Abstract

Purpose

+ células T FoxP3 infiltrantes tumorais têm sido relatados em vários tumores humanos, que prejudicaram imunidade mediada por células e promovidas progressão da doença. No entanto, seu valor prognóstico para a sobrevivência em pacientes com câncer gastrointestinal diferentes [carcinoma hepatocelular (HCC), cancro colorectal (CRC), câncer gástrico (GC)] permanece controverso.

Métodos

Literatura relevante foi pesquisada utilizando PubMed, Embase, Cochrane, Ovid Medline e Wanfang chineses. Uma meta-análise foi realizada para estimar razões de sobrevivência e recorrência em pool. O odds ratio (OR) e os intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados empregando fixo ou modelos de efeitos aleatórios, dependendo da heterogeneidade dos estudos incluídos.

Resultados

Para HCC e GC , a sobrevida global em 1, 3 e 5 anos de alta FoxP3

células T + infiltração pacientes foram inferiores baixo FoxP3

células T + infiltração pacientes (

P Art 0,05). As recidivas em 1, 3 e 5 anos de alta FoxP3

células T + infiltração pacientes foram superiores baixo FoxP3

células T + infiltração pacientes (

P Art 0,001). Mas para CRC, a sobrevida global em 1, 3 e 5 anos de alta FoxP3

+ T células infiltração pacientes foram superiores baixo FoxP3

células T + infiltração pacientes (

P Art 0,001 ). Não houve diferenças nas recorrências 1, 3 e 5 anos entre alta e baixa FoxP3

células T + infiltração pacientes (

P Art 0,05).

Conclusões

p> Nossas descobertas sugerem que FoxP3 infiltrantes de tumor

+ células T foram um factor de mau prognóstico para o HCC e GC, mas um bom prognóstico para CRC

Citation:. Huang Y, Liao H, Zhang Y, R Yuan, Wang M, Gao Y, et al. (2014) Valor prognóstico do tumor infiltrantes FoxP3

Células + T em cancros gastrointestinais: Uma meta-análise. PLoS ONE 9 (5): e94376. doi: 10.1371 /journal.pone.0094376

editor: Masaharu Seno, Universidade de Okayama, Japão

Recebido: 11 de novembro de 2013; Aceito: 15 de março de 2014; Publicado: 14 de maio de 2014

Direitos de autor: © 2014 Huang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por Tianjin Ciência e Tecnologia Comissão financiou projectos-chave (No. 12ZCZDSY02700, No. 13JCYBJC22500). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

as células imunológicas que infiltram tumores se envolver em um crosstalk extensa e dinâmica com células cancerosas e alguns dos eventos moleculares que medeiam este diálogo foram revelados [1]. Na última década, muito esforço tem sido dedicado a encontrar a função de células T reguladoras (Tregs) em tumor. Tregs são um subgrupo de células T CD4

+ células T auxiliares com a função de supressão de imunidade de células T em ambos os estados fisiológicos e de doenças. P3 proteína caixa de forkhead (FoxP3) é um factor de transcrição necessária e suficiente para a indução das funções de Tregs imunossupressores, e considera-se agora como o marcador mais específico de tumores Tregs em [2].

Abundância tumor- infiltrantes células FoxP3

+ T são esperados para ser associada com um prognóstico desfavorável, como seria de esperar da sua capacidade para inibir a imunidade anti-tumoral. No entanto, esta ideia tem sido desafiada por estudos recentes que mostram que, infiltração tumoral elevada por FoxP3

+ células T não está sempre associada a um mau prognóstico. Pelo contrário, ele pode melhorar a sobrevivência de alguns tumores [3] – [5]. Ele era inconsistente com a hipótese inicial de que as células FoxP3

