Sumário

Os efeitos biológicos de alta carga e energia exposições (HZE) partículas são de interesse no espaço protecção contra as radiações dos astronautas e cosmonautas, e estimar os riscos de câncer secundárias para pacientes submetidos a terapia Hadron para cânceres primários. O grande número de partículas de tipos e energias que primária composição ou radiação secundária em posições HZE partículas impede estudos de indução de tumor em modelos animais para todos, mas alguns tipos de partículas e energias, levando assim à utilização de parâmetros de substituição para investigar os detalhes da radiação a dependência da qualidade da eficácia biológica relativa fatores (RBE). Neste relatório, fazer previsões detalhadas RBE do número de carga e energia dependência da RBE está usando um modelo de estrutura de pista paramétrico para representar resultados experimentais para a resposta à dose baixa para trocas cromossômicas em células de linfócitos e fibroblastos humanos normais com a comparação com dados publicados para a transformação neoplásica e de mutação genética. RBE de são avaliados em relação doses agudas de raios y para doses próximas 1 Gy. Modelos que assumem efeitos lineares ou não-alvo em baixa dose são considerados. valores modestos de RBE ( 10) são encontrados para trocas simples usando um modelo dose-resposta linear, no entanto, no modelo de efeitos não-alvo para as células de fibroblastos grandes valores RBE ( 10) estão previstos em baixas doses 0,1 Gy. A dependência da qualidade de radiação da RBE é contra os efeitos de doses agudas y raios encontrados para estudos de transformação e mutação do gene neoplásicas são semelhantes aos encontrados para trocas simples, se uma resposta linear é assumido em doses baixas HZE partículas. As comparações dos parâmetros do modelo resultantes aos utilizados na função de fator de qualidade de radiação NASA são discutidos

Citation:. Cacao E, Hada M, Saganti PB, George KA, Cucinotta FA (2016) eficácia biológica relativa do HZE Particles para Trocas cromossômicas e outro substituto de câncer Endpoints de risco. PLoS ONE 11 (4): e0153998. doi: 10.1371 /journal.pone.0153998

editor: Albert J. Fornace Jr, da Universidade de Georgetown, Estados Unidos

Recebido: 09 de março de 2016; Aceito: 06 de abril de 2016; Publicação: 25 de abril de 2016

Direitos de autor: © 2016 Cacao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Programa DOE Baixa Dose (número de concessão dE-AI02-10ER64969) para FAC, e da Universidade de Nevada, Las Vegas. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores afirmam nenhum conflito de interesse. Os autores declararam não existem interesses conflitantes. A inclusão de Kerry George de Wyle como um co-autor não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas sobre a partilha de dados e material.

Introdução

A estimativa alta LET risco carcinogênese radiação é de interesse em estudos de danos tecido normal na terapia do cancro Hadron com prótons, carbono e outros feixes de íons pesados, e espaço de protecção contra as radiações durante viagens espaciais. As partículas de energia (HZE) de raios cósmicos galácticos (GCR) de alta carga e incluem partículas de hidrogênio para o níquel ao longo de um intervalo de energia ampla e através de interações nucleares uma dose de radiação secundária significativa ocorre mais importante nêutrons [1-3]. Os principais desafios para a estimativa de risco elevado LET são a ausência de dados epidemiológicos humanos e as diferenças quantitativas e qualitativas em seus efeitos biológicos em comparação com radiação de baixa LET encontrados em estudos experimentais com modelos de cultura de murino ou celulares [1,2]. GCR de dose-tarifas em tecido variar 0,08-0,2 Gy por todo o ciclo solar de 11 anos com menos de 0,05 Gy /y de partículas HZE [1-5]. Em Hadron terapia com carbono feixes um RBE para a morte celular é aplicada de tal modo que a dose por fracção de menos de 1 Gy ocorre frequentemente, enquanto que uma grande variedade de doses totais fracções geral (0 a 10 Gy) ocorrem em tecidos normais de distância a partir de locais de tumor [6,7]. Mecanismos de danos biológicos são susceptíveis distinto em dose elevada em comparação com dose baixa, e o sinal de menor na dose baixa é um grande obstáculo para as experiências com animais a serem realizadas com tamanhos de amostra estatisticamente significativa.

Muito poucos estudos em animais de doses respostas para a indução de tumor a partir de partículas HZE foram relatados [8-14]. Estes estudos têm sido limitado pelo número de partículas e energias utilizadas, enquanto a maioria dos estudos têm sido realizados em forma de doses elevadas ( 0,1 Gy). aberrações cromossômicas (CA), incluídas as trocas simples e complexos [15-20], mutação do gene [21-24] e transformação neoplásica [25] têm sido utilizados como parâmetros de substituição para investigar os efeitos de qualidade de radiação relacionadas com a estimativa do risco de câncer. Anteriormente temos demonstrado que as células (PBL) humano de linfócitos de sangue periférico seguir uma dose-resposta linear para trocas simples após irradiação de partículas HZE de doses tão baixas quanto 0,01 Gy, o que corresponde a menos de 1 em 5 de passagem de partículas por célula para o

