Abstract

Fundo

regorafenib induz alterações radiológicas distintas que representam o seu efeito anti-angiogénico. No entanto, implicação clínica das mudanças não é clara.

Métodos

atenuação do tumor como medido por unidades Hounsfield (UH) em tomografia computadorizada com contraste (TC) e alterações da cavidade de metástases pulmonares foram analisados em associação com o resultado do tratamento de pacientes metastáticos O câncer colorretal (n = 80) tratados com regorafenib em um estudo prospectivo.

resultados

141 lesões em 72 pacientes foram analisados ​​com HU. Após 2 ciclos de regorafenib, 87,5% dos pacientes apresentaram diminuição de HU (variação média -23,9%, faixa de -61,5% -20,7%). mudança de atenuação da lesão foi modestamente associada a alterações metabólicas de emissão de positrões 18-flúor-deoxiglicose tomografia-CT (r de Pearson = 0,37,

p

= 0,002). Entre 53 pacientes com metástases pulmonares, 17 (32,1%) desenvolveram alterações da cavidade. Não houve diferenças na taxa de controle da doença, sobrevida livre de progressão, ou sobrevida global de acordo com as alterações radiológicas. No momento da doença progressiva (DP) de acordo com RECIST 1,1, HU era inferior a linha de base em 86,0% (43/50) e a mudança de cavitação metástase pulmonar persistiu sem recarga em 84,6% (11/13).

Conclusão

regorafenib mostrou efeito anti-angiogénico proeminente no câncer colorretal, mas as mudanças não foram associados com o resultado do tratamento. No entanto, os efeitos anti-angiogénicos persistiu no momento do PD, o que sugere que talvez seja necessário para desenvolver novas estratégias de tratamento

Citation:. Lim Y, Han SW, Yoon JH, Lee JM, Lee JM, Paeng JC, et ai. (2015) implicação clínica Anti-angiogénicos Efeito do regorafenib em câncer colorretal metastático. PLoS ONE 10 (12): e0145004. doi: 10.1371 /journal.pone.0145004

editor: Daniele Santini, Universidade Campus Bio-Medico, ITALY

Recebido: 22 de julho de 2015; Aceito: 24 de novembro de 2015; Publicação: 15 de dezembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Lim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro dos arquivos de informações de papel e /ou de apoio

Financiamento: Esta pesquisa foi apoiada por uma bolsa da Coréia Saúde Tecnologia R D Projeto através da Korea Indústria Saúde Development Institute (KHIDI, http: //www. .khidi.or.kr), financiado pelo Ministério da Saúde Bem-estar, República da Coreia (número de concessão: HI14C1277), para TYK. Regorafenib foi fornecido pela Bayer Pharma AG (https://pharma.bayer.com). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. TYK recebeu fundos de pesquisa da Bayer Coréia. Os outros autores declaram não haver conflitos de interesse. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

regorafenib é um inibidor multiquinase oral, que tem anti-angiogénicos e anti-tumor actividade por inibição de um número de quinases oncogénicas e angiogénicas [1]. Ele mostrou a actividade clínica como um agente único, no cancro colo-rectal e tumor do estroma gastrointestinal (GIST) em 3 ensaios de fase [2-4]. Regorafenib melhorou a sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) em câncer metastático refratário previamente tratados colorectal [2, 4].

dados de sobrevivência livre de progressão do estudo clínico fase 3 do regorafenib no cancro colorectal sugerem que o benefício de regorafenib pode ser limitada a um subgrupo de pacientes [2]. No entanto, de biomarcadores preditivos para regorafenib não tenha sido identificado até agora [5, 6]. Estamos realizando um estudo exploratório prospectivo com o objetivo de descobrir candidatos biomarcadores preditivos de regorafenib no cancro colorectal usando tecido do tumor e amostras de sangue em série.

Durante o curso do tratamento regorafenib em pacientes incluídos no estudo, observou-se distinta alterações radiológicas após o tratamento com regorafenib. atenuação do tumor na tomografia computadorizada (TC) com contraste diminuiu na maioria dos pacientes e mudança cavitárias de metástase pulmonar foi freqüentemente observada. Tendo em vista a actividade potente anti-angiogénica de modelos de xenoenxerto em regorafenib pré-clínicos [1, 7-9], diminuição na intensificação de contraste pode ser um bom substituto farmacodinâmica. No entanto, as implicações clínicas destas alterações radiológicas anti-angiogénicos, especialmente sua associação com o resultado do tratamento em pacientes tratados com regorafenib, não foram exaustivamente ainda estudada.

