Abstract
Survivin /BIRC5 é um marcador de prognóstico potencialmente interessante e alvo terapêutico no cancro colorectal (CRC). No entanto, os dados disponíveis sobre a expressão survivin na CRC são heterogêneos. Assim, para esclarecer a importância prognóstica da survivina em pacientes com CRC e sua associação com os parâmetros clínico foi realizada uma meta-análise. Nós rastreados PubMed e EMBASE para aqueles estudos que investigaram o valor prognóstico da survivina e sua associação com os parâmetros clínico em CRC. Dados de estudos elegíveis foram extraídos e incluídos na meta-análises usando um modelo de efeitos aleatórios. busca eletrônica da literatura identificou 15 estudos, incluindo 1934 pacientes com CRC detectar principalmente survivin por imuno-histoquímica (IHQ). taxas de risco combinados de 11 estudos que realizaram análise de sobrevivência revelou uma correlação positiva entre a expressão survivin e mau prognóstico (HR 1,93; IC 95%: 1,55-2,42;
P Art 0,00001; I
2 = 23 %). Análises de subgrupos em relação ao método de detecção, a estimativa de RH, pontuação global de qualidade e do país de origem em que foi realizado o estudo apoiou a estabilidade desta observação. Além disso, meta-análises revelaram uma associação significativa entre a expressão de survivina e a presença de metástases linfáticas (OR: 0,37; IC 95%: 0,19-0,75; I
2 = 61%) ou sangue invasão de vasos (OR: IC 95%; 0,50: 0,28-0,90; I
2 = 0%). Expressão de survivin indica mau prognóstico e um fenótipo pró-metastático e pode ser útil na identificação de um subgrupo de pacientes que poderiam se beneficiar de uma terapia direcionada contra survivina no CRC
Citation:. Krieg A, Werner TA, Verde PE , Stoecklein NH, Knoefel WT (2013) significado prognóstico e clínico-patológico de Survivin no câncer colorretal: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (6): e65338. doi: 10.1371 /journal.pone.0065338
editor: Srinivasa M. Srinivasula, IISER-TVM, Índia |
Recebido: 27 de fevereiro de 2013; Aceito: 24 de abril de 2013; Publicação: 03 de junho de 2013
Direitos de autor: © 2013 Krieg et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. O estudo foi em parte apoiada pela Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG (KR 3496 /2-1 para AK). Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Conforme relatado pela Agência Internacional de Investigação do cancro, o cancro colorectal (CRC) faz com que cerca de 608,000 mortes no mundo por ano, tornando-se a quarta principal causa de mortes relacionadas ao câncer após pulmão, estômago e câncer de fígado [1 ]. A terapia para pacientes com UICC (União de Controle do Câncer International) a fase I e II é a ressecção primária de acordo com princípios oncológicos. Devido aos bons resultados, com uma taxa de 5 anos específico do cancro sobrevivência de 90% para a fase I e 80% para os tumores fase II, respectivamente, não há nenhuma prova de benefício para a administração de qualquer quimioterapia adjuvante na fase I e II pacientes [2], [3]. Em contraste, pacientes com linfonodo fase positiva III beneficiar claramente da quimioterapia adjuvante após a ressecção cirúrgica do tumor. Current conceitos tratamento adjuvante em CRC incluem 5-fluorouracilo e ácido folínico em combinação com oxaliplatina de acordo com o esquema FOLFOX4 [4]. No entanto, um grande problema continua a ser um tratamento eficaz da recorrente CRC e estágios tumorais avançados com metástases à distância (UICC estágio IV). Durante os últimos anos, novos conceitos quimioterápicos voltados para o desenvolvimento de terapias específicas, que melhorou a sobrevida global em pacientes com CRC [5]. Um princípio básico na identificação de alvos moleculares adequados para o perfil é para tumores biomarcadores potenciais que estão associados com a progressão do tumor e o prognóstico [6]. Deste modo, alvos moleculares, tais como o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptores humanos do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e outros têm sido identificados em CRC e, ou são já utilizados em terapias anti-cancro ou estão em avaliação em ensaios clínicos [5].
