade [10].

Alguns dados in vitro mostraram que a potência mitogénica de insulina glargina foi maior em comparação com a insulina humana, insulina regular e outro análogo de insulina in vitro [11] , [12]. Isto pode representar um mecanismo potencial que contribui para a progressão de cancro. Outros mostraram que a potência mitogénica de insulina glargina foi semelhante à insulina humana [13] – [15]

Por isso, foi realizada uma meta-análise para avaliar se o uso de insulina glargina aumenta o risco de incidência de câncer..

Materiais e métodos

para evitar viés os métodos para critérios de análise e de inclusão post hoc foram especificados com antecedência e definida pelo protocolo. O estudo foi realizado de acordo com a qualidade dos relatórios de Meta-análise (PRISMA, MOOSE) orientações [16], [17].

Estratégia de busca e estudo selecção

Todos os estudos (de o início de indexação para cada banco de dados a 12 de Março de 2012) avaliar a relação entre a insulina glargina e risco de câncer foram inicialmente pesquisados ​​usando o “insulina glargina”, “Lantus”, “tumor”, “tumores”, “câncer”, “cancros “” neoplasia “,” neoplasia “e” tumor maligno “(Recurso de dados S1) de cinco motores de busca eletrônicos: PubMed, Embase, web of Science, Biblioteca Cochrane e o banco de dados chinesa Biomedical Medical Literature por dois investigadores independentes (LY e ZH). Além disso, busca manual de outros recursos (incluindo referências de estudos selecionados) ea pesquisa no Google Scholar também foram realizados para identificar mais artigos relacionados. Não há restrição de linguagem foi imposta

Um estudo foi incluído na meta-análise se satisfeitas as seguintes critérios de inclusão:. 1) todos os estudos observacionais e randomizados controlados (RCTs) avaliar a relação entre a insulina glargina e risco de câncer em pacientes com diabetes mellitus; 2) estudos observacionais com a insulina glargina e insulina glargina não como a exposição, e por ensaios clínicos randomizados de insulina glargina foi o braço de tratamento e insulina glargina não foi o comparador; 3) publicado em revistas e jornais em formato de texto completo. 4) fornecer qualquer dos seguintes resultados:. Cânceres de incidência de câncer em geral e /ou específicas do local de incidência, incluindo o cancro da mama, cancro da próstata, câncer pancreático, câncer gastrointestinal, câncer colorretal, câncer de bexiga, câncer do trato respiratório e câncer hepatobiliar

os pesquisadores determinaram independentemente cada artigo elegíveis para inclusão na meta-análise e desacordos resolvidos por discussão e consenso de um terceiro revisor (XT). Se o mesmo resultado foi publicado em vários relatórios, apenas o mais recente estudo foi incluído na meta-análise.

Extração de dados e qualidade de avaliação

Os dois investigadores dados de cada extraídos de forma independente incluída artigo. Discrepâncias foram resolvidas por discussão ou envolvendo o terceiro pesquisador. A seguinte informação foi captada no sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país onde os dados foram obtidos, desenho do estudo, o sexo, a idade do participante no início de insulina estudado, população de estudo, o tipo de comparação, duração do follow-up, método de diagnóstico de câncer e os resultados.

os dois pesquisadores avaliaram a confiança nas estimativas de efeito do corpo de evidências (qualidade das provas) pelo resultado e produziu os perfis de projecto de prova nos termos da GRADE (Grading de Recomendações de Avaliação, Desenvolvimento e) sistema de avaliação (https://www.gradeworkinggroup.org; acessado pela última vez 29 de março de 2012) [18], [19]. Os resumos de evidências concluídas e avaliações grau foram discutidas por todos os investigadores. A confiança na estimativa do efeito é dividida em 4 níveis: alto, moderado, baixo e muito baixo [20]. RCTs classificar o mais alto da baixa taxa sistema GRADE e estudos observacionais. Cinco razões que a taxa para baixo a confiança na estimativa do efeito incluem risco de viés, imprecisão, indirectness, inconsistência, viés de publicação. Três razões que avaliam a qualidade das provas incluem gradiente de dose-resposta, a magnitude de efeito, e as questões de confusão plausível residual. resumos de evidências foram preparados para cada resultado usando a GRADEpro 3,6 (McMaster University, Hamilton, Ontario, Canadá).