No presente estudo, analisamos a mudança de atenuação de tumor medido por unidades Hounsfield (HU) após o tratamento e a ocorrência de mudança cavitação na pré-existente metástase pulmonar em pacientes com câncer colorretal tratados com regorafenib no estudo biomarcador prospectiva exploratória.

Materiais e Métodos

pacientes e Tratamento

Todos os pacientes incluídos na presente análise foram parte de um estudo principal Identificação direito de Predictive Biomarcador de regorafenib no refratário câncer colorretal: um estudo prospectivo Explorative (NCT01996969). Os critérios de inclusão-chave do estudo principal são, idade ≥20 anos; patologicamente comprovado adenocarcinoma metastático do cólon ou do recto; fracasso de terapias convencionais, que devem incluir fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, mas não necessariamente bevacizumabe ou cetuximabe; mensurável ou doença não mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) critérios, versão 1.1 [10]; tecido adequado para sequenciação genética; e de desempenho ECOG de estado 0 ou 1. Os pacientes receberam 160 mg de regorafenib via oral uma vez ao dia, nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias planeado. Regorafenib foi fornecido pela Bayer Pharma AG (Berlim, Alemanha). O tratamento foi continuado até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. avaliação da resposta usando TC com contraste foi repetido a cada 2 ciclos e resposta do tumor foi determinada de acordo com o RECIST 1.1. O protocolo foi depois alterada para analisar as mudanças radiológicas e incluem a fusão 18-flúor-deoxiglicose (FDG) a tomografia por emissão de positrões (PET) scans -ct no início e em primeira avaliação de resposta após 2 ciclos. Pacientes com lesões mensuráveis ​​que tiveram pelo menos uma avaliação de resposta foram incluídos na análise de imagem presente.

Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board (IRB) do Hospital Universidade Nacional de Seul [número IRB: 1307-144-507] e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki

Análise de Imagem

.

Todos os pacientes foram submetidos à tomografia computadorizada abdominal multifásico consiste em pré-contraste, arterial, e as imagens do portal venoso fase em multi-linha scanners detector de TC (Sensation 16, a Siemens Healthcare, Forchheim, Alemanha), após oito horas de jejum de acordo com o protocolo padrão da nossa instituição. TC foram realizadas utilizando um kilovoltagem padrão (120 kVp) e de uma técnica de modulação de corrente tubo automático que modula a corrente do tubo com base na geometria e a anatomia do paciente. Após a digitalização da imagem pré-contraste, meios de contraste (1,5 mg /kg, Ultravist 370, Schering, Berlim, Alemanha) foi administrada por via intravenosa a uma taxa de 2,0-4,0 ml /seg utilizando um injector de corrente, seguido por um ml de solução salina 30-40 rubor. A fase arterial foi obtido usando o método de rastreamento de fase e de bolus venoso portal foi obtido cerca de 180 segundos após o início da administração do meio de contraste. Além de direcionar a seleção da lesão, a medição do tamanho, e avaliação de resposta de acordo com o RECIST 1.1 [10], medimos os coeficientes de atenuação de CT de todas as lesões-alvo e lesões não-alvo incluídas na análise de correlação com mSUV, em unidades Hounsfield (HU ). medição HU foi realizada por desenho região livre de mão de interesse tão grande quanto possível na fase venosa portal. Significa HU de todas as lesões-alvo excluindo metástase pulmonar de cada paciente foi calculado. HU foi medido a partir das mesmas lesões alvo no CT de acompanhamento. mudanças de atenuação lesional entre basal e exames de acompanhamento CT após 2 ciclos foram calculados como segue: a mudança de atenuação (%) = (HU

follow-up CT-HU

baseline CT) /HU

baseline CT x 100. na análise do tumor mudança de atenuação por paciente, significa HU de lesões-alvo no início do estudo e acompanhamento CT foram utilizados. lesões pulmonares foram excluídos da análise HU porque a densidade do ar na metástase pulmonar produz um grande valor HU negativo não relacionado com o aumento do tumor.

Em pacientes com metástases do pulmão, a mudança que ocorre cavitação em qualquer das lesões pulmonares era considerado como positivo. mudança das cavidades incluídas nova aparência da cavidade de ar visíveis no pulmão sólido lesão metastática e aumento no tamanho da cavidade com a diminuição da porção sólida de metástase pulmonar cavitação pré-existentes após o tratamento. O reabastecimento de cavitação foi definido por qualquer aumento da porção sólida acompanhado por uma diminuição na cavidade de ar que contém. Todos os exames foram revisados ​​independentemente por dois radiologistas experientes cegos aos dados clínicos.