expressão alterada de proteínas com potencial anti-apoptótico é conhecida por modular a viabilidade das células de tumor e resistência à morte celular programada. Além disso, a sobre-expressão das proteínas anti-apoptóticas conduz à resistência contra a quimioterapia convencional. Neste contexto, recentemente, o inibidor de apoptose de proteínas da família (IAP) verificou-se não apenas a ser sobre-expressos em tumores malignos, mas também para ser associada a um prognóstico pobre [7]. Indiscutivelmente, um dos membros mais estudados da família IAP é survivin que contém apenas uma cópia de um domínio conservado chamado de baculovírus IAP repeat (BIR) [8]. Funcionalmente, não só a survivina actua como antagonista da morte celular por apoptose por inibição de caspases num complexo com inibidor ligada ao X de proteína apoptose (XIAP), mas também como um regulador da mitose [9], [10]. Curiosamente, um complexo de survivina-XIAP promove através de TGF-beta activado quinase 1 de ligação da proteína 1 (TAB1) /TGF-beta activado quinase 1 (TAK1) e o Factor subsequente nuclear kappaB (NF-kB) a invasão de células de tumor de activação e metástases através da activação de as cinases da motilidade celular de FAK (cinase de adesão focal) e Src (sarcoma) [11].
Sob condições fisiológicas, a survivina seja expressa em tecidos fetais em proliferação, mas não na maioria dos tecidos adultos diferenciadas [8]. As análises de transcriptomes humanos identificados survivina para ser um dos 40 genes que foram expressos em níveis elevados em tecidos de cancro, mas não em células normais [12]. Consistente com estas investigações, durante as últimas décadas muitos estudos relataram não só um aumento da expressão da survivina nas neoplasias humanas mais comuns, tais como câncer de pulmão de não pequenas células, cancro gástrico, cancro colo-rectal e cancro do fígado, mas também uma associação com mau prognóstico [ ,,,0],13], [14], [15], [16].
estudos anteriores sugeriram que a superexpressão da survivina no CRC pode servir como um fator prognóstico, mas a relação direta dos níveis de expressão de survivina a variáveis clínicas e pacientes “sobrevivência continua a ser controversa. Por isso, foi realizada uma revisão sistemática da literatura e analisou o papel da survivina como marcador de prognóstico e clínico-patológico no CRC por meta-análise.
Materiais e Métodos
Literatura Pesquisa
a pesquisa bibliográfica através de bancos de dados PubMed e EMBASE foi realizado em 21 de novembro
st, 2012 para encontrar artigos que avaliaram o papel da survivina no CRC utilizando as seguintes palavras-chave e palavras do texto: (1) cólon ou do cólon ou rectal ou rectal, e (2) o cancro ou carcinoma ou tumor ou neoplasia, e (3) survivina ou BIRC5.
Critérios de Seleção
Todos os artigos elegíveis que examinaram a relação entre a expressão de survivina e variáveis clínico-patológicas e sobrevida global foram extraídos. Portanto, em primeiro lugar o resumo eo título das publicações, que recebemos de nossa análise do banco de dados inicial, foram analisadas por A. K. para encontrar exatamente aqueles artigos que examinaram a associação entre survivina e parâmetros clínico e /ou sobrevida global no CRC. Após os resumos que preencheram esses critérios, foram cuidadosamente ler, os textos completos foram analisados e incluídos na meta-análise de acordo com os seguintes critérios: (1) expressão de survivina foi avaliada em CRC por imuno-histoquímica ou reação de transcrição e em cadeia da polimerase reversa ( RT-PCR) análise; (2) os níveis de expressão de survivina foram comparados com pacientes características clinicopatológicas e /ou sobrevivência global; (3) artigos foram escritos como papel integral em Inglês; (4) As taxas de risco (HR) para a sobrevida global foram ou poderiam ser calculado a partir dos dados apresentados; (5) artigos que forneceram dados suficientes comparando a expressão de survivina com os dados clínico-patológicos e que nos permitiram calcular o Odds Ratio (OR); (6) se um autor publicado dados no mesmo grupo de pacientes em mais de uma revista, o mais completo estudo foi selecionado para a nossa meta-análise; (7) estudos que forneceram apenas informações sobre citoplasmática e /ou expressão nuclear da survivina foram excluídos.
