Abstract
Fundo
Algumas investigações têm sugerido que a quimioterapia de indução com uma combinação de taxanos, cisplatina e fluorouracil (TPF) é eficaz no câncer de cabeça e pescoço localmente avançado. No entanto, outros estudos têm indicado que a TPF não melhorar os resultados. O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia e segurança do TPF com um regime de cisplatina e fluorouracil (PF) através de uma meta-análise.
Métodos
Foram identificados quatro ensaios clínicos randomizados, que incluiu 1.552 pacientes com cabeça localmente avançado e pescoço submetidos a quimioterapia de indução com qualquer um TPF ou protocolo PF. Os resultados incluídos a taxa de sobrevivência de 3 anos, a taxa de resposta global e diferentes tipos de eventos adversos. razões de risco (RR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC) foram combinados usando RevMan software 5.1
Resultados
A taxa de sobrevida em 3 anos (51,0% vs. 42,4%;.
p
= 0,002), a taxa de sobrevida livre de progressão de 3 anos (35,9% vs. 27,2%;
p
= 0,007) e resposta global à quimioterapia (72,9% vs. 62,1%;
P
0,00001) dos doentes no grupo TPF foi estatisticamente superior para aqueles no grupo FP. Em termos de toxicidade, a incidência de neutropenia febril (7,0% vs. 3,2%;
p
= 0,001) e alopecia (10,8% vs. 1,1%;
p Art 0,00001) foi maior no grupo TPF.
Conclusão
o regime de quimioterapia de indução TPF leva a uma vantagem significativa de sobrevivência com taxas de toxicidade aceitáveis para pacientes com cabeça localmente avançado e pescoço em comparação com o regime PF.
Citation: Qin H, Luo J, Zhu YP, Xie HL, Yang WQ, Lei WB (2012) Combinação de taxanos, cisplatina e fluorouracil como quimioterapia de indução para localmente avançado de cabeça e pescoço do cancro: uma meta-análise. PLoS ONE 7 (12): e51526. doi: 10.1371 /journal.pone.0051526
editor: Jose Luis Perez-Gracia, Clínica Universidade de Navarra, Espanha |
Recebido: 28 de agosto de 2012; Aceito: 05 de novembro de 2012; Publicação: 07 de dezembro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Qin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81072224), o Projeto Cultivo Faculdade Jovem da Universidade Sun Yat-sen (10ykpy10) e Ciência e Tecnologia Projeto de Planejamento da província de Guangdong (2009B030801109). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Cabeça e pescoço câncer é um dos tumores malignos mais comuns, com aproximadamente 500.000 novos casos diagnosticados a cada ano. carcinoma de células escamosas é o tipo histológico predominante. Infelizmente, o prognóstico para este tipo de cancro é ainda ser decepcionantes neste momento, e a taxa de recorrência varia de 10 a 40%. Isto pode estar relacionado com o facto de que aproximadamente 60% dos casos apresentam inicialmente com doença avançada (fase III-IV). Apenas 30% a 50% dos pacientes com doença localmente avançado ao vivo durante 3 anos após a terapia convencional (cirurgia e irradiação), e 40% a 60% deles desenvolvem recidivas loco-regionais ou metástases distantes [1], [2], [3] [4], [5], [6].
indução de quimioterapia foi avaliado em ensaios clínicos desde 1970, ea /fluorouracil (PF) regime de cisplatina foi mostrado para ser o mais utilizado , com pequenas, mas significativas benefícios de sobrevivência. Portanto, a quimioterapia de indução tornou-se uma prática comunitária dominante nos EUA [7], [8], [9]. Recentemente, uma série de ensaios clínicos sugeriram que taxanos (docetaxel ou paclitaxel) mais o regime PF padrão (o esquema TPF) melhora os desfechos no câncer de cabeça e pescoço localmente avançado [7], [10], [11], [12] , enquanto que outro estudo indicou que nenhuma melhoria ocorre [13]. Portanto, decidimos analisar esses ensaios, através de uma meta-análise, a fim de obter um poder estatístico superior. O principal objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e segurança de quimioterapia de indução com o esquema TPF no câncer de cabeça e pescoço localmente avançado em comparação com o regime PF.