As imagens de FDG PET-CT foram adquiridas de acordo com nosso protocolo de imagem padrão, usando dedicados scanners PET-CT (Biograph 64 ou MCT, a Siemens Healthcare) . Os pacientes submetidos a jejum durante pelo menos seis horas antes de FDG intravenosa (5,18 MBq /kg) de injecção e as imagens foram obtidas 60 minutos após a injecção. A tomografia computadorizada foi realizada pela primeira vez para correção de atenuação e localização da lesão, e varredura de emissão foi obtida a partir da base do crânio à coxa proximal por um minuto por posição cama. imagens de PET foram reconstruídos por um algoritmo iterativo e foram revisados ​​por dois experientes médicos de medicina nuclear cegos aos dados clínicos. Na linha de base e imagens de acompanhamento PET-CT, os valores máximos padronizados de captação (mSUV) das lesões alvo e todas as lesões visíveis foram medidos usando um pacote de software de análise dedicada (

syngo

.via, Siemens Healthcare). A mudança de mSUV foi calculado para cada lesão e foi analisada a correlação entre as alterações HU e mudança mSUV. lesões tumorais mensuráveis, além das lesões-alvo foram selecionados para a análise de correlação.

Análise Estatística

As variáveis ​​categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. Teste t pareado foi utilizado para comparar HU antes e após o tratamento. Correlação entre as mudanças de tamanho, HU e mSUV foi avaliada com coeficiente de correlação de Pearson. Para determinar o ponto de corte da mudança HU prevendo qualquer redução na mSUV (mudança 0%) com a mais alta sensibilidade e especificidade, a curva ROC (ROC) foram calculados e índice do Youden foi usada OS e PFS foram calculados a partir a primeira dose de regorafenib à morte de qualquer causa e progressão da doença ou morte, respectivamente. A análise de sobrevida foi realizada utilizando o método de Kaplan-Meier e as comparações foram feitas com o teste de log-rank. Frente e verso

foram considerados estatisticamente significativos p

-Valores de menos de 0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o IBM SPSS versão 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY).

Resultados

características do paciente e tratamento regorafenib

Um total de 80 pacientes eram incluídas na presente análise. As características dos doentes estão resumidos na Tabela 1. Todos os pacientes foram tratados previamente com fluoropirimidina, oxaliplatina, e irinotecano, enquanto que 11,3% e 13,3% dos doentes receberam bevacizumab, cetuximab e, respectivamente. Mais de metade dos doentes foram tratados com três ou mais regimes de quimioterapia paliativa.

A melhor resposta total de regorafenib acordo com RECIST 1.1 foi a resposta parcial (PR) em dois pacientes (2,5%), doença estável (SD) em 58 (72,5%), e doença progressiva (DP) em 20 (25,0%). Dos pacientes SD 58, 22 pacientes mostrou qualquer redução no tamanho do tumor (Fig 1A). Durante uma média de duração de seguimento de 9,0 meses (intervalo 3,2-12,7), 53 pacientes (66,3%) tiveram progressão da doença e 31 mortes (38,8%) foram observados que foram todos relacionados com a progressão do câncer. PFS mediana foi de 4,3 meses (IC 95% 3,0-5,5) e OS mediana 10,1 meses (IC 95% 7,7-12,4).

(A) Tamanho alterações de lesões alvo da linha de base. * Progressão devido ao aparecimento de nova lesão. † Progressão da lesão não-alvo. (B) mudanças Tumor de atenuação de lesões alvo da linha de base após 2 ciclos de tratamento.

Tumor Atenuação Mudança

Um total de 141 lesões de 72 pacientes foram analisadas para a atenuação do tumor com HU medição (95 hepática e 46 lesões extra-hepáticas). atenuação tumor baseline mediana das lesões analisadas foi de 61,8 HU (intervalo 18,0-195,3). Não foi encontrada diferença significativa na atenuação lesional entre fígado e metástases extra-hepática (mediana 62,2 HU e 61,6 HU, respectivamente;

p

= 0,57)

Depois de dois ciclos de tratamento regorafenib, atenuação do tumor in. HU diminuição na maioria das lesões (Fig 2A). Diminuição da atenuação do tumor foi observada em 83,0% das lesões, ao passo que 17,0% das lesões mostrou aumento (Fig 3A). Median mudança atenuação lesional foi -24,0% (intervalo -63.5-55.5). lesões metastáticas do fígado mostrou mais proeminente mudança de atenuação da lesão em comparação com lesões metastáticas extra-hepáticas (média -28,6%

vs

-18,7%, respectivamente;. p 0,001).