Data Extraction
Para a extração de dados, artigos foram revisados por dois investigadores independentes (AK e TAW) . Dados extraídos foram gravadas por ambos os investigadores de forma independente em bancos de dados separados por incluindo o nome do primeiro autor, ano de publicação, local de estudo, número de pacientes, sexo, idade, metodologia laboratorial, características do tumor, a informação sobre a terapia neoadjuvante, valor de corte e RH com intervalo de confiança (IC). bases de dados preenchidos foram comparados e discutidos por ambos os investigadores a encontrar se necessário um consenso.
Avaliação da Qualidade
qualidade metodologia foi avaliada por 2 investigadores independentes (AK e TAW), lendo e marcando cada publicação de acordo com a escala de qualidade para fatores prognósticos biológicos estabelecidos pelo Partido European Lung Cancer Trabalho (ELCWP) [17]. Esta escala avalia a análise de projeto científico, metodologia laboratorial, generalização e resultados. Cada categoria pode atingir um máximo de 10 pontos, que teoricamente resulta em uma pontuação máxima total de 40. Ambos os investigadores compararam as suas pontuações calculados e, se necessário, alcançou uma pontuação de consenso para cada categoria durante uma reunião. As contagens finais representam a percentagem da pontuação máxima possível, variando de 0 a 100%. Assim, os valores mais elevados refletem uma melhor qualidade metodológica.
Uma vez que “a análise dos resultados” categoria só permite a avaliação dos artigos que realizaram análise de sobrevivência, nesta seção é impossível avaliar os estudos que só examinaram a associação de survivin com variáveis clínico-patológicas. Em consequência, os estudos sem análises de sobrevida foram caracterizados por um escore global inferior.
Análise Estatística
A força de associação entre a positividade survivina e parâmetros clínico foi expressa como OR. variáveis clínico-patológicas incluíram sexo, profundidade de invasão, diferenciação, metástases linfonodais, invasão de vasos linfáticos, invasão de vasos sanguíneos e estágio UICC ou classificação de Duke. Em algumas análises de dados foram combinados, incluindo T1 e T2
contra
T3 e T4, UICC fase I e II (equivalente a A e B do Duque)
contra
III e IV (equivalente a de Duke C e D), ou bem e moderada diferenciação
contra
pobre diferenciação. Para este efeito, o número de casos positivos de survivina em relação ao número total de casos em cada subgrupo foi submetida para a análise de cada uma das variáveis.
HRs foram usados para descrever a intensidade da associação entre os níveis de expressão e survivina sobrevivência global. Um HR 1 indicou pior prognóstico em pacientes com superexpressão survivina. Se RH e 95% CI foram especificados dentro dos artigos, estes dados foram extraídos e utilizados para calcular o RH resumidos. Caso contrário, RH e 95% CI foram estimados pela leitura curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, usando o software Engauge digitador versão 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Em seguida, os dados extraídos foram utilizados para reconstruir o RH e sua variância pela análise de sobrevivência realizando (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, EUA), onde tivemos que assumir que o número de casos censurados foi constante durante o período de acompanhamento . até
A heterogeneidade estatística foi testada pelo teste Q de Cochrane (teste do qui-quadrado; Chi
2) e medindo inconsistência (I
2) [18], [19]. Desde que teve que assumir que os dados estão sendo analisados consistem em diferentes populações, RUP e horas com IC 95% foram reunidas pela DerSimonian e método Laird (modelo de efeitos aleatórios) [20]. Estabilidade do meta-análise foi testada por subgrupo e unidirecional análises de sensibilidade. Review Manager 5.0 (https://ims.cochrane.org/revman) foi utilizado para realizar meta-análise e preparar resultados gráficos. borrões funil foram projetados para avaliar o risco de viés de publicação. testes não paramétricos em comparação índices de qualidade entre os subgrupos distintos. A
P
-valor menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Seleção Estudo e Características
De acordo com os nossos critérios definidos, eletrônico Pesquisa de banco de dados via PubMed e EMBASE recuperados 374 e 135 artigos, respectivamente (Figura 1). Por cuidadosa leitura dos resumos foram identificados 53 estudos que incidiu sobre a expressão de survivina em amostras de câncer de cólon e, portanto, foram incluídos em nosso processo de revisão de texto completo. Depois de ler os documentos de texto completo dos restantes 53 artigos, 38 artigos tiveram que ser excluídos porque diferenciado entre a expressão de survivina no citoplasma e núcleo (n = 7), os dados não foram extraível (n = 9) ou não forneceram informações sobre a sobrevida global ou os parâmetros clínico (n = 22). Finalmente, para avaliar o valor prognóstico e clínico-patológico de survivina como um potencial biomarcador no CRC que inscritos 15 estudos elegíveis em nossa meta-análise que foram publicados entre 1998 e 2012 [14], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34].
