Abstract

Objetivos

Bcl-2 é um inibidor da apoptose crítico com potencial carcinogénico estabelecida, e pode conferir resistência de células de câncer para tratamentos terapêuticos, ativando defesa celular anti-apoptótica. Nossa hipótese é que variantes genéticas de

BCL2

gene pode estar associado com a susceptibilidade e prognóstico do cancro do pulmão.

Métodos

Três tagSNPs selecionados de

BCL2

(rs2279115 , rs1801018 e rs1564483) foram genotipados em 1017 casos emparelhados masculinos chineses com cancro do pulmão e controles por ensaio TaqMan. As associações destas variantes com risco de câncer de pulmão e sobrevida global de 242 cancro avançado do pulmão de células não-pequenas do sexo masculino pacientes (NSCLC) foram investigados separadamente.

Resultados

Em comparação com o

BCL2

3’UTR rs1564483GG genótipo, o rs1564483GA, AA, e os genótipos AA + GA foram associados com diminuiu significativamente susceptibilidades de câncer de pulmão em chinês masculino (OR ajustado = 0,78, 0,73, e 0,76,

P

= 0,016, 0,038 e 0,007, respectivamente), enquanto rs1564483A alelo tem uma relação dose-resposta inversa com o risco de câncer de pulmão (

P

tendência = 0,010). Estes efeitos foram mais evidentes nos idosos, fumantes, e indivíduos sem história familiar de câncer (

P

tendência = 0,017, 0,043 e 0,005, respectivamente). Além disso, avançados machos NSCLC transportando

BCL2

genótipos rs1564483 AA GA + teve tempo de sobrevivência significativamente maior média (Long-rank

P

= 0,036) e diminuição do risco de morte (HR ajustado = 0,69,

P

= 0,027) do que pacientes com rs1564483GG genótipo. Estes efeitos foram mais evidentes em pacientes com o tabagismo, a fase III, e em pacientes sem cirurgia, mas foi submetido à quimioterapia ou radioterapia (HR ajustado = 0,68, 0,49, 0,67, 0,69, 0,50, respectivamente, todos

P Art 0,05 ).

Conclusão

O

BCL2

alelo 3’UTR rs1564483A foi associado com um risco de câncer de pulmão diminuiu e melhor sobrevida para NSCLC avançado em chinês do sexo masculino, que pode oferecer uma romance biomarcador para identificar a população de alto risco e previsão de resultados clínicos

Citation:. Xu P, Liu L, Wang J, K Zhang, Hong X, Deng Q, et al. (2013) Variação genética em

BCL2

3′-UTR foi associada com o câncer pulmonar de risco e prognóstico em Male população chinesa. PLoS ONE 8 (8): e72197. doi: 10.1371 /journal.pone.0072197

editor: Keitaro Matsuo, Kyushu University Faculdade de Ciências Médicas, Japão

Recebido: 29 de maio de 2013; Aceito: 06 de julho de 2013; Publicação: 16 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo é apoiado pela Fundação Nacional Natural Científico da China subvenções (n. 81.272.589) e Programa para New Century excelentes talentos na Universidade do Ministério da Educação da China (no. NCET-12-0209). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é o tumor maligno mais comum com a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer na China e em todo o mundo [1]. Aproximadamente 80% dos pacientes com câncer de pulmão foram cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), ea maioria dos pacientes com NSCLC foram diagnosticados em fase avançada [2]. Embora mais de 85% de morte por câncer de pulmão são atribuídos ao tabagismo [3], apenas uma fração dos fumantes, finalmente, desenvolver o cancro do pulmão, que destaca o papel potencial da susceptibilidade genética nesta doença. Por mais de duas décadas, a quimioterapia sistêmica mais eficaz para NSCLC avançado foi o tratamento de combinação à base de platina, mas a eficácia foi aparentemente atingido um patamar, com a taxa de sobrevida em 5 anos global de ainda apenas 15% [1]. Identificar biomarcadores genéticos especiais para orientar a estratégia de terapia personalizada foi crucial para minimizar a resistência terapêutica e pode melhorar a evolução clínica de pacientes com NSCLC.