+ T inibir a imunidade antitumoral. Mesmo no mesmo tipo de tumor, esta conclusão não foi inteiramente consistente [4], [5]. A discrepância foi muito óbvio, especialmente nos cancros gastrointestinais, tais como carcinoma hepatocelular (HCC), cancro colorectal (CRC) e câncer gástrico (GC), que todos foram considerados como cancros associadas à inflamação uma vez que com ricos antígenos exógenos.

para investigar esta aparente discrepância, buscou-se realizar uma meta-análise para estimar a importância prognóstica do FoxP3 infiltrantes de tumor

+ células T de nível para a sobrevida global (oS) e sobrevida livre de doença (DFS) em pacientes com HCC , CRC e GC, com o objetivo de obter insights sobre se FoxP3

+ células T poderá fornecer orientações úteis na compreensão biológica e tratamento de tumores sólidos.

Materiais e Métodos

Pesquisa Literatura

artigos relevantes foram identificados por dois revisores através de uma pesquisa eletrônica do PubMed, EMBASE, Cochrane, Ovid Medline e chineses Wanfang utilizando as seguintes palavras-chave: (FoxP3 ou células T reguladoras), (carcinoma hepatocelular, câncer colorretal ou gástrica câncer) e “prognóstico”. E o período de pesquisa hora do banco de dados eletrônico foi desde o início até 08 de fevereiro de 2014. Além disso, possíveis papéis ausentes foram procurados nas listas de referências dos trabalhos selecionados e revisão sistemática. não foi realizada uma busca de literatura não publicada. Desacordo sobre o artigo inclusão entre os dois avaliadores foi resolvido através de um terceiro revisor

Os critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão para este estudo foram os seguintes:. (1) pacientes foram diagnosticados com clareza; (2) Relatório da FoxP3

+ T células em espécimes cirúrgicos de tumor; (3) FoxP3

+ T de avaliação células usando o método de imuno-histoquímica; (4) associação de alta e baixa FoxP3 células

+ T infiltração pacientes com sobrevida global (OS), e /ou sobrevida livre de doença (DFS) e continha curvas de sobrevivência. (5) quando o mesmo autor ou grupo relatou resultados obtidos a partir da mesma população de pacientes em mais de um artigo, o relatório mais recente ou o relatório mais informativo foi incluído

Os critérios de exclusão para este estudo foram os seguintes.: (1) cartas, comentários, relatos de caso, resumos de conferências, editoriais e opinião de especialistas foram excluídos; (2) artigos em que não temos informação sobre as taxas de sobrevivência ou curva de sobrevivência; (3) estudo de tratamento não-cirúrgico; (4) O câncer não-primária, como o cancro metastático ou câncer recorrente; (5) no sangue periférico ou espécimes peritumoral.

Nome dos autores ou revistas dos artigos não influenciou nossa decisão de excluir ou incluir os artigos.

A análise estatística

Hazard proporção (HR) e o seu intervalo de confiança de 95% (Cl) foram utilizados para estimar a associação entre FoxP3

+ T e células doentes ‘prognóstico. Se um subordinado direto de rácios de sobrevivência e recorrência não estavam disponíveis, então os dados de sobrevivência lidos a partir de curvas de Kaplan-Meier foram lidos por Engauge digitador versão 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), como descrito anteriormente [6] – [ ,,,0],8]. Este trabalho foi realizado por duas pessoas independentes para reduzir a imprecisão nas taxas de sobrevivência extraídos.

Todas as análises foram realizadas com Review Manager versão 5 (Collaboration RevMan, Cochrane, Oxford, Inglaterra). A heterogeneidade estatística entre ensaios foi avaliado por χ

2 de teste e foi considerado significativo quando

P Art 0,05. Na ausência de heterogeneidade estatisticamente significativa, o método de Mantel-Haenszel no modelo de efeito fixo foi utilizado para a análise Meta. Caso contrário, o DerSimonian e método Laird no modelo de efeito aleatório foi selecionado. O odds ratio (OR) e IC 95% foi utilizado para avaliar a eficácia do tratamento. O resultado combinado foi um OR média e IC 95% ponderados de acordo com o erro padrão da OU do julgamento.