Como resumido na tabela 1, 10 estudos incluíram pacientes da Ásia, 3 da Europa e um da Austrália e Egito, respectivamente. Expressão de survivina foram detectados quer pelo método de reacção em cadeia da polimerase-transcriptase reversa (RT-PCR) (n = 2) ou por imuno-histoquimica (IHC; n = 13), ao passo que em 3 estudos foi construída uma micromatriz de tecido (TMA). Onze estudos envolveram pacientes com CRC da UICC fases I-IV, um estudo investigou a expressão survivin apenas em UICC fase III CRC e os restantes 3 estudos não forneceu qualquer informação sobre o palco UICC. Dois estudos incluíram apenas os pacientes com câncer retal, ea maioria desses pacientes receberam radioterapia neoadjuvante (RT) ou um rádio-quimioterapia combinada (RCT). Um estudo relatou somente a inclusão de pacientes com câncer de cólon. Além das duas publicações acima mencionadas, nenhum dos outros estudos relataram o uso de conceitos tratamento neoadjuvante
Um total de 1934 pacientes foram incluídos nos 15 estudos (média: 129; intervalo: 41. a 620), enquanto que 11 estudos, incluindo 1528 pacientes (média: 139; intervalo: 41 a 620) investigou o valor prognóstico da survivina no CRC. Em estudos 4, os dados que comparam os parâmetros clínico no contexto da expressão de survivina não foram relatados ou extraível. Seis estudos avaliaram a associação entre os níveis de expressão de survivina e sobrevida global por meio de análise multivariada, os restantes 5 apresentou curvas de sobrevivência.
Estudo de Qualidade
Para estimar a qualidade dos estudos incluídos em nossa meta-análise, avaliamos desenho do estudo, metodologia laboratorial, generalização, análise de resultados e calculou um índice de qualidade global para cada estudo. Em seguida, a pontuação final de qualidade mundial foi expressa em percentagem da pontuação máxima alcançável total. Assim, o índice de qualidade média global dos estudos incluídos foi de 53,8% (intervalo de 37,5-72,5%) (Tabela 2). No entanto, ele tem que ser considerado que o escore avalia sob a “análise dos resultados” seção somente estudos em que uma análise de sobrevida foi realizada. Consequentemente, uma vez que 4 estudos não forneceu dados de sobrevivência, eles não poderiam ser marcado nesta categoria resultando em uma pontuação baixa qualidade global. Importante, quando se comparam os índices de qualidade de design, metodologia de laboratório e generalização de publicações que apresentam os dados de sobrevivência com aquelas que analisam apenas os parâmetros clínico, não houve diferença estatisticamente significativa tornou-se óbvio. Estudos que realizaram uma análise multivariada alcançado, como esperado, um maior valor significativo para “análise de resultados”, bem como para a pontuação global de qualidade. No entanto, não houve diferença significativa na qualidade dos estudos da Ásia ou em outros países tornou-se evidente.
Resultados do estudo e meta-análise
Em primeiro lugar, analisamos se os níveis de expressão de survivina foram associados com a sobrevida global em pacientes com CRC. Para este efeito, 11 estudos com um número total de 1528 pacientes poderiam ser incluídos. A maioria destes estudos analisaram a associação entre survivina e sobrevida global em todas as etapas de CRC. Sarela e colegas [14] excluídos IV tumores palco para análise de sobrevivência, e outros investigados único estágio III CRCs [25] ou forneceu qualquer informação sobre o estágio do tumor [30]. Fora destes 11 estudos, Kawasaki [21] e Kalliakmanis [31] não encontraram nenhuma associação significativa entre a expressão de survivina e sobrevida global. Além disso, ao usar o AR e do
P
-valor relatado por Xiaoyuan [30], Review Manager 5.0 calculado CIs do que aqueles que foram publicados diferentes.