A análise estatística

Foi realizada análise quantitativa de dados de estudo individuais utilizando processos estatísticos padrão fornecidas no STATA 12.0 (Stata, College Station, TX, EUA). As odds ratio (OR) e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) para cada resultado foram calculados utilizando modelos de efeitos aleatórios. A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada usando o teste do qui-quadrado (resultados foram definidos como heterogênea para um valor de P 0,10) [21], e foi quantificada através do I

2 estatística [22]. Valor do I

2 estatística igual a 0% indica que não há heterogeneidade observada e que 50% indica uma heterogeneidade substancial. viés de publicação potencial foi analisado pelo teste de Begg e análise de teste de Egger. Dois lados testes foram usados ​​com valor de P . 0,05 considerado estatisticamente significativa, exceto quando especificado em contrário

Como uma primeira análise, o resumo ou com o correspondente IC 95% de câncer global para usuários de insulina glargina versus não usuários -glargine insulina foi estimada. Em seguida, a análise de subgrupo foi realizada de acordo com os comparadores (incluindo usuários de insulina humana, outros usuários análogos de insulina e insulina usuários isofano). Foi realizada análise de sensibilidade, limitando a estudos observacionais e limitando a estudos que excluídos os pacientes com história de qualquer tipo de câncer antes da entrada coorte. Nós também realizou análise de sensibilidade de acordo com o tipo de estudos observacionais e as diferentes fonte de dados sobre a insulina glargina uso de terapia. Em análises secundárias, as estimativas de cânceres específicos do site, incluindo câncer de mama, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer gastrointestinal, câncer de bexiga, câncer do trato respiratório e câncer hepatobiliar, foram calculados para os usuários de insulina glargina contra usuários glargina não-insulino . As análises de sensibilidade foram realizados no cancro da mama, limitando a estudos observacionais e limitando a estudos que excluídos os pacientes com história de câncer antes da entrada coorte.

Resultados

Os estudos identificados

A detalhada diagrama de fluxo da seleção estudo para a meta-análise é apresentada na Figura 1. Um total de 608 estudos potencialmente relacionados foram identificados através da estratégia de busca listado na seção anterior. Depois de encontrar duplicatas e revisão dos títulos, resumos e textos completos, 11 estudos, incluindo 448, 928 sujeitos do estudo e 19, 128 pacientes com câncer foram finalmente identificados para a meta-análise [7], [8], [23] – [31] . O desenho do estudo consistiu em 1 RCT [31] e 10 estudos observacionais (estudo de caso-controle 1 [30] e 9 estudos de coorte [7], [8], [23] – [29]). Os dados foram obtidos a partir de dez países: Holanda, França, Reino Unido, Estados Unidos, Suécia, China, Itália, Canadá, Alemanha e Escócia. O estudo de Mannucci et al [30] usou dados auto-relatados e gravar prescrição de insulina glargina uso da terapia, outros utilizaram dados de registro de prescrição [7], [8], [23] – [29], [31]. Apenas 8 estudos [7], [8], [23], [24], [26] – [29] ajustada para fatores de confusão, como idade, sexo, tipo de diabetes, co-morbidades e drogas concomitante (Tabela 1). Um estudo [26] que excluía pacientes com histórico de câncer de mama relataram apenas a associação entre a insulina glargina e o risco de câncer de mama, mas não denunciar o risco relativo de insulina glargina e o cancro em geral. Dois estudos [7], [27] incluiu alguns pacientes com um histórico de câncer antes da entrada coorte. As principais características basais dos estudos incluídos são apresentados na Tabela 1. A Tabela 2 resume os resultados ea qualidade da evidência para a insulina glargina em comparação com a terapia com insulina glargina não.

CBM, a base de dados chinês Biomedical Medical Literature .

resultados quantitativos

insulina glargina e incidência global de câncer.

Dez estudos [7], [8], [23] – [25], [27] – [31] [6], [7], [14] – [16], [18] – [22] relataram risco relativo de cancro da insulina glargina e global. A estimativa combinada dos 10 estudos indicaram que os usuários de insulina glargina tiveram uma taxa significativamente menor de câncer global em comparação com os não-usuários insulina glargina (OR 0,81, IC 95% 0,68-0,98, P = 0,03, Figura 2). Em termos absolutos, cerca de 44 em cada 1000 pacientes cairia câncer para usuários não-glargina e o uso da insulina glargina pode reduzir esse de 1 a 14 por 1000 pacientes. Não foi estatisticamente significativa heterogeneidade (P = 0,000, eu

2 = 93,0%). A nota geral para a qualidade da evidência foi muito baixa (Tabela 2).