A apoptose tem sido amplamente aceito como um mecanismo de supressão de destaque de câncer de pulmão, e pode ser activado através de um intrínseco de Bcl-2 e via de uma via de receptor de morte extrínseca [4]. Pró-apoptóticos e anti-apoptóticos membros da família Bcl-2 de controlo de pontos de controlo da família cruciais da via apoptótica intrínseca iniciou-mitocôndria, onde Bcl-2 actua como um regulador crítico anti-apoptótica [5]. O potencial oncogénico da proteína Bcl-2 tem sido bem estabelecido [6]. Ele pode inibir a apoptose de vários estímulos de estresse, tais como danos no DNA, perturbação de microtúbulos, e ativação oncogene [7]. Além disso, a Bcl-2 tem sido relatada para impedir o circuito apoptótico intrínseca através da interacção com uma variedade de factores pró-apoptóticos e supressão da libertação de citocromo

C

das mitocôndrias através de canais de aniões, a formação de apoptossomo, e a subsequente activação da cascata de caspases efectoras. [5], [8], [9]. Também tem sido demonstrado que, além dos papéis na carcinogénese, Bcl-2 pode activar defesa celular anti-apoptótica de células de cancro do pulmão para tratamentos terapêuticos, tais como a quimioterapia citotóxica, radioterapia, e anticorpos monoclonais, que podem afectar o prognóstico dos doentes com cancro do pulmão [10]. Vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) em genes apoptóticos foram demonstradas para contribuir para o cancro do pulmão [11] – [13], mas os dados são susto nas associações de

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variantes com o risco de câncer de pulmão e prognóstico.

Desde Bcl-2 pode desempenhar um papel crucial na regulação da apoptose e sobrevivência de ambas as células pulmonares normais e malignas, o objetivo deste estudo é investigar se as variações genéticas do

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gene com foram associados a susceptibilidade e sobrevivência resultado de câncer de pulmão em chinês do sexo masculino.

Materiais e Métodos

Ética Declaração

os sujeitos do estudo desde que o seu consentimento informado por escrito depois de uma explicação clara do objetivo do estudo. Todos os indivíduos são geneticamente relacionado étnicos chineses han e este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia.

Estudo da População

A população do estudo deste caso -control estudo tinha sido anteriormente mencionado [14]. Resumidamente, foram recrutados 1017 casos de cancro do pulmão do sexo masculino a partir do Centro de Câncer União Hospital, Steel Group Wuhan /Corporação Staff-Worker Hospital e Wuhan Zhongnan Hospital, entre janeiro 2003 e dezembro de 2009. na cidade de Wuhan, província de Hubei da China Central. Para fazer uma partida 01:01 frequência para estes casos de câncer de pulmão na idade (± 5 anos) e sexo, foram selecionados aleatoriamente 1017 do sexo masculino indivíduos saudáveis ​​a partir de um exame de saúde de 4073 indivíduos na mesma cidade durante o mesmo período.

na coorte de sobrevivência caso-only, que acompanhou os pacientes inscritos em Wuhan Iron and Steel Group /Corporação Staff-trabalhador do hospital entre janeiro de 2003 a dezembro-2009, porque os doentes neste hospital eram empregados da Wuhan Steel Group /Corporação , que viveu na mesma região e tinha um status sócio-econômico similar. Depois de ser diagnosticado com câncer de pulmão, esses pacientes receberam tratamento no mesmo hospital até que eles morreram da doença, e mais de 98% dos pacientes manter um bom acompanhamento. A fim de minimizar o viés devido à seleção de pacientes, inconsistência de terapias e status sócio-econômico individual entre os pacientes em diferentes hospitais, os 242 pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino que completaram o acompanhamento e informação clínica de Wuhan Iron and Steel Group /Corporação Staff-trabalhador do hospital foram incluídos na análise de sobrevivência. Todos esses pacientes com NSCLC masculinos foram incluídos nos 1017 casos de estudo caso-controle acima. Uma grande parte dos sujeitos foi publicada [14]. A classificação TNM fase foi avaliada por médicos oncologistas de acordo com o manual de estadiamento da AJCC /UICC [15]. Os pacientes foram acompanhados por telefonemas a cada três meses, até 31 de dezembro de 2010. Data da morte foi obtida a partir de registros hospitalares e ambulatoriais ou as famílias dos pacientes através de telefonemas de acompanhamento. Os pacientes que ainda estavam vivos em 31 de dezembro de 2010, foram considerados como censurado, e o tempo de sobrevivência para cada paciente foi calculado a partir da data em que os pacientes foram confirmados diagnosticados de câncer de pulmão até a data da morte ou do último follow-up.