O HR agrupada de todos os estudos mostraram que elevados níveis de expressão de survivina foram associados com uma diminuição na sobrevivência global em CRC (HR 1,93; IC de 95%: 1,55-2,42;
P
0,00001) (Figura 2 a). Importante, teste de Cochrane Q (Chi
2 = 13,03;
P
= 0,22) e teste de inconsistência (I
2 = 23%) poderia excluir uma heterogeneidade significativa. Além disso, ao inspecionar visualmente o gráfico de funil um viés de publicação não se tornou evidente (Figura 2 B). Além disso, foi realizada uma análise de sensibilidade-maneira gradual por excluindo um único estudo e calcular novamente a FC resumidos para os estudos restantes (dados não mostrados). Por esta análise, sublinhou que a estabilidade de nossos resultados apoiam a survivina como um marcador de prognóstico em CRC não foram influenciados por qualquer determinado estudo.
(A) blot floresta reflete o indivíduo e HR reunidos com CI. A heterogeneidade foi calculada pelo teste de Cochrane Q (teste do qui-quadrado; Chi
2) e medindo a inconsistência (I
2). (B) blot Funnel foi projetado para visualizar um potencial viés de publicação.
Em seguida, realizamos análises de subgrupos para investigar se houve diferenças nos resultados em relação ao método de detecção, a estimativa de RH, a pontuação de qualidade global e do país de origem em que foi realizado o estudo (Tabela 3). Apesar do número limitado de estudos que foram elegíveis para esta meta-análise, o método de detecção para survivina não teve impacto sobre o valor prognóstico da survivina no CRC, embora estudos utilizando RT-PCR análises exibiu um efeito prognóstico mais pronunciada. Ambos, realizar estudos multivariada ou análises uni encontrados survivina ser um marcador de prognóstico no CRC, embora este último foi caracterizado por uma HR pool superior. Depois de calcular a média do escore de qualidade global e categorizar os estudos em um grupo, o qual foi caracterizado por um índice de qualidade que foi maior ou menor que o valor médio, não foi detectada uma diferença visível entre os dois grupos. Análises de subgrupos sobre o país de origem do estudo revelou que os estudos fora da Ásia mostrou valor prognóstico mais forte para survivin no CRC. Mais importante, todas estas análises de subgrupo não revelaram heterogeneidade. Embora não poderia realizar uma análise de subgrupo sobre a definição do estágio do tumor, foi calculado o HR resumo para estudos que envolveram doentes com todas as fases da doença I-IV (n = 8) e estudos excluídos que não o especificou nos estádios ou que incluído apenas certas fases tumorais. No entanto, o HR reunidas para estudos que incluíram todas as fases tumorais novamente apoiado survivina como um marcador de prognóstico (HR: 1,85; IC 95%: 1,39-2,46;
P Art 0,0001; I
2 = 37 %). O mesmo valor prognóstico tornou-se evidente quando analisamos os estudos em que o texto se que não foram utilizados conceitos de tratamento neoadjuvante (n = 8; HR: 1,80; IC 95%: 1,40-2,31;
P Art 0,00001 ; I
2 = 29%). Ao excluir os estudos que investigaram apenas cânceres localizados quer no reto (n = 1) ou dois pontos (sem recto; n = 1), o HR reunidas sublinhou uma vez mais a robustez de nossos resultados (HR: 1,98; IC 95%: 1.51- 2,58;
P Art 0,00001;. I
2 = 28%)
Para obter mais insights sobre o papel da survivina como marcador biológico, o próximo investigou a associação da superexpressão survivin com os parâmetros clínico (Tabela 4). Apesar do número limitado de estudos, um modelo de efeito aleatório revelou uma associação entre a expressão de survivina e a presença de metástases linfáticas ou invasão de vasos sanguíneos (Figura 3 A e B). Assim, o número de pacientes com status do nó de linfa positiva (OR: 0,37; IC 95%: 0,19-0,75;
P
= 0,006; I
2 = 61%) ou invasão de vasos sanguíneos por tumor células (OR: 0,50; IC 95%: 0.28-0.90;
P
= 0,02; I
2 = 0%) foi maior no grupo de tumores positivos para survivina. No entanto, a meta-análise de estudos que investigam a relação entre survivina e metástase ganglionar mostrou uma ligeira heterogeneidade.