Em seguida, foi realizada uma análise de subgrupo pré-definido pelos comparadores (incluindo usuários de insulina humana, outros usuários análogos de insulina e usuários de insulina isofano). Em comparação com outros análogos da insulina, o uso de insulina glargina foi associado com uma menor chance de câncer em geral em um modelo de efeitos aleatórios (OR 0,76, 95% CI 0,62-0,93, P = 0,008), com heterogeneidade significativa (P = 0,003, I

2 = 79,0%). O resultado similar foi observado para os usuários de insulina glargina contra usuários de insulina humana (ou de CI 0,64 95% 0,60-0,68, P = 0,000; p = 0,410 para heterogeneidade, eu

2 = 0%). Nenhuma diferença significativa foi encontrada no câncer global para usuários de insulina glargina contra usuários de insulina isofano (OR 0,67, 95% CI 0,43-1,07, P = 0,091) em um modelo de efeitos aleatórios, com heterogeneidade significativa (P = 0,02, I

2 = 81%). Para confirmar a estabilidade da associação de insulina glargina e a incidência de câncer em geral, foram conduzidas análises de sensibilidade. Quando nós limitado a estudos observacionais, o total OR foi de 0,81 (IC 95% 0,66-0,98, P = 0,03), com heterogeneidade significativa (P = 0,000, eu

2 = 94%). Quando nós limitado a estudos de coorte, o total OR foi de 0,80 (IC 95% 0,65-0,98, P = 0,03), com heterogeneidade significativa (P = 0,000, eu

2 = 95%). Exclusão de dois estudos por Morden et al. [27] e Colhoun et

al.

[7] em que nem todos os pacientes estavam livres de um histórico de câncer antes da entrada coorte não alterou a estimativa combinada (OR 0,71, 95% CI 0,61-0,83, P 0,0001), com heterogeneidade significativa (P = 0,000, eu

2 = 84%). Exclusão de um estudo [30] que utilizou dados auto-relatados na terapia com insulina glargina não alterou a estimativa combinada (OR 0,81, 95% CI 0,66-0,98, P = 0,03; p para heterogeneidade = 0,000, eu

2 = 94%)

insulina glargina e cânceres específicos do local de incidência

Oito estudos [7], [23], [24], [26] -.. [29], [31] incluindo 284, 402 sujeitos do estudo e 1, 364 pacientes com câncer de mama relataram o câncer de mama em usuários de insulina glargina. O total OR para os oito estudos foi (IC 95% 0,68-1,46, P = 0,966; própria evidência de baixa qualidade) 0,99 em um modelo de efeitos aleatórios para a insulina glargina versus insulina glargina não. A heterogeneidade significativa foi detectada (P = 0,000, eu

2 = 79,9%, Tabela 2 e Figura 3). Na análise estratificada por desenho do estudo [7], [23], [24], [26] – [29], as chances de câncer de mama não foi elevado com o uso de insulina glargina em relação ao uso de insulina não-glargina em estudos observacionais (OR 1,02, 95% CI 0,68-1,53, P = 0,92; p = 0,000 para heterogeneidade, eu

2 = 83%). Depois de retirar dois estudos por Morden

et al.

[27], e Colhoun

et al.

[7] em que nem todos os pacientes estavam livres de uma história de qualquer tipo de câncer antes da entrada de coorte, o resultado geral permaneceu a mesma (OR CI 0,49 0,77, 95% a 1,21, P = 0,26), com heterogeneidade significativa (P = 0,002, I

2 = 73%).

análise de estudos que relataram o risco de câncer gastrointestinal, câncer colorretal, câncer de vesícula e câncer de bexiga em usuários de insulina glargina, as RUP globais e correspondentes ICs de 95% foram de 0,70 (95% 0,51-0,95, P = 0,023), 0,69 (95% 0,56-0,85, P = 0,001), 0,51 (95% 0,37-0,70, P = 0,000) e 0,60 (95% 0,37-0,99, P = 0,046) em um modelo de efeitos aleatórios, respectivamente. Quando realizamos meta-análises sobre a associação entre a insulina glargina e outros tipos de câncer específicos do site, nenhuma evidência foi encontrada em uma associação de insulina glargina e o cancro da próstata (OR 0,94, 95% CI 0,63-1,42, P = 0,774), o câncer de pâncreas (OR 1,08, 95% CI 0,80-1,44, P = 0,627), e câncer do trato respiratório (OR 0,91, 95% CI 0,59-1,41, P = 0,686). (Tabela 2)

Discussão

Os resultados da meta-análise indicou que, em comparação com o uso não-insulina glargina, o uso de insulina glargina foi associada com uma redução de 19% chances de câncer global em pacientes com diabetes. Os resultados foram consistentes no subgrupo análise e análise de sensibilidade.