partículas 16O,

28Si e

56Fe consideradas [26]. CA em células linfócitos mostrou dependência de qualidade radiação que desviou desde uma simples dependência de LET [18] consistente com modelos de estrutura de pista de outros parâmetros (revisto em [27]), que sugerem que os efeitos biológicos dependem de carga de partículas e energia cinética e não deixar sozinho. Em contraste com as células de linfócitos, células de fibroblastos humanos normais possuem uma baixa resposta de dose para partículas HZE que era o melhor ajuste com um modelo de resposta à dose supra-linear, sugerindo que o efeito não-alvo mecanismos (NTE) estão em jogo. ENTs são importantes em doses correspondentes a menos do que uma passagem de partículas por célula ( 0,2 Gy), com uma resposta linear precisos em doses mais elevadas (0,2 e 1 Gy) [26]. Por causa fundamental para a protecção contra as radiações é a suposição de uma dose-resposta linear, incluindo a definição de fatores de qualidade com base nos dados de eficácia biológica relativa (RBE) fatores [15,16], a resposta à dose não-linear tem implicações importantes nas doses mais prováveis ​​de ocorrer em exposição à radiação do espaço e as doses em tecidos normais em risco de cânceres secundários na terapia Hadron

.

fatores de qualidade de radiação Tradicionalmente, protecção contra as radiações tem usado ou factores de ponderação da radiação com base em avaliações subjetivas de a quantidade experimental RBE

max, que compara as exposições de partículas de baixa dosagem de dose baixa e raios y-taxa de dose [15,16] em sistemas biológicos modelo. As grandes incertezas na RBE

max observada em vários experimentos são em grande parte devido à ineficácia da dose baixa e raios y taxa de dose, e, portanto, as grandes incertezas na determinação de seus efeitos biológicos [27-32]. Portanto para as avaliações RBE e que define a função de factor de qualidade de radiação a ser usado na protecção contra as radiações, a abordagem da NASA considera resposta à dose de raios-γ aguda ajuste para uma resposta linear em doses próximas 1 Gy como a radiação de referência [28,29]. Neste relatório, analisar dados CA em células de fibroblastos e linfócitos humanos utilizando um modelo de estrutura de pista paramétrica que segue a forma funcional utilizado na função de fator de qualidade de radiação NASA [27-29]. A dependência da qualidade de radiação da RBES de aberrações cromossómicas é analisado e comparado com resultados para RBES para estudos de transformação neoplásica e mutação do gene.

Métodos

Todos os dados experimentais de aberrações cromossómicas foram publicados anteriormente com o excepção dos dados para

48Ti partículas no hTERT imortalizado 82-6 células humanas normais fibroblastos da pele descritos anteriormente [26], que são relatados aqui (S1 tabela). Estes dados são recolhidos de forma idêntica ao nosso relatório anterior [26], utilizando a técnica prematura cromossomo condensação de recolher cromossomos na fase G2 /M do ciclo celular. Nestes experimentos usando pintura cromossômica de cromossomos 1, 2 e 4, a freqüência de aberrações nos cromossomos pintadas foi avaliada como a relação entre aberrações marcados e total de células analisadas com erros padrão calculados assumindo estatística de Poisson [19,26]. trocas simples incluem translocações e dicêntricos, enquanto trocas complexas foram marcados como trocas envolvendo um mínimo de três intervalos de dois ou mais cromossomas [19,26].

A área do núcleo da célula para as células de fibroblastos e linfócitos humanos foram determinada para ser 162? M

2 e 30 um

2, respectivamente [26]. Usando a relação entre LET (L, em keV /mm), dose absorvida (D, em Gy) e fluência (F, em mm

2), ignorando as contribuições de raios-delta em células não atravessado por partículas [33 ], o número médio de visitas de partículas por núcleo celular (H) é dada por: (1) (2)

Usando um modelo linear generalizado, o número de trocas por célula (Y) foi fit para linear e efeito não-alvejado modelos (NTE), conforme descrito pelas seguintes equações: (3) (4) (5), onde Y

0 é o número estimado de trocas simples ou complexos por célula a uma dose de 0 Gy, σ é a seção de acção transversal biológica conforme descrito abaixo, I é a função indicador de que a irradiação ocorreu, e η representa o coeficiente de efeitos não-alvo, que é parametrizado em função da LET por: (6)

o NTE2 modelo leva ainda em consideração que, como dose for aumentada, menos células são os circunstantes e mais células têm faixas de partículas. Para as células de fibroblasto 82-6, ambos os modelos lineares e NTE foram avaliados para trocas simples [26]. Pelo contrário, os modelos lineares de resposta à dose única para aberrações troca simples e complexos foram avaliados para as células de linfócitos humanos com base na constatação de uma falta de um desvio de uma resposta linear em doses baixas na análise anterior [26]. Os conjuntos de dados para doses partículas HZE consideradas predominantemente abaixo de 1 Gy [18,19,26] minimizando assim possíveis efeitos de dose elevada que podem levar a curvatura para baixo ou para cima em respostas à dose.

No modelo de estrutura de pista paramétrico [ ,,,0],27-29,34] a secção transversal de acção biológica é dada por: (7) em que Z * é o número de carga eficaz da partícula, e β é a velocidade da partícula em relação à velocidade da luz. O α constante

γ é o coeficiente de regressão linear para doses agudas de raios y para o mesmo desfecho. A forma paramétrica de (7 eq) é similar ao modelo de estrutura de pista celular Katz [35,36], no entanto assumindo um componente linear dose inicial para raios y de m . 1