blot floresta reflete o indivíduo resumida ou com CI para a relação entre a expressão da survivina e (A) metástase ganglionar ou (B) a invasão de vasos sanguíneos. A heterogeneidade foi verificada pelo teste de Cochrane Q (teste do qui-quadrado; Chi
2). E inconsistência (I
2)
Discussão
Desde survivin /BIRC5, o menor membro do IAP-família, que é estruturalmente caracterizados por apenas um único domínio BIR, foi identificado e demonstrou ser sobre-expresso em tecidos de câncer, tem atraído um interesse crescente [8]. Funcionalmente, a survivina exibe funções distintas durante a progressão do ciclo celular ou como inibidor da morte celular programada, em conjunto com o membro da família de IAP-XIAP, promovendo a estabilidade de XIAP e sinergicamente inibição da caspase-9 [10]. Além disso, promove a survivina por complexação XIAP invasão e migração de células malignas por meio das vias de NF-kB, ao que parece contribuir para a metástase [11]. Como consequência, nas últimas décadas survivin gerou considerável interesse como alvo terapêutico no cancro resultando em muitos estudos que investigaram a expressão de survivina em tumores malignos, tais como câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer gástrico, carcinoma de células renais e muitos outros [ ,,,0],13], [15], [21], [35], [36]. No entanto, algumas destas publicações apresentam dados conflitantes, mesmo se eles foram realizados na mesma entidade tumoral. Assim, é importante combinar e investigar estes dados em meta-análises para obter uma melhor compreensão de uma potencial associação entre os parâmetros survivina e clínico-patológicas, bem como o prognóstico em pacientes com câncer.
Assim, foi realizada uma meta- análise de 15 estudos elegíveis para avaliar a associação entre a expressão de survivina e parâmetros clínico ou sobrevida global em pacientes com CRC. Curiosamente, descobrimos que a expressão survivin correlacionada com a invasão dos vasos sanguíneos e a existência de metástases linfáticas. O pequeno número de estudos que investigaram a relação entre a expressão survivin e invasão de vasos sanguíneos ou linfáticos metástase poderia explicar a heterogeneidade que se tornou evidente quando se compara o status nodal com superexpressão survivina. Por outro lado, a heterogeneidade também pode ser explicado por uma extensão variável de linfadenectomia durante a cirurgia entre os estudos ou a utilização de diferentes sistemas de classificação. Assim, nenhum dos estudos relataram o número de nodos linfáticos que foram recuperados por linfadenectomia. Neste contexto, tem sido sugerido que o número de gânglios dissecados prevê mais precisamente a sobrevivência em pacientes de CRC que conduziu à recomendação para avaliar, pelo menos, um mínimo de 12 nódulos linfáticos [37], [38].
em teoria, a observação de que a sobre-expressão de survivina foi associada com a invasão de vasos sanguíneos e metástases nos linfonodos é suportada pelos resultados de Mehrotra e colegas [11] que a encontrada survivina para estimular a capacidade de invasão de células tumorais, bem como a formação de metástases em um complexo com XIAP. Assim, é tentador especular que os tumores que expressam tanto survivina e XIAP pode ser caracterizada por uma capacidade de invasão pronunciado e capacidade metastática.
Além disso, nossa meta-análise mostrou que a expressão de survivina foi significativamente associada à sobrevida global no CRC pacientes ao analisar dados de sobrevivência de 11 estudos elegíveis, incluindo pelo número total de 1528 pacientes. Mais importante, quando se analisa o significado prognóstico da survivina no CRC que poderia excluir a heterogeneidade sério.
