Abstract
O desenvolvimento de resistência à quimioterapia é uma das principais causas de morte relacionada ao câncer. Elucidar os mecanismos de resistência aos medicamentos deve, portanto, levar a novas estratégias terapêuticas. factor de crescimento de fibroblastos (FGF) -2 sinalização induz a montagem de um complexo multi-proteína que proporciona células tumorais com a maquinaria molecular necessário para a resistência à droga. Este complexo, que envolve a proteína quinase C (PKC) ε, v-Raf do sarcoma murino viral oncogene homolog B1 (B-RAF) e β P70 S6 cinase (S6K2), melhora a tradução selectiva de proteínas anti-apoptóticas, tais como células B leucemia /linfoma-2 (BCL-2) e inibidores da proteína de apoptose (IAP) membros da família e estes são capazes de proteger os vários tipos de células do cancro da morte celular induzida por quimioterapia. As quinases Janus (JAK) são mais conhecido por seus papéis críticos na mediação de sinalização de citocinas e respostas imunes. Aqui, mostramos que JAK tem novas funções que suportam a sua consideração como novos alvos em terapias destinadas a reduzir a resistência aos medicamentos. Como exemplo, mostra-se que a cinase Janus TYK2 é fosforilada jusante de FGF-2 e sinalização necessários para a fosforilação completa de quinase regulada por sinal extracelular (ERK) 1/2. Além disso, TYK2 é necessária para a indução de proteínas anti-apoptóticas chave, tais como Bcl-2 e a sequência de leucemia de células mielóides (MCL) 1, e para a promoção da sobrevivência celular após o FGF-2. Silenciamento JAK1, JAK2 ou TYK2 usando interferência de RNA (RNAi) e inibe a proliferação mediada por FGF2 resultados na sensibilização de células tumorais à morte induzida por quimioterapia. Estes efeitos são independentes de activação do transdutor de sinal e activador de transcrição (STAT) 1, STAT3 e STAT5A /B, os alvos normais de sinalização JAK. Em vez disso, TYK2 associados com as outras quinases anteriormente implicada na resistência a drogas mediada por FGF-2-. À luz destes resultados que a hipótese de que TYK2 e outras JAK são moduladores importantes da sobrevivência celular FGF-2-driven e que os inibidores destas quinases provavelmente irá melhorar a eficácia de outras terapias do cancro
Citation:. Carmo CR, Lyons-Lewis J, Seckl MJ, Costa-Pereira AP (2011) a exigência da novela para Janus quinases como mediadores da resistência às drogas induzidas pelo Fator de Crescimento-2 em células cancerosas humanas. PLoS ONE 6 (5): e19861. doi: 10.1371 /journal.pone.0019861
editor: Rakesh K. Srivastava, The University of Kansas Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 08 de fevereiro de 2011; Aceito: 05 de abril de 2011; Publicado em: 20 de maio de 2011