Todos os pacientes e controles desde que o seu consentimento informado por escrito para participar no estudo. As informações sobre as características demográficas, tabagismo, consumo de álcool, história médica e história familiar de câncer foram coletados através de uma entrevista com um questionário pré-testado. Aqueles que haviam fumado menos de um cigarro por dia por menos de um ano, durante toda a sua vida foram definidos como não-fumantes; aqueles que haviam parado de fumar há mais de um ano antes eram considerados ex-fumantes; e aqueles que ainda estavam fumando no ano anterior foram definidos como fumantes atuais.

SNP Seleção e Genotipagem

O DNA genômico foi extraído utilizando o kit de sangue Puregene Gentra (Qiagen, Hilden, Alemanha) seguinte as instruções do fabricante. Os três

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polimorfismos, rs2279115 C A (-938C A), rs1801018A G (+ 21A G), e rs1564483G (. C * 1204G A) A, foram as mais estudadas SNPs localizados na região funcional de 5′-promotor, exão-2, 3′-e a região não traduzida (UTR) de

BCL2

gene, respectivamente. Neste estudo, a genotipagem destes três

BCL2

polimorfismos em todos os sujeitos foi realizada pelo método TaqMan ® utilizando o 7900HT Sequence Detection System ABI (Applied Biosystems). Todos os iniciadores e sondas foram encomendados à Applied Biosystems. Para o rs2279115 C Um polimorfismo, os iniciadores TaqMan foram 5′-GCATTTGCTGTTCGGAGTTT -3 ‘e 5′-ATCCACGGGACCGCTTCAC -3’, enquanto que sondas foram lias TTCATCGTCCCCTCTCCCCTGTC -MGB para rs2279115C e Vic CTTCATCGTCCCATCTCCCCTGTCT -MGB para rs2279115A. Os números de catálogo para o rs1801018 A G e rs1564483 G A polimorfismos foram C_11449823_10 e C_7905447_1_, respectivamente. As condições dos ciclos foram como se segue: 50 ° C durante 2 minutos, a desnaturação inicial a 95 ° C durante 10 minutos, e seguida por 45 ciclos consistindo de 95 ° C durante 15 segundos e 60 ° C durante 1 minuto

Análise estatística

a uma amostra teste de normalidade Komogorov-Smirnov foi utilizado para avaliar as distribuições de variáveis ​​contínuas, eo teste do qui-quadrado foi utilizado para comparar as distribuições das variáveis ​​categóricas entre casos e controles e calcular Hardy-Weinberg de cada variante no grupo de controlo. Em todas as disciplinas e nos subgrupos estratificados, as múltiplas análises de regressão logística foram conduta para avaliar as associações de cada SNP com o risco de câncer de pulmão, o ajuste para idade, status, maços-anos e história familiar de câncer de fumar. As modificações de efeito por idade, tabagismo, maços-anos fumados, história familiar de câncer e SNP sobre o risco de câncer de pulmão também foram testados nos vários modelos de regressão logística. O método de Kaplan-Meier e teste log rank foram utilizados para calcular e comparar o tempo médio de sobrevivência (MST) de pacientes com diferentes