No entanto, a nossa meta-análise pode ter algumas limitações. Uma limitação é que foi realizada uma pesquisa de bases de dados que incluem apenas estudos que têm sido publicados e que não reflicta populações representativas porque os estudos com resultados positivos são mais susceptíveis de serem publicados do que aqueles que representam dados negativos. Além deste viés de publicação, temos que admitir que um possível viés pode ser o fato de que todos os estudos eram de natureza retrospectiva, enquanto que, para o melhor de nosso conhecimento, de alta qualidade randomizados e controlados que investigaram a associação de survivina com os parâmetros clínico ou sobrevida global não foram publicados até agora. Além disso, incluiu-se estudos com diferentes métodos de detecção por meio de RT-PCR, imuno-histoquímica ou, em que, para este último vários anticorpos diferentes foram usados. No entanto, análise de subgrupo na definição de IHC
contra
RT-PCR revelou apenas uma valor prognóstico forte em estudos que realizaram análise de RT-PCR. Outra fonte de polarização pode ser devido à extracção de dados a partir de curvas de sobrevivência. Os RHs resultantes têm de ser considerados menos precisos do que horas de estudos que forneceram resultados de análises multivariadas. No entanto, quando foi calculado o HR reunidas apenas a partir de conjuntos de dados multivariados, a relação entre survivina e sobrevida global ainda era significativa. Não podemos excluir que introduziu um viés de linguagem, incluindo apenas artigos Inglês escritos que possam favorecer resultados positivos [39].
Além disso, foram excluídos os 7 estudos que diferenciaram entre os padrões de survivina de expressão dentro do núcleo ou o citoplasma, porque somente três destes estudos forneceram dados de sobrevivência, mesmo com resultados conflitantes. Embora survivina foi demonstrada para ser expresso em células cancerosas núcleos e citoplasma, os resultados são inconsistentes que pode ser explicado pela forma de condições de processamento de tecido ou a existência de variantes de splicing diferentes em diferentes compartimentos subcelulares [40]. Neste contexto, Mahotka et al. demonstrada uma localização citoplasmática preferencialmente para survivina e survivina-2B, ao passo que uma distribuição nuclear dependente do ciclo celular foi encontrado para survivina-deltaEx3 [41]. Além disso, a associação citoplasmática de survivina foi sugerido para ser envolvido na supressão de anoikis no CRC, um processo de promoção da sobrevivência de células de cancro durante o extravasamento e invasão no processo metastático [42]. Embora nós excluídos os estudos que diferenciaram entre os níveis de expressão subcelulares de survivina devido ao número pequeno, tem de ser mencionado que Qi e colegas descobriram localização intracelular de survivina para determinar o comportamento biológico no cancro colo-rectal [43]. Assim, no futuro, estudos adicionais devem ser realizados abordando a importância da localização subcelular da survivina como marcador prognóstico no CRC.
No entanto, os nossos dados são consistentes com meta-análises de survivina de apoio como um marcador de prognóstico no esôfago e cancro do pulmão de não pequenas células [44], [45], [46]. Em contraste com estes meta-análises, que também são analisados a associação de survivina com os parâmetros clínico. Sem dúvida, no futuro estes resultados devem ser confirmados por estudos prospectivos e randomizados, mas eles fornecem novos insights que dão suporte survivina como um potencial biomarcador prognóstico e alvo biológico para terapias anticâncer em CRC.
O papel da survivina no CRC é mais uma vez suportada pela observação de que a survivina foi identificada como um alvo da via de sinalização da APC /TCF /beta-catenina por esta promover uma dysbalance entre proliferação e apoptose nas criptas basais, durante a tumorigénese [47], [48], [ ,,,0],49].
Durante as últimas décadas, muitos esforços têm sido feitos para desenvolver antagonistas survivinas como terapia-alvo no cancro. Até à data, a primeira fase II de ensaios utilizando o antagonista de survivina YM155, uma pequena molécula que actua por inibição da actividade do promotor de survivina, foi bem tolerado por pacientes com cancro da próstata e linfoma difuso de grandes células B propondo este composto a ser combinado com outros fármacos citotóxicos [ ,,,0],50], [51], [52]. Além disso, Idenoue e colegas relataram um potente vacina contra o cancro imunogénico que tem como alvo a survivina [53]. Assim, os tumores com uma particularmente elevada expressão de survivina pode ser um alvo adequado para anti-survivina-imunoterapias. No futuro, pode ser útil examinar expressão survivin em amostras de CRC, assim, identificar pacientes que são caracterizadas por uma característica de mau prognóstico e que podem se beneficiar de terapias direcionadas contra survivina mesmo, independentemente do seu estágio do tumor.
Concluindo, a nossa meta-análise fornece evidências de que a expressão de survivina está associado à sobrevida global e um fenótipo metastático em pacientes com CCR. Assim, os níveis de expressão elevada de survivina não só prever prognóstico, mas também pode ser útil na identificação de um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar de uma terapia dirigida contra a survivina em CRC.