Materiais e Métodos
Identificação de estudos elegíveis
PubMed, EMBASE, SpringerLink, MEDLINE, o Centro Cochrane Register of Controlled Trials, o registro dos Institutos Nacionais de Saúde clinicaltrials.gov e da Sociedade americana de Oncologia Clínica Reunião Científica anual ( ASCO) bancos de dados foram pesquisados desde a sua concepção a maio de 2012, utilizando os seguintes termos de pesquisa: “randomizados”, “o câncer de cabeça e pescoço”, “SCCHN”, “quimioterapia de indução” e “taxanos ou docetaxel ou paclitaxel”. Os ensaios clínicos que atenderam aos seguintes critérios foram incluídos: (1) um estudo prospectivo randomizado controlado (RCT); (2) os pacientes que sofrem de câncer de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN) em estágio III ou IV, sem metástases à distância; (3) o desfecho primário foi sobrevida livre de doença (DFS) ou sobrevida global (OS); e (4) uma comparação do regime de quimioterapia de indução TPF combinado com o regime de PF tradicional. Para evitar viés de publicação, ambos publicados e ensaios inéditos foram incluídos. Esta avaliação foi realizada e registada em conformidade com as (Itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análise) PRISMA comunicado divulgado em 2009 [14].
Extração de dados e Estudo de Qualidade
extração de dados foi realizada de forma independente por três investigadores. Os dados a seguir foi extraído de cada estudo elegíveis: desenho do estudo, ano de publicação, regime de quimioterapia de indução, tratamento após a quimioterapia de indução, tamanho da amostra, idade média, nível de desempenho, relação de gênero, seguimento médio, a taxa de sobrevida em 3 anos, 3 year taxa de sobrevivência livre de progressão, de resposta global e à quimioterapia qualquer grau 3 ou 4 de toxicidade (neutropenia, neutropenia febril, estomatite /mucosite, anemia, trombocitopenia, infecção, alopecia, letargia, náuseas e vómitos). A qualidade de cada ensaio clínico relatórios foi avaliado e calculado utilizando a escala Jadad, incluindo a presença de randomização, duplo-cego, e as retiradas, por três avaliadores independentes [15]. A pontuação geral de qualidade foi atribuído a cada estudo da seguinte forma: 0 (ensaios clínicos controlados não aleatórios), 1~2 (estudos de baixa qualidade), e 3~5 (estudos de alta qualidade). Os dados foram julgadas por dois investigadores adicionais de acordo com os artigos originais após a extração de dados e avaliação.
Métodos Estatísticos
As análises estatísticas foram realizadas utilizando Review Manager 5.1 fornecido pela The Cochrane Colaboração. O desfecho primário foi a taxa de sobrevida global de 3 anos e de resposta global à quimioterapia e os desfechos secundários foram de grau 3-4 eventos adversos. Para o cálculo das taxas de risco (RR), pacientes atribuído ao esquema TPF foram comparados com os atribuídos ao regime PF, no mesmo julgamento.
Para o meta-análise, tanto os de efeitos fixos modelo e um modelo de efeitos aleatórios foram considerados. Para cada meta-análise, a Cochrane
Q
estatística e
I
2 valor
foram calculados para avaliar a heterogeneidade do estudo. Se um
p
-valor era 0,1, a suposição de homogeneidade foi considerado inválido eo modelo de efeitos aleatórios foi utilizado depois de explorar as causas da heterogeneidade; Caso contrário, foi relatado o modelo de efeitos fixos. Os resultados da meta-análise foram descritos por parcelas florestais clássicos, os quadrados individuais representam estimativa RR de cada estudo. As linhas que se estendem desde os quadrados representam o intervalo de confiança de 95% (CI) para a estimativa. O tamanho do quadrado representa o peso que o estudo correspondente exerce na meta-análise. Qualquer viés de publicação potencial foi avaliada por inspeção parcelas funil e o teste de Begg-Mazumdar [16].
Resultados
Resultados da busca em
Foram identificados 755 artigos potencialmente relevantes , dos quais 685 foram excluídos após seus resumos foram screened.A fluxograma que resume os resultados de pesquisa é fornecido na Figura 1. Eventualmente, quatro ensaios clínicos [17], [18], [19], [20] que incluía foram selecionados 1.552 pacientes para a meta-análise. Estes ensaios incluíram ambos os pacientes com doença ressecável e não ressecável. Suas características básicas e regimes de quimioterapia de indução detalhada foram listadas na Tabela 1.