BCL2

genótipos. As associações entre

BCL2

SNPs e risco de morte de pacientes com NSCLC avançado foram estimados usando os modelos de regressão multivariada de Cox, com ajuste de idade, estado, histologia, estágio TNM e tratamentos de terapia de ressecção cirúrgica, quimioterapia fumar, e radioterapia. As modificações de efeito por idade, estágio e SNPs sobre o risco de morte de pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino foram avaliados por meio do teste de Wald na multivariada modelos de riscos proporcionais de Cox de regressão após o ajuste para os fatores de confusão. A construção de

BCL2

haplótipos e suas associações com risco de câncer de pulmão e risco de morte entre os pacientes com NSCLC avançado foram determinados por meio de software v3.1 THESIAS com ajuste para os fatores de confusão acima, respectivamente. Todas as análises foram realizadas no software SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) eo bicaudal

P

. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

SNPs BCL2 e Lung Cancer Risk

as características gerais para os 1017 pares de casos e controle do sexo masculino com cancro do pulmão foram apresentados na Tabela 1. as distribuições de idade não foram diferentes entre os casos e controles, com as idades médias de 60,3 ± 10,7 e 59,7 ± 12.1, respectivamente. Havia mais fumantes com maços-anos mais elevados fumar nos casos de câncer de pulmão do que nos controles (

P Art 0,001), e havia também mais indivíduos com história familiar de câncer nos casos do que nos controles (

P Art 0,001). Na comparação com o

BCL2

genótipo rs1564483 GG, indivíduos com o rs1564483 GA ou AA teve redução significativa do risco de cancro do pulmão (OR = 0,78 e 0,73,

P

= 0,016 e 0,038, respectivamente) . Ao combinar os rs1564483 genótipos AG e AA, ainda encontrou uma forte diminuição do risco de cancro do pulmão em comparação com o genótipo GG (OR = 0,76 e

P

= 0,007). Houve uma associação dose-resposta entre o aumento do número do rs1564483 alelo no risco de câncer de pulmão diminuiu (

P

tendência = 0,010). No entanto, não houve associações significativas de

BCL2

rs2279115 C A e rs1801018 A . G com o risco de câncer de pulmão em chinês do sexo masculino (Tabela 2)

BCL2 haplótipos e Lung Cancer Risk

o haplótipo pode ser uma representação real da aparência combinatória de todas as variações genéticas. Nós ainda construído

BCL2

haplótipos e avaliou suas associações com o risco de câncer de pulmão, usando o software v3.1 THESIAS, após o ajuste de idade, status, anos-maço fumado, e história familiar de câncer de fumar. Mostra-se na Tabela 2 que, quando em comparação com a maior haplótipo CAG, o haplótipo CAA estava associada com uma significativa diminuição do risco de cancro do pulmão (OR ajustado = 0,81,

P

= 0,028), enquanto não há associações significativas eram mostrados para os haplótipos AAG e AAA.

Análise Estratificação para as associações entre rs1564483 BCL2 e Lung Cancer Risk

Nós ainda avaliadas as associações entre

BCL2

genótipos rs1564483 e risco de NSCLC estratificada por subgrupos de idade, tabagismo, maços-anos fumados, e tipo histológico, assumindo ambos os modelos genéticos dominantes com base nos resultados acima aditivo e. Foi demonstrado que a associação de rs1564483 GA + AA genótipo com sensibilidade diminuída de cancro do pulmão era mais robusto nos idosos (idade 60) (OR = 0,67,

P =

0,004), os fumantes (OR = 0,81,

P

= 0,049) e indivíduos sem história familiar de câncer (OR = 0,73,

P =

0,003) (Tabela 3). Há um efeito dose-resposta evidente do rs1564483 alelo na redução do risco de câncer de pulmão em subgrupos acima (

P

tendência = 0,017, 0,043, 0,044 e 0,005, respectivamente). Além disso, a idade pode modificar significativamente o efeito do alelo rs1564483A na diminuição do risco de câncer de pulmão (

P

interação = 0,008), mas não foram encontradas interações significativas entre rs1564483 alelo A e tabagismo, maços-anos fumados ou história familiar de cancro da susceptibilidade de câncer de pulmão (

P

interação = 0,659, 0,931 e 0,124, respectivamente).