(A) O tamanho do tumor e atenuação na linha de base CT (à esquerda) e follow-up CT após 2 ciclos de tratamento regorafenib (direita). imagens (B) PET-CT da mesma lesão alvo antes (à esquerda) e após 2 ciclos (direita). (C) a mudança das cavidades de metástase pulmonar. Imagens de linha de base CT (à esquerda) e follow-up CT após 2 ciclos (direita).

(A) lesional atenuação das lesões alvo no início do estudo e exames de acompanhamento do CT. (B) Gráfico de dispersão da mudança de atenuação do tumor e mudança de tamanho da linha de base. (C) Gráfico de dispersão da mudança atenuação lesional e mudança mSUV. linha azul indica cut-off da análise da curva ROC.

mudança Tumor de atenuação por paciente variou de -61,5% para 20,7%, com uma mediana de -23,9%. 87,5% dos pacientes apresentaram diminuição de atenuação do tumor após o tratamento regorafenib (Fig 1B). Não houve correlação entre o grau de mudança de atenuação do tumor e mudança de tamanho de acordo com RECIST 1.1 (r de Pearson = -0,11,

p

= 0,36, Fig 3B).

A correlação entre a atenuação lesional mudança e mudança mSUV após dois ciclos de tratamento foi analisada em 64 lesões pareadas de 12 pacientes consecutivos incluídos após a alteração do protocolo (Fig 2B, Arquivo S1). mudança de atenuação da lesão foi modestamente associados com a mudança mSUV (r de Pearson = 0,37,

p

= 0,002, Fig 3C). Usando um cut-off (-30,52%) obtidos por análise ROC, 93,5% das lesões com maior diminuição HU (diminuição -30,52%) apresentaram diminuição mSUV da linha de base, ao passo que 63,6% apresentaram diminuição mSUV nas outras lesões (aumento HU ou diminuir a -30,52%) (

p

= 0,004)

cavitária Change of Lung Metástase

mudança das cavidades após o tratamento foi analisado em 53 pacientes com mensurável ou não mensurável. metástases do pulmão. 35 pacientes tinham metástases pulmonares mensurável (≥1cm), enquanto o tamanho das lesões pulmonares nos outros 18 pacientes variaram de cinco a nove milímetros. Oito pacientes tinha pré-existente metástase pulmonar cavitária. Entre os 53 pacientes, 17 pacientes (32,1%) desenvolveram mudança cavitários (Fig 2C). Nova cavitação foi observada em 15 pacientes com o menor diâmetro da cavidade observada a 2 mm. Seis pacientes mostraram aumento no tamanho da cavidade pré-existente. As mudanças cavitários foram observadas na primeira avaliação CT em todos os pacientes que desenvolveram alterações da cavidade. Nos 35 pacientes com metástase pulmonar mensurável, 13 pacientes desenvolveram mudança cavitária na lesão mensurável.

recarga posterior da mudança cavitários foi observada em três dos 17 pacientes no momento dos dados cut-off.The reenchimento precedida o PD em dois pacientes por dois e quatro meses cada, enquanto o outro paciente ainda estava em tratamento.

Anti-angiogênico Alterações e Resultado de tratamento

a magnitude da redução da atenuação do tumor não foi associada a o resultado do tratamento. Usando o valor médio da mudança de atenuação do tumor (-23,9%) como um cut-off, a taxa de controle da doença (DCR) foi de 75,0% (27/36), em pacientes com uma mudança maior atenuação do tumor e 69,4% (25/36), sem maior mudança (

p

= 0,79). PFS e OS também foram semelhantes entre os dois grupos (Fig 4A e 4B). Não houve diferença significativa no resultado do tratamento foi observada usando o HU cut-off (-30,52%) derivada a partir de análise de correlação mudança mSUV (dados não mostrados).

curvas (AB) de Kaplan-Meier de PFS (A) e OS (B) de acordo com a mudança de atenuação tumor. (CD) curvas de Kaplan-Meier de PFS (C) e OS (D) de acordo com a mudança cavitárias de metástase pulmonar.

