Abstract

Fundo

câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) pacientes que abrigam o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) mutações beneficiar de receber um inibidor EGFR-tirosina quinase (TKI); no entanto, a sobrevivência pós-progressão (PPS) após o tratamento de EGFR-TKI não foi suficientemente estudada.

Métodos

Foram analisados ​​retrospectivamente os dados clínicos de Fase IV ou recorrentes pacientes com NSCLC que abrigavam mutações EGFR e que recebeu EGFR-TKI como seu tratamento de primeira linha em nosso instituto entre 2009 e 2011.

resultados

no total, 36 pacientes receberam tratamento de EGFR-TKI como sua terapia de primeira linha. Desses 36 pacientes, 30 experimentaram recorrência e foram incluídos neste estudo. A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) desses pacientes foi de 8,2 meses. Doze pacientes receberam tratamento de EGFR-TKI além do diagnóstico de doença progressiva (DP), e 8 receberam terapia de segunda linha. O PPS após o tratamento de EGFR-TKI foi de 9,1 meses, ea sobrevida após o término do tratamento de EGFR-TKI naqueles pacientes tratados com quimioterapia de segunda linha foi de 13,9 meses. O site de recaída foi investigado e PFS em EGFR-TKI-tratados pacientes com recaída no cérebro (11,6 meses) mostrou uma tendência para uma PFS mais longos em comparação com pacientes com recidiva em outros locais (8,2 meses). O PPS mediana após o tratamento de EGFR-TKI também mostrou a mesma tendência em cada grupo (12,9 e 9,2 meses, respectivamente).

Conclusões

O PPS após falha de EGFR-TKI tratamento foi de 9,1 meses, enquanto a sobrevivência de pacientes submetidos a quimioterapia de segunda linha após o término do tratamento de EGFR-TKI foi de 13,9 meses, comparável com a sobrevida global dos pacientes de mutação negativa do EGFR, conforme relatado anteriormente. O prognóstico desses pacientes com NSCLC com mutações EGFR variaram de acordo com os locais de recidiva após tratamento de primeira linha EGFR-TKI. Destaca-se o prognóstico de pacientes com metástases cerebrais, que tendiam a ser melhor do que a de pacientes com metástases para outros sites

Citation:. Kogure Y, Saka H, ​​Oki M, Saito TI, Ahmed SNM, Kitagawa C, et ai. (2015) Pós-Progressão sobrevida após EGFR-TKI for Advanced não-pequenas células do câncer pulmonar abrigar EGFR mutações. PLoS ONE 10 (8): e0135393. doi: 10.1371 /journal.pone.0135393

editor: Alfons Navarro, da Universidade de Barcelona, ​​Espanha

Recebido: 01 de maio de 2015; Aceito: 21 de julho de 2015; Publicação: 11 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Kogure et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses: os autores leram a política da revista e ter os seguintes interesses concorrentes. Hideo Saka está recebendo doações de Daiichi-Sankyo Co., Ono Pham. Co., a AstraZeneca Co., Ili Lilly Co. e Bayer Co. Kazuyoshi Imaizumi está a receber subsídios da AstraZeneca Co. e Ili Lilly Co. Não há conflitos de declarar para os demais autores. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Em relatórios anteriores, o cancro do pulmão de não pequenas células avançado (CPNPC) pacientes abrigando fator de crescimento epidérmico receptor (EGFR) mutações recebeu um inibidor da quinase EGFR-tirosina (TKI) e alcançou uma sobrevivência livre de progressão (PFS) de 10 meses e uma sobrevida global (OS) de 24 meses [1-5]. Este foi um prognóstico melhorou acentuadamente quando comparado com o sistema operacional relatado de aproximadamente 14 meses que foi alcançado em pacientes de mutação negativa do EGFR que receberam tratamento com um agente citotóxico anti-câncer [6, 7].

Depois de progressão sobrevivência (PPS) é definido como o tempo de sobrevivência com doença progressiva (DP) a seguir ao tratamento primário [8]. PPS pode ser estimada pelo cálculo da diferença entre o sistema operacional e o PFS. PPS após o tratamento de EGFR-TKI é estimada como sendo cerca de 14 meses, mas actualmente não existem dados publicados sobre PPS após o tratamento de EGFR-TKI. Em doentes com NSCLC avançado para o qual está indicada a quimioterapia, não se sabe se o SO em pacientes de mutação negativa do EGFR é equivalente a PPS de pacientes de mutação do EGFR-positivo após falha do tratamento de EGFR-TKI. No presente estudo, PPS após falha do tratamento EGFR-TKI e os tratamentos após o tratamento de EGFR-TKI foram investigados.