SNPs BCL2 e Sobrevivência do Homem NSCLC avançado pacientes

na coorte de sobrevivência de pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino, apenas 3 pacientes do sexo masculino foram perdidos para follow-up. Duas pessoas carregam o genótipo rs1564483GG e uma pessoa carrega o genótipo rs1564483AA. Então, nós não incluir estes doentes na análise ainda mais a sobrevivência. As características demográficas e clínicas dos 242 pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino que completaram informações de acompanhamento estão listadas na Tabela 4. Nestes pacientes, a média de idade foi de 64,17 ± 9,36 anos, 185 (76,4%) pacientes morreram de câncer de pulmão, 71 (29,3%) receberam intervenções cirúrgicas, 183 (75,6%) receberam quimioterapia, e 110 (45,5%) receberam radioterapias. A análise de Kaplan-Meier, teste log-rank e análise de Cox univariada mostrou que pacientes idosos e pacientes com estágio avançado tinha uma MST significativamente mais curto e um aumento do risco de morte (

P Art 0,05 na Tabela 4 ). Mas não houve efeitos significativos de tabagismo, tipo histológico, operação cirúrgica, quimioterapia e radioterapia na MST e risco de morte de pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino.

Como mostrado na Tabela 5, a Kaplan-Meier método e teste de log-rank mostrou que os pacientes avançados do sexo masculino que transportam os genótipos AA GA e GA +

BCL2

rs1564483 teve o MST de 16,9 e 15,2 meses, que foram significativamente mais do que o tempo de sobrevivência de

BCL2

portadores do genótipo rs1564483 GG (MST = 11,7, Log-Rank

P =

0,025 e 0,036). Os modelos de regressão multivariada de Cox revelou que a taxa de risco ajustado (HR) para a morte foi de 0,69 para rs1564483GA, 0,66 para rs1564483AA, e 0,68 para rs1564483GA + genótipo AA (Tabela 5, Figura 1), em comparação com o genótipo rs1564483 GG. Houve um efeito dose-resposta do alelo G rs1564483 na redução do risco de morte (

P

tendência = 0,030). Não foi observada uma interação significativa da idade ou fase de diagnóstico com

BCL2

rs1564483 genótipos AA + GA sobre o risco de morte dos pacientes do estudo (

P =

0,413 e 0,802, respectivamente). Para

BCL2

rs2279115 C A e rs1801018 A . Polimorfismos G, não encontramos nenhuma associação de seus genótipos com os resultados de sobrevivência de pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino

BCL2 haplótipos e sobrevivência de machos NSCLC pacientes avançadas

Quando comparados com os pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino com o

BCL2

CAG haplótipo, não houve diferença no risco de morte de pacientes portadores da CAA e haplótipos AAG (

P

= 0,702 e 0,358, respectivamente), mas os pacientes portadores do haplótipo AAA teve uma redução significativa do risco de morte (HR = 0,71 e

P

= 0,033). Além disso, em comparação com o

BCL2

AAG haplótipo, o haplótipo AAA foi também associada a uma redução significativa do risco de morte (HR = 0,62 e

P =

0,012, dados não mostrados).

Análise Estratificação para as associações entre rs1564483 BCL2 e sobrevida global de male antecipadas NSCLC pacientes

Os 242 pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino foram mais estratificada por suas características de idade, tabagismo, histologia, estágio TNM, e terapia tratamentos. Descobrimos que nos subgrupos de pacientes fumantes, pacientes da fase III, e os pacientes foram submetidos a radioterapia, os portadores do genótipo rs1564483 GA + AA têm uma MST significativamente maior do que os portadores rs1564483 genótipo GG (Log-Rank

P = 0,037

, 0,031, e 0,026, respectivamente) (Tabela 6). A associação entre rs1564483 GA + genótipo AA e diminuição do risco de morte de pacientes com NSCLC foi mais evidente nos fumantes (HR = 0,68,

P =

0,016), os pacientes da fase III (HR = 0,49,

P =

0,037), pacientes sem cirurgia (HR = 0,67,

P =

0,047), mas com a quimioterapia (HR = 0,69,

P = 0,039

) ou radioterapia (HR = 0,50,

P =

0,003) (Tabela 6). No entanto, não houve interações significativas entre as características acima e rs1564483 na sobrevida global dos pacientes com NSCLC (todos os

P

interação 0,05).