Entre os pacientes com metástase pulmonar, DCR foi de 82,4% (14/17) em pacientes que mostram alterações da cavidade e 63,9% (23/36) em pacientes sem alterações da cavidade (

p

= 0,15). Desenvolvimento de mudança cavitação não teve impacto sobre PFS ou OS (Fig 4C e 4D).

No momento da DP de acordo com RECIST 1.1, atenuação do tumor foi menor do que na linha de base 86,0% (43/50) dos pacientes (Figura 5). Em 18 pacientes, a resposta objectivo foi PD após dois ciclos, mas a atenuação do tumor foi reduzida à linha de base. Em 10 pacientes, a atenuação do tumor foi persistentemente diminuição no tempo de PD, que ocorreu por mais de dois ciclos. 15 pacientes apresentaram diminuição inicial da atenuação do tumor seguido por re-elevação, mas abaixo da linha de base. Além disso, a mudança cavitárias de metástase pulmonar persistiram sem reabastecimento em 84,6% (11/13) dos pacientes no momento da PD por RECIST 1.1.

atenuação do tumor até o momento do PD é plotado em série em 50 pacientes que apresentaram PD de acordo com RECIST 1.1. A diminuição sem grupo re-elevação inclui 18 pacientes que tiveram PD após 2 ciclos, mas com diminuição da atenuação do tumor e 10 pacientes com redução persistente no momento do PD que ocorreu após 2 ciclos.

Discussão

no presente estudo, mostramos que alterações radiológicas de regorafenib, ou seja, diminuição da atenuação do tumor e mudança cavitárias de metástase pulmonar, são freqüentemente observadas em pacientes com câncer colorretal metastático tratados com regorafenib. Estas alterações radiológicas mais provável são os resultados de uma potente actividade anti-angiogênico do regorafenib. Regorafenib pode inibir cinases angiogénicos incluindo VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, e de TIE2 [1]. A actividade anti-angiogénica do regorafenib é também demonstrada em modelos animais pré-clínicos [1, 7-9]. As alterações radiológicas aqui analisados ​​foram relatados em outros tipos de câncer usando inibidores da angiogénese diferentes [11-13]. Portanto, as alterações radiológicas pode ser um bom substituto farmacodinâmica da atividade anti-angiogénico.

regorafenib efetivamente vascularização do tumor suprimido avaliadas pela imagem dinâmica com contraste (DCE) de ressonância magnética (MRI) e área de microvasos usando imunocoramento endotelial marcador CD31 em modelos de xenoenxerto de [1, 7]. Em outro modelo de xenotransplante do cancro do cólon examinar o efeito do regorafenib, a perfusão do tumor e vascularização medida usando DCE-CT mostrou boa correlação com a coloração CD31 em amostras de tumor [8]. Redução da perfusão do tumor avaliada utilizando DCE-MRI tem sido observado após o tratamento regorafenib em pacientes com câncer colorretal em um estudo de fase 1 [14]. De acordo com o estudo, foi confirmada a evidência radiológica da atividade anti-angiogênico do regorafenib em pacientes com câncer colorretal. atenuação do tumor em TC com contraste diminuiu na maioria dos pacientes (87,5%) após dois ciclos de tratamento regorafenib. A redução da atenuação do tumor foi observada mais frequentemente do que a redução do tamanho do tumor (30,0%), sugerindo que a actividade anti-angiogénica pode ser um mecanismo dominante da acção de regorafenib no contexto clínico.

Nos estudos de fase 3 de regorafenib em câncer colorretal metastático, a resposta melhor global foi SD no 41-45% dos pacientes e poucos pacientes (1-4%) apresentaram PR [2, 4]. Assim, a principal vantagem de regorafenib em cancro colorrectal pode ser de retardamento do crescimento do tumor em vez de diminuição do tumor, o que difere do quimioterapias citotóxicas. Considerando o diferente mecanismo de acção do regorafenib, avaliação de resposta e decisão terapêutica baseada exclusivamente no alterações de tamanho pode ser o melhor, e há uma necessidade de critérios alternativos. Da mesma forma, em metástases hepáticas colorretais tratados com bevacizumab, tem havido relatório anterior demonstrando que alterações morfológicas avaliadas pelo CT incluindo padrão de atenuação, pode ser mais sensível do que RECIST 1.1 na previsão de resposta patológica [15]. Em doentes com GIST tratados com imatinib, critérios de Choi, que medem tamanho e densidade alterações tumorais, pode prever melhor o resultado do tratamento [16]. No entanto, o desempenho dos critérios de Choi foi inferior ao RECIST 1.1 para regorafenib em GIST previamente tratados, o que sugere que os critérios de resposta óptimas podem variar de acordo com os contextos clínicos [17]. Modificada RECIST arterial medindo melhorar tumor viável foi desenvolvido para carcinoma hepatocelular e esta foi útil para prever a eficácia do sorafenib [18, 19]. critérios alternativos que incorporam mudanças atenuação do tumor, além de mudança de tamanho também têm sido propostas para pacientes com carcinoma de células renais que recebem tratamentos anti-angiogênicos [20, 21].