Materiais e Métodos

Assuntos

Os dados foram coletados retrospectivamente a partir de registros médicos. Os pacientes apresentavam doença estágio IIIB /IV ou recorrente NSCLC com mutações EGFR ativos, um performance status ECOG (PS) de 0-3, e recebeu tratamento de EGFR-TKI no nosso instituto. O estudo foi realizado entre janeiro de 2009 e dezembro de 2011. Na prática clínica de rotina, o tratamento de EGFR-TKI é frequentemente continuou até PD clínica para além dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) PD. No presente estudo, PD não foi baseada em RECIST ver. . 1.1, mas no julgamento clínico do médico assistente

Este estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Medical Center Nagoya em 19 de Fevereiro, 2014 (número de aprovação: 2013-722). Sem o consentimento informado foi obtido porque este estudo foi um estudo observacional. registros de pacientes foram anónimos e de-identificados antes da análise. PFS e OS foram medidos a partir da data de início do tratamento EGFR-TKI. A sobrevida após o término do tratamento de EGFR-TKI foi medido a partir da data de cessação do tratamento com EGFR-TKI.

Métodos Estatísticos

PFS, PPS, e OS foram avaliados pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank. As análises foram realizadas usando SPSS Statistics 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados

Trinta pacientes que inicialmente receberam tratamento EGFR-TKI e mostrou PD entre janeiro de 2009 e dezembro de 2011 foram incluídos (Figura 1), e as suas características são mostradas na Tabela 1.

EGFR, receptor do factor de crescimento epidérmico; M +, mutação-positiva; PD, doença progressiva; . BSC, melhores cuidados de suporte

A maioria dos pacientes eram mulheres (86,7%) ea idade média foi de 76 anos (intervalo: 38-97). Apenas 1 paciente recebeu erlotinib como seu EGFR-TKI, enquanto os outros receberam gefitinib. O local mais comum de recorrência inicial foi derrame pleural (13 casos), seguido pelo pulmão (8 casos), osso (6 casos), e cérebro (5 casos, incluindo recorrências múltiplas). O PS ECOG mais comum no momento do PD com o tratamento de EGFR-TKI foi de 1 (16 pacientes). Depois de PD, 8 pacientes foram submetidos à terapia de segunda linha, 12 continuaram o tratamento de EGFR-TKI, e 10 receberam tratamento de suporte (BSC). Todos os 12 dos pacientes que receberam tratamento EGFR-TKI após a sua PD inicial continuaram o tratamento sem tomar um feriado tratamento EGFR-TKI. Entre os pacientes que se submeteram à terapia de segunda linha, 6 pacientes receberam carboplatina + pemetrexed, 1 paciente recebeu S-1, e 1 paciente recebeu pemetrexed. Os PFS mediana em todos os pacientes foi de 8,1 meses (intervalo: 3,9-12,3; Fig 2A), enquanto o OS mediana foi de 20,5 meses (variação: 14,8-26,3; Fig 2B). O PPS mediana foi de 9,1 meses (intervalo: 7,1-11,0; Fig 2C)., Que foi um pouco menor do que o PPS estimado de 12,4 meses

A, sobrevida livre de progressão (PFS); B, a sobrevida global (OS); e C, a sobrevivência pós-progressão (PPS).

O PPS dos pacientes foi analisada com base no tratamento posterior (Fig 3A) e demonstrou melhorias na terapia de segunda linha (11,4 meses) em comparação com os de todas as disciplinas. O PFS dos pacientes que receberam a terapia de segunda linha foi de 3,4 meses (intervalo: 0,0-10,8; Fig 4A). Um dos 5 pacientes receberam quimioterapia, após a progressão do tratamento de EGFR-TKI além PD. No total, 9 pacientes receberam quimioterapia após o término do tratamento de EGFR-TKI e seu tempo médio de sobrevivência foi de 13,9 meses. (Variação: 2,5-24,4; Fig 4B)

A, sobrevivência pós-progressão (PPS) de acordo com terapia sequencial; B, Sobrevida livre de progressão (PFS) em doentes EGFR-TKI-tratada pelo local de recaída .; C, PPS acordo com o site recaída. PD, doença progressiva; BSC, melhores cuidados de suporte

A, PFS dos pacientes que receberam a terapia de segunda linha.; B, tempo de sobrevida após o término do tratamento de EGFR-TKI entre os pacientes que receberam quimioterapia de segunda linha. PFS, a sobrevivência livre de progressão.

O poste de progressão posterior tratamento foi examinado pelo site de recorrência. Todos os pacientes com metástases cerebrais continuaram o tratamento de EGFR-TKI. A maioria dos pacientes com recorrência de efusão pulmonares e pleurais foram transferidos para agentes anti-câncer diferentes (figura 5). O PFS foi examinada pelo sítio de recorrência (Fig 3B). O PFS do cérebro metástases grupo (11,5 meses, intervalo: 2,9-20,0) foi maior do que a do grupo de recorrência (8,1 meses, intervalo: 5,6-10,6), embora nenhuma diferença significativa foi observada (p = 0,605). PPS no local da recorrência mostrou uma tendência semelhante: 12,7 meses para o cérebro metástases grupo e 9,1 meses para os outros grupos (p = 0,465; Fig 3C)

Discussão

. fase anterior foram realizados estudos III para comparar PFS entre EGFR-TKI e um agente anti-câncer como terapia de primeira linha para pacientes com NSCLC EGFR mutado. O presente estudo incidiu sobre o pós-tratamento PPS pela primeira vez. No presente estudo, PFS (8,1 meses) e OS (20,5 meses) foram menores do que os anteriormente relatados com EGFR-TKI como o tratamento inicial (PFS: 10 meses, OS: 24 meses) [1-5], mas estavam dentro a gama esperada, considerando que foram extraídos da base de dados da prática clínica de rotina, em que os doentes com uma má PS e aqueles com disfunção de órgãos são misturados (ao contrário de estudos clínicos). Além disso, o PPS (9,1 meses) foi relativamente curto.