Discussão

para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a demonstrar que as variações genéticas de

BCL2

pode desempenhar um papel importante em predizer a susceptibilidade de câncer de pulmão e sobrevida global dos pacientes com NSCLC avançado em chinês do sexo masculino. Descobrimos que o

rs1564483 BCL2

3′-UTR alelo tem uma relação dose-resposta inversa com o risco de câncer de pulmão, que foi mais evidente nos idosos, fumantes, e indivíduos sem história familiar de câncer. Além disso, o

BCL2

3′-UTR rs1564483 alelo A foi associado com um resultado favorável de sobrevivência para pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino, e este efeito foi mais evidente em pacientes com o tabagismo, a fase III, e em pacientes sem cirurgia, mas foi submetido à quimioterapia ou radioterapia.

Bcl-2 é uma das mais importantes do proto-oncogene que pode promover a tumorigénese através da inibição da via apoptótica intrínseca [5]. O

BCL2

gene foi descoberto pela primeira vez no t translocação ponto de interrupção (14,18) cromossomo em linfomas foliculares de células B, e as literaturas anteriores incidiram principalmente sobre a função e associação de

BCL2

variantes com risco de leucemia [16], [17]. Estudos de Bcl-2 também foram realizados nos tumores sólidos, incluindo o cancro do pulmão. Bcl-2 é expresso relativamente cedo durante preneoplasia brônquica [18]; tanto o cancro de pequenas células do pulmão (SCLC) e NSCLC mostraram a sobre-expressão de Bcl-2 de proteína [19], [20]. A função anti-apoptótica de Bcl-2 está intimamente associado com os seus níveis de expressão [6]. Até recentemente, apenas um estudo Europeu sugeriu que os

BCL2

rs1462129 C e rs2551402 alelo A foi associado com um risco aumentado de câncer de pulmão (661 casos e 959 controles), mas estas associações não foram replicados em uma população caucasiana maior de 1154 casos de cancro do pulmão e 1073 controles, embora o

P

-valor no resultado do conjunto de dados agrupados atingiram o nível de significância. Além disso, estes dois SNPs (rs1462129 e rs2551402) estão localizados no intron e região de

gene BCL2

não regulamentado, portanto, podem não ser possível as variantes causais [11]. A expressão de Bcl-2 pode ser regulada, tanto a transcrição e níveis pós-transcricional. Um mecanismo importante da última modificação baseia-se na

BCL2

a estabilidade do mRNA, que é controlada principalmente pela 3′-UTR de

BCL2

gene [21]. Muitos miRNAs, incluindo miR-181b [22], miR-200 aC /429 [23], e miR-204 [24], têm sido relatados para se ligar ao

BCL2

3′-UTR e modular

BCL2

os níveis de mRNA. Em nosso estudo, descobrimos que o alelo rs1564483A em 3′-UTR de

BCL2

gene foi associado com um risco reduzido de câncer de pulmão em os chineses do sexo masculino, e este efeito foi mais evidente nos idosos, fumantes, e assuntos sem história familiar de câncer. Pode-se suspeitar que o rs1564483 G para A substituição pode alterar a estrutura em haste-ansa de 3′-UTR ou a introduzir um sítio de ligação de miARN, o que pode afectar os níveis de Bcl-2 e de expressão de ARNm de estabilidade. A diminuição da Bcl-2 irá reduzir a capacidade anti-apoptose de células pulmonares normais, e em seguida, contribuir para um papel de proteção contra carcinogênese. No entanto, o real sublinhado mecanismo garante uma investigação mais aprofundada.