Tumor cavitação é frequentemente observada em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas tratada com agentes anti-angiogénicos [12, 13, 22]. Embora estes estudos têm limitação de incluir doentes tratados com diferentes agentes anti-angiogénicos ou acompanhando regimes de quimioterapia, o desenvolvimento de cavitação do tumor não foi associado com o resultado do tratamento [12, 22]. Como cavitação tumor pode ser um indicador da actividade terapêutica dos agentes anti-angiogénicos, critérios de avaliação da resposta alternativas que incorporam o diâmetro da cavidade têm sido propostos [13]. Cavitação de metástase pulmonar têm sido relatados em oito de cada dez pacientes entre um pequeno subgrupo de pacientes com câncer colorretal tratados com regorafenib no estudo de fase 3 [23]. No presente estudo, foi observado desenvolvimento de novos cavidade ou aumento no tamanho da cavidade pré-existente de metástase pulmonar em um terço dos 53 pacientes com metástases pulmonares. A ocorrência frequente de mudança cavitação na metástase pulmonar é outra evidência circunstancial de uma potente actividade anti-angiogênico clínico de regorafenib no cancro colorectal.

Enquanto as alterações radiológicas que representam a atividade anti-angiogénicos foram frequentemente observadas, não poderíamos encontrar uma correlação entre as alterações radiológicas e resultado do tratamento. Pode haver uma série de explicações especulativas para este achado inesperado. Embora as alterações radiológicas podem ser bons substitutos farmacodinâmicos da actividade anti-angiogénica, supressão de quinases anti-proliferativos podem ser mais importantes para determinar o resultado do tratamento. Biomarcadores de efeito anti-proliferativo de regorafenib deve ser estudado em estudos futuros. Além disso, mostramos que a mudança de atenuação tumor tem modesta correlação com a mudança mSUV após o tratamento regorafenib. No entanto, o mecanismo de redução por mSUV regorafenib é claro, até agora, e muitos factores, incluindo a inibição da angiogénese, alterações no metabolismo e transporte de glucose do tumor, e diminuição da proliferação do tumor poderia ser envolvido. Nós não poderíamos examinar a associação entre mSUV diminuição eo resultado do tratamento como a avaliação PET-CT foi incluído na fase posterior do estudo e pacientes com os exames têm curta duração de follow-up.

O tamanho do tumor decisão de tratamento com base de acordo com o RECIST 1.1 também podem ter contribuído para a falta de associação entre alterações radiológicas e resultado do tratamento. Como se mostra neste estudo, não existe uma correlação entre a alteração do tamanho do tumor e a mudança de atenuação. Além disso, a redução da atenuação do tumor no momento da DP de acordo com RECIST 1,1 foi observada em muitos pacientes. É possível que estes pacientes descontinuaram regorafenib enquanto ainda beneficiar do seu efeito anti-angiogénico. Os agentes anti-angiogénicos com atividades citostáticos incluindo regorafenib pode precisar estratégia de tratamento diferente. inibição da angiogénese contínua usando bevacizumab além da primeira progressão tem mostrado para melhorar a sobrevivência em câncer colorretal metastático. [24] Se os pacientes que apresentam supressão angiogênico persistente no momento da progressão da doença por RECIST pode se beneficiar de continuação do regorafenib deve ser estudada em ensaios clínicos futuros.

em resumo, regorafenib mostrou efeito anti-angiogénico proeminente no cancro colorectal representado pela diminuição na atenuação do tumor e mudança cavitárias de metástase pulmonar. No entanto, os efeitos anti-angiogénicos não foram associados com o resultado do tratamento no âmbito do actual paradigma do tratamento convencional. Podemos precisar de desenvolver estratégias alternativas de avaliação e tratamento utilizando regorafenib.

Informações de Apoio

S1 Arquivo. . Lesional HU e mSUV

atenuação lesional (HU) e os dados mSUV das 64 lesões pareadas de 12 pacientes consecutivos, no início e em imagiologia de seguimento são dadas

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145004. S001

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