Three-Year Taxa de Sobrevivência
Três dos quatro ensaios forneceram dados sobre a taxa de sobrevivência de 3 anos. O grupo TPF incluiu 621 pacientes com uma taxa de sobrevivência em 3 anos de 51,0%, enquanto o grupo PF incluiu 620 pacientes uma taxa de sobrevivência de 3 anos de 42,4%. O teste para heterogeneidade dos dados rendeu um
p
-valor de 0,39; assim, aceitamos a hipótese de homogeneidade. Quando combinados, os dados provenientes dos quatro ensaios produziram uma estimativa comum RR de (IC 95%: 1.07~1.35) 1,20, e um efeito significativo sobre a sobrevivência foi encontrado para a utilização de TPF para a quimioterapia de indução (
P
= 0,002;. Figura 2)
Três anos de sobrevida livre de progressão taxa
Dois ensaios forneceram dados sobre a taxa de sobrevivência livre de progressão de 3 anos. Os pacientes tratados com o esquema TPF tinham significativamente mais as taxas de sobrevida livre de progressão de 3 anos (RR: 1,30; 95% CI: 1.08~1.58; p = 0,007; incidência, 35,9% vs. 27,2%) foi encontrado e nenhum heterogeneidade significativa entre esses estudos. (
p
= 0,77; Figura 3)
resposta global à quimioterapia
Três ensaios forneceram os dados para a resposta global (critérios da OMS) à quimioterapia. Entre os 1.241 pacientes elegíveis (621 vs. 620 doentes) nos três ensaios clínicos randomizados, os pacientes tratados com TPF teve taxa de resposta significativamente mais geral (RR 1,17; 95% CI, 1.09~1.27;
p Art 0,00001; incidência, 72,9% vs. 62,1%) e nenhum heterogeneidade significativa foi encontrada entre esses estudos (
p
= 0,56; Figura 4)
Toxicidade
Os dados da adverso. eventos foram extraídos a partir dos quatro ensaios e analisados por uma meta-análise. Os resultados estão descritos na Tabela 2. Os doentes tratados com o regime TPF tinha uma taxa significativamente mais elevada de grau 3-4 neutropenia febril (7,0% versus 3,2%;
P
= 0,001; Figura 5) e alopecia ( 10,8% vs. 1,1%;
p Art 0,00001; Figura 6). A heterogeneidade foi encontrado para alguns eventos adversos, o que foi, possivelmente, devido ao uso de diferentes agentes para várias dosagens nos quatro estudos.
Discussão
Os resultados da quimioterapia de indução com cisplatina e fluorouracil para localmente avançado de cabeça e pescoço foram avaliadas em ensaios clínicos por mais de duas décadas. Uma meta-análise de estudos utilizando regime PF tradicional demonstrado um benefício significativo da sobrevivência para esta abordagem mais sozinho tratamento loco-regional na doença localmente avançada [9]. Os taxanos são um grupo de fármacos anticancerígenos que actuam por indução da polimerização da tubulina para formar microtúbulos estáveis e não funcionais extremamente. Estes agentes podem bloquear a G2 /M fases do ciclo celular, conduzindo a mitótica prisão. Os estudos in vitro sugerem que possivelmente desempenham um papel na sensibilização à radiação [21], [22]. Durante os anos 1990, taxanos têm mostrado uma grande promessa para o tratamento de carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço [23]. Por isso, os investigadores começaram a adicionar esses agentes em regimes de quimioterapia de indução. Vários fase II e III de ensaios indicaram que os taxanos mais cisplatina e fluorouracil (TPF) pode ser mais eficaz e rentável do que o regime PF [17], [18], [19], [20], [24], [ ,,,0],25]. No entanto, em 2009, Pointreau et al. [13] relatou outro estudo de fase III que demonstraram não haver diferença significativa na sobrevida global de 3 anos entre os regimes (60% em cada braço), eo intervalo livre de doença em pacientes que sofrem da laringe ou hipofaringe. Como este novo regime TPF permanece controversa, foi realizada esta meta-análise para comparar a sua eficácia e segurança como a quimioterapia de indução em pacientes com a cabeça localmente avançado e pescoço com o regime PF.