tratamento de EGFR-TKI só é eficaz para pacientes de mutação positiva do EGFR. Assim, estratégias terapêuticas e prognósticos diferem, dependendo da presença ou ausência de mutação do EGFR. De nota, a taxa positiva de mutação EGFR no Leste da Ásia (30%), incluindo o Japão, é maior do que na Europa e nos Estados Unidos (8%) [9-11]. Fase III estudos comparativos, utilizando OS como um objectivo primário, ter subdividido pacientes em grupos EGRF-positivos e negativos e, consequentemente, reduziu o número de casos acumulados e limitou as análises ou conclusões que podem ser tiradas a partir dos dados.

O sistema operacional de pacientes de mutação negativa NSCLC EGFR avançadas no Japão é de aproximadamente 14 meses [6, 7]. O tempo de sobrevivência de pacientes de mutação positiva do EGFR que receberam quimioterapia de segunda linha após o término do tratamento de EGFR-TKI foi de 13,9 meses, conforme demonstrado no presente estudo. Assim, o sistema operacional de pacientes de mutação negativa do EGFR era equivalente ao tempo de sobrevivência dos pacientes de mutação positiva-EGFR. Se o sistema operacional de pacientes mutação-negativas EGFR é equivalente ao tempo de sobrevivência dos pacientes de mutação positiva do EGFR, a qualidade do estudo pode ser mantida mesmo se os pacientes de mutação positiva EGFR com insuficiência tratamento de EGFR-TKI são incluídos num estudo clínico convencional pacientes de mutação negativa do EGFR. Planear um estudo clínico com tais critérios de elegibilidade seria acelerar a conclusão do estudo, em comparação com um estudo convencional, que incluiu doentes apenas EGFR mutação-negativo.

A taxa de recorrência de metástases cerebrais é relatada a ser baixa em doentes que receberam tratamento de EGFR-TKI [12, 13]. De EGFR-TKI mal passa através da barreira sangue-cérebro [14, 15]; Assim, os efeitos do tratamento de EGFR-TKI de metástases cerebrais permanecem controversos. No presente estudo, 4 de 5 pacientes com metástases cerebrais após o tratamento de EGFR-TKI foram submetidos a radioterapia para as metástases cerebrais, e todos continuaram o tratamento de EGFR-TKI. PFS tendeu a ser maior nos pacientes com metástases cerebrais do que naqueles com recorrência em outros sites. Em pacientes com NSCLC com progressão focal após o tratamento de EGFR-TKI, tratamento de EGFR-TKI foi continuado juntamente com o tratamento local, fornecendo o controle da doença a longo prazo [16]. Estes resultados sugerem que mesmo em pacientes com metástases cerebrais, para o qual o tratamento de EGFR-TKI é menos eficaz, a sobrevivência pode ser estendido por tratamento de EGFR-TKI após a radioterapia continuando tanto tempo quanto o tratamento de EGFR-TKI continua a ser eficaz em lesões extra-craniana.

recentemente, Nishie et al. [17] e Watanabe et al. [18] relataram a eficácia do tratamento de EGFR-TKI que continuou mesmo após a falha do tratamento de EGFR-TKI (chamado além PD). Watanabe et ai. não descreveu os locais de reincidência em casos de falha no tratamento de EGFR-TKI, mas Nishie et al. relataram que, como um resultado de análise multivariada, metástases cerebrais não foram correlacionadas com a sobrevivência. No presente estudo, apenas os pacientes com recidiva das lesões intra-cranianas foram submetidos a tratamento para além PD após falha do tratamento EGFR-TKI. Isto sugere que a decisão de se deve ou não continuar o tratamento de EGFR-TKI na prática clínica rotineira é determinado com base no site de recorrência após falha do tratamento EGFR-TKI. No futuro, no planejamento de um estudo clínico sobre os efeitos do tratamento de EGFR-PKI além PD após falha do tratamento de primeira linha EGFR-TKI, devemos recolher dados sobre os locais de recorrência para analisar se os locais correlacionam-se com a eficácia de EGFR tratamento de TKI além PD.

Este estudo retrospectivo com períodos de imagem variáveis ​​foi limitado pelo fato de que PFS não pôde ser determinado com precisão. Além disso, o tratamento subsequente não foi especificado.

Conclusões

Os PPS e OS resultados deste estudo devem ser confirmados por um estudo prospectivo de coorte ou para aumentar a capacidade de acumular casos no futuro clínica estudos. Os prognósticos variaram com os locais de recidiva após tratamento de primeira linha EGFR-TKI. De nota, os prognósticos de pacientes com metástases cerebrais tendem a ser melhor do que naqueles com metástases para outros sites. Estes resultados facilitaria o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para além diagnóstico PD após falha do tratamento de primeira linha EGFR-TKI.