Resultados semelhantes foram encontrados em uma análise combinada [32] de 31 estudos randomizados, não obstante a análise sumária dos dados foi limitado pelo tamanho da amostra e a maioria dos estudos incluídos na análise combinada foram de duração de 6 meses. Recentemente, um estudo comparando o uso glargina randomizados controlados de insulina com o tratamento padrão foi publicado em New England. Neste ensaio, um total de 12,537 pessoas com fatores de risco cardiovasclar além de glicemia de jejum alterada, intolerância à glicose, ou pacientes com diabetes tipo 2 foram aleatoriamente designados para receber insulina glargina ou tratamento padrão e receber ácidos graxos n-3 ou placebo. O julgamento durou 6,2 anos e seus dados não sustentam a relação entre a insulina glargina e o risco de cânceres incidentes [33]. Em 2002, um estudo com animais [34], que durou 2 anos demonstraram que a insulina glargina não têm um potencial cancerígeno sistêmica em ratos e camundongos. Um estudo recente [35] pelos mesmos investigadores reavaliando a carcinogenicidade potencial de insulina glargina indicaram que o risco de cancro foi encontrado para ser maior para os animais tratados com insulina glargina do que para os animais tratados com controlo. Eles consideraram que a insulina glargina não era susceptível de constituir um risco de câncer em seres humanos e os resultados precisam ser confirmados por estudos clínicos em curso. Sua conclusão é consistente com nossa meta-análise. Em um estudo [36] utilizando a linha de células de câncer da tiróide folicular humana FTC-133, a insulina glargina exibido potência mitogénica semelhante em comparação com a insulina humana. Em vários estudos [13] – [15], utilizando células não-malignas, insulina glargina mostrou uma potência mitogénica semelhante em comparação com a insulina humana. Estes estudos podem ser como uma evidência para apoiar os nossos resultados. Nossos resultados indicaram que, em comparação com a insulina não-galrgin, a insulina glargina não aumentou a incidência de câncer em geral, mas diminuiu as chances de câncer em geral.

Em comparação com a insulina glargina não, uso de insulina glargina foi associado com menor chance de câncer gastrointestinal, câncer colorretal, câncer de vesícula e câncer de bexiga. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre a insulina glargina e outro câncer site-specific.

A associação de insulina glargina e o cancro da mama foi descontroladamente inconsistentes em diferentes estudos. Três dos estudos incluídos [7], [23], [28] relataram um risco aumentado de cancro da mama em usuários insulina glargina, três estudos [26], [27], [29], [31] mostrou que glargina não era associado com aumento significativo do risco de medida câncer de mama e um estudo [24] relataram um menor risco de câncer de mama. Suissa

et al.

[26] descobriram que o uso de insulina glargina não foi associada a um risco aumentado de câncer de mama durante os primeiros 5 anos, mas o uso a longo prazo pode aumentar o risco. Suissa

et al.

Considerados dois mecanismos não mutuamente exclusivos de insulina [26]. Um mecanismo envolve um efeito estimulador da insulina sobre a taxa de crescimento do cancro da mama que não estão presentes ainda de um tamanho que pode ser diagnosticada. Este mecanismo gera um efeito relativamente curto prazo (evidente em menos de 2 anos), semelhante aos efeitos da terapia de substituição hormonal pós-menopausa em risco de cancro da mama. O outro mecanismo envolve um efeito sobre o processo de carcinogénese gradual (acumulação de alterações genéticas que resulta em transformação) em que os receptores são relacionados na célula epitelial mamaria. A insulina é a hipótese de promover a carcinogénese gradual devido a exposição a longo prazo. Vários estudos experimentais [11], [12], [37] mostraram que a insulina glargina promoveu a proliferação de células de adenocarcinoma da mama in vitro. Estes dados foram considerados como sendo uma explicação plausível para o aumento do cancro da mama. No entanto, Staiger