Na maioria dos cancros do pulmão, um mecanismo principal de células de câncer resistentes é o chamado não-bomba de resistência aos medicamentos, que é principalmente devido à ativação de anti-apoptótica celular defesa de células de câncer de pulmão, e Bcl-2 é pensado para ser um jogador chave neste defesa [10], [25]. proteínas Bcl-2 pode exercer efeitos biológicos distintos em tipos de células diferentes [26]. Estudos anteriores mostraram que

BCL2

-938CC (rs2279115) genótipo foram associados com mau prognóstico para o câncer renal [27] para doentes com CPPC [28], mas com a sobrevivência favorável para pacientes com leucemia linfocítica crônica [29] e B linfoma grande [30], enquanto que o genótipo + 21AA (rs1801018) teve um tempo de sobrevivência significativamente mais longa na leucemia mielóide aguda [31]. No entanto, os estudos anteriores não explorar a rs1564483G Um polimorfismo na sua sobrevivência analisa e nenhum estudo investigou as associações de

BCL2

variantes com o prognóstico de pacientes com câncer NSCLC ainda. Em nosso estudo, descobrimos que o

BCL2

alelo rs1564483A foi associado com uma sobrevivência significativamente favorável dos pacientes com NSCLC avançado do sexo masculino, especialmente em pacientes fumantes e pacientes foram submetidos a quimio ou radioterapia. Se os pacientes com o alelo rs1564483 A foram associados com um menor nível de proteína Bcl-2, poderá ser biologicamente plausível que a diminuição da defesa celular anti-apoptótico das células de cancro do pulmão pode aumentar a eficácia de estratégias de quimio ou radioterapia, e em seguida levar a um resultado favorável de pacientes com NSCLC avançado.

Apesar de extensa esforço tem sido feito nos últimos três decaimentos, os resultados do tratamento de pacientes com NSCLC, especialmente dos pacientes com NSCLC avançado NSCLC, estão ainda a ser considerado sombrio [ ,,,0],32]. perfil genético baseado terapia alvo molecular tornou-se uma das abordagens mais promissoras para melhorar o prognóstico do indivíduo de pacientes com câncer. Vários ensaios clínicos randomizados Fase III descobriram que a combinação de anti-sentido bcl-2 com quimioterapia pode melhorar a resposta anti-tumoral, aumentar a apoptose de células tumorais, e aumentar a sobrevivência de doentes com NSCLC [20], [33]. Podemos esperar que as análises combinadas do

BCL2

polimorfismos e características clínico-patológicas dos pacientes podem ajudar a prever os resultados de sobrevivência de pacientes com NSCLC.

Emergentes evidências demonstraram que houve diferenças muito claras em biologia, histológica subtipos, susceptibilidade e resposta ao tratamento entre câncer de pulmão em homens e mulheres [34] – [36]. Os estudos epidemiológicos de câncer de pulmão com os desequilíbrios em termos de sexo pode enviesar os resultados e levar a conclusões viés. Neste estudo, a fim de evitar a disparidade de gênero, vamos nos concentrar nos indivíduos do sexo masculino para explorar as associações de

BCL2

variantes com chineses do sexo masculino. Este estudo também tem algumas limitações. Por exemplo, uma vez que todos os indivíduos incluídos neste estudo foram os chineses Han étnicas e a função biológica do rs1564483 G Um polimorfismo ainda não está claro, estudos adicionais são necessários para validar as associações nas outras raças humanas e descobrir a função biológica do rs1564483 G A polimorfismo na regulação do Bcl-2 expressão.

em conclusão, nosso estudo fornece a primeira evidência e conclusões preliminares que o rs1564483 alelo localizado no 3′-UTR de

BCL2

gene foi associado com um risco significativamente menor de câncer de pulmão em chinês do sexo masculino e com um prognóstico favorável de machos NSCLC avançado. No entanto, esses achados precisam ser validados por estudos adicionais com base na população potenciais, bem como ensaios clínicos uniformizados, e os potenciais mecanismos moleculares de rs1564438G Um polimorfismo precisa elucidação por estudos biológicos

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os indivíduos que se voluntariaram para participar neste estudo. Também reconhecemos Dr. Mu Chen, da Harvard School of Public Health por sua ajuda escrito sobre este manuscrito.