A nossa meta-análise indicou que o regime de quimioterapia de indução TPF levou a uma melhoria significativa na taxa de sobrevivência de 3 anos (8,6%), a taxa de 3 anos sobrevida livre de progressão (8,7%) e resposta global (10,8%) em comparação com o regime PF. O regime de TPF melhorou a sobrevida dos pacientes com estágio III e IV câncer de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN), sem metástases à distância. Em termos de resultados a longo prazo deste novo regime, um dos quatro ensaios clínicos randomizados demonstraram que a sobrevida em 5 anos foi de 10% mais elevada em doentes tratados com TPF, enquanto a sobrevida livre de progressão também melhorou significativamente (38,1 meses versus . 13,2 meses) [26]. Os resultados a longo prazo de outros três estudos não estão disponíveis no momento. Por isso, consideramos que o regime de quimioterapia de indução de TPF pode ser superior ao regime PF em termos de eficácia e os resultados a longo prazo dos quatro ensaios será de interesse no futuro.
Com relação à toxicidades, tem sido relatado que o acontecimento adverso mais comum depois da terapia de taxano é a neutropenia de grau elevado. Outras toxicidades incluem reações relacionadas à infusão de hipersensibilidade, alopecia, neurotoxicidade, mucosite, diarreia e mialgias [27]. Nossa análise conjunta mostrou que o esquema TPF produziu uma taxa mais elevada de grau 3-4 neutropenia febril (7,0% vs. 3,2%;
p
= 0,001) e alopecia (10,8% vs. 1,1%;
p Art 0,00001) do que PF, mas não levar a complicações mais infecciosas (4,2% vs. 3,8%;
p
= 0,70) se os pacientes receberam antibióticos profiláticos. No entanto, a incidência de neutropenia, estomatite /mucosite, anemia, trombocitopenia, letargia, náuseas e vómitos não eram significativamente diferentes. Deve ser notado que todos os quatro estudos incluídos foram realizadas em países não-asiáticos. Yano et ai. relatado que há uma diferença significativa na incidência de neutropenia grave induzida por docetaxel entre os estudos clínicos asiáticos e não-asiáticos. Os estudos realizados na Ásia mostrou risco quase 19 vezes maior do que os estudos não-asiáticos [28]. Assim, o regime TPF pode levar a maior incidência de falha do tratamento e taxas de recorrência em pacientes asiáticos, os médicos asiáticos e farmacêuticos devem estar cientes da diversidade étnica em toxicidade docetaxel. As infecções podem ser prevenidas com o uso de antibióticos profiláticos, se a consciência é melhorada, ea recuperação da neutropenia pode ser acelerado após a quimioterapia com o esquema TPF.
Houve limitações do nosso estudo. Em primeiro lugar, apenas quatro ensaios clínicos randomizados foram incluídos e não estavam disponíveis todos os dados de pacientes individuais. Em segundo lugar, as características dos ensaios incluídos foram variados em termos de seguimento e dosagens. Em terceiro lugar, apesar de viés de publicação não foi encontrada de acordo com as parcelas funil e o teste de Begg-Mazumdar, a possibilidade de a omissão de outros estudos em curso ou não publicados podem existir no momento da redação deste manuscrito. Estes defeitos podem afetar a credibilidade dos resultados, até certo ponto, e uma análise mais aprofundada de aumento do número de ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, com amostras maiores serão necessários para confirmar nossos achados.
Apesar das limitações de nossa pesquisa, esta meta- a análise demonstra que o regime de quimioterapia de indução TPF conduz a uma vantagem de sobrevivência significativa com toxicidades aceitáveis em comparação com o regime de PF tradicional. Em resumo, o regime de quimioterapia de indução TPF, seguida de radioterapia ou quimioradioterapia concomitante, deve ser considerada como uma intervenção eficaz no câncer de cabeça e pescoço localmente avançado.
Informações de Apoio
Figura S1.
PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0051526.s001
(DOC)
Checklist S1.
PRISMA 2009 Checklist.
doi: 10.1371 /journal.pone.0051526.s002
(DOC)