et al., Achou que não havia nenhuma evidência de que a insulina glargina e insulina regular diferem na sua potência mitogénica em nomal e células epiteliais da mama transformado [38]. resultado semelhante foi relatado na linha de células do cancro da mama MCF-7 células que tiveram a mais alta expressão do receptor IGT-I [39]. Além disso, muitos pesquisadores pensaram na hipótese de que a insulina glargina é mais mitogénico do que não-glargina in vivo permaneceu não provada. Portanto, não pode excluir a possibilidade de que glargina foi associado com um aumento do risco. Um estudo experimental [40] mostrou que não havia nenhuma diferença significativa entre glargina e insulina humana regular com respeito à regulação da proliferação e apoptose de células de cancro pancreático humano. Em um estudo com animais [41], os pesquisadores descobriram que a insulina glargina não aumentou a proliferação celular em comparação com insulina isofano na mucosa do cólon saudável de ratos diabéticos. Embora os dados não podem ser extrapolados diretamente para os seres humanos, mas eles apoiaram os nossos resultados como prova.

Semelhante ao nosso resultado, Boyle et al. [42] e Du et al. [43] relataram que o uso da insulina glargina não aumentar a incidência de cancro. Existem algumas diferenças entre o presente meta-análise e os anteriores. Em primeiro lugar, o estudo de Boyle et al que só incluiu 8 estudos é um papel da conferência eo texto completo não foi publicado até agora. O estudo não foi observada a associação entre a insulina glargina ea incidência de câncer site-specific. Em segundo lugar, o estudo de Du et al incluiu apenas 7 estudos. Destes estudos incluídos, dois estudos incluíram a mesma população (o estudo de Ljung et al e o estudo de Jonasson et al) e um estudo [44] é uma meta-análise, ao passo que os seus critérios de inclusão foram os estudos originais em design de estudos de coorte. Finalmente, embora tanto a presente análise e os anteriores descobriu que a utilização de insulina glargina não aumentar a incidência de cancro, no entanto, o presente estudo relataram uma diminuição da incidência de cancro em geral e alguns cancro (cancro gastrointestinal específica do local, cancro colorrectal, câncer de vesícula e câncer de bexiga).

Os pontos fortes da nossa revisão incluem a meta-análise abrangente, com uma estratégia de pesquisa abrangente, critérios de inclusão rígidos, as avaliações de qualidade metodológica, utilizando o sistema de qualidade e avaliação detalhada dos fatores que influenciam a confiança nos resultados através de perguntas e estudos. Além disso, ao integrar a evidência real, a nossa meta-análise permitiu uma avaliação mais objetiva da literatura através da resolução de incerteza, quando os dados do estudo originais não concordou.

Várias limitações potenciais deve ser considerada. Primeiro, não existia heterogeneidade significativa em termos de demografia populacional, tempo de seguimento, desenho do estudo, e dose de insulina. Nós não somos capazes de levar em conta essas diferenças, apesar do fato de que a metodologia de meta-analítica adequada com modelos de efeitos aleatórios foi utilizado e análises de sensibilidade diferente foram realizadas. Em segundo lugar, alguns dos estudos incluídos não distinguir entre tipo 1 e diabetes tipo 2, que podem influenciar qualquer relação verdadeira. Em terceiro lugar, a metformina foi considerada como um reagente de protecção contra o desenvolvimento de alguns cancros [45], mas alguns estudos incluídos na presente meta-análise controlada para o efeito de metformina, que podem influenciar os resultados. Em quarto lugar, o período de acompanhamento da maioria dos estudos incluídos é muito curto o que pode influenciar resultados verdadeiros. Em quinto lugar, mais e mais estudos mostraram que os indivíduos com diabetes têm um risco aumentado de câncer em comparação com indivíduos não-diabéticos. Mas somente um estudo incluiu na presente meta-análise ajustada para diabetes, por isso, não são capazes de realizar ainda uma meta-análise para observar se diabetes em si influenciar o efeito. Finalmente, a incidência de câncer de mama é diferente para mulheres na pré-menopausa e pós-menopausa. No entanto, a maioria dos estudos não distinguem entre mulheres na pré-menopausa e pós-menopausa.

Em conclusão, a meta-análise não fornece nenhuma evidência de que o uso da insulina glargina está positivamente associada com cancros gerais e cânceres específicos do local em comparação com os não-glargina . Parece que estes resultados tranquilizar os usuários mais glargina. No entanto, a associação entre a insulina glargina e o cancro da mama requer novas investigações.

Informações de Apoio

Dados S1. of Literature estratégia de busca.

doi: 10.1371 /journal.pone.0051814.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os co-autores para as contribuições significativas. Todos os autores estão de acordo com o conteúdo do manuscrito.