P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Usamos parcelas funil para avaliar o viés de publicação, e testados para assimetria gráfico de funil usando o teste de Egger e teste de Begg.

Resultados

selecção Estudo e características

Para HCC, 13 elegíveis ensaios envolvendo 1964 pacientes foram finalmente identificada na Tabela 1 [9] – [21]. Para CRC, 10 ensaios envolvendo 2756 pacientes elegíveis foram identificados em última análise, [22] Tabela 2 – [31]. Por GC, 16 ensaios envolvendo 1873 pacientes elegíveis foram finalmente identificada Tabela 3 [32] – [47]. FigureS1A (para HCC), FigureS1B (para CRC) e FigureS1C (por GC) ilustram o processo de pesquisa e a selecção final dos estudos relevantes.

Meta-análise para HCC

A sobrevivência durante o seguimento 1, 3, 5 anos após a ressecção cirúrgica: A taxa de sobrevida global durante o follow-up de 1 ano foi significativamente menor em alta FoxP3

+ T infiltração pacientes (82,8%) de baixo FoxP3 células

+ T infiltração pacientes (92,1%) com um combinado de OR de 0,38 (IC 95% = 0,28-0,52,

P

. 0,001 Figura 1A). A taxa de sobrevida global durante o seguimento de 3 anos foi significativamente menor em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (51,8%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (76,8%), com um combinado OR de 0,30 (IC 95% = 0,24-0,37,

P

. 0,001 Figura 1B). A taxa de sobrevida global durante o follow-up de 5 anos foi significativamente menor em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (38,4%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (64,1%), com um combinado OR de 0,31 (IC 95% = 0,21-0,44,

P

. 0,001 Figura 1C).

modelo de efeito fixo de odds ratio para a sobrevivência de follow-up 1 (a), de 3 anos (B) e modelo de efeito aleatório de odds ratio para a sobrevivência de follow-up de 5 anos (C) do HCC pacientes após a cirurgia: alta FoxP3

células T + infiltração pacientes

vs

baixo FoxP3

+ células T infiltração pacientes

A recorrência durante o acompanhamento 1, 3, 5 anos após a ressecção cirúrgica:. A taxa de recorrência durante o acompanhamento de 1 ano foi significativamente maior em alta FoxP3

+ células T infiltração pacientes (32,9%) do que de baixo FoxP3

células T + infiltração pacientes (19,0%) com um combinado de OR de 2,25 (IC 95% = 1,79-2,83,

P Art 0,001. A Figura 2A). A taxa de recorrência durante o acompanhamento de 3 anos foi significativamente maior em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (60,2%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (33,8%), com um combinado OR de 3,39 ( IC95% = 2,22-5,17,

P

. 0,001 Figura 2B). A taxa de recorrência durante o acompanhamento de 5 anos foi significativamente maior em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (69,6%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (49,6%), com um combinado OR de 2,56 ( IC95% = 2,09-3,13,

P Art .. 0.001 Figura 2C)

modelo de efeito fixo de odds ratio para a recorrência de follow-up 1 (a), de 5 anos ( C) e efeito aleatório modelo de odds ratio para a recorrência de follow-up de 3 anos (B) de pacientes com CHC após a cirurgia: alta FoxP3

células T + infiltração pacientes

vs

baixo FoxP3

+ As células T infiltração pacientes

Meta-análise para CRC

sobrevivência durante o seguimento 1, 3, 5 anos após a ressecção cirúrgica:. A taxa de sobrevida global durante o follow-up 1 year foi significativamente maior em alta FoxP3

+ T células infiltração pacientes (91,2%) do que de baixo FoxP3

+ células T infiltração pacientes (84,5%) com um combinado de OR de 1,93 (IC 95% = 1,51-2,48,

P

. 0,001 Figura 3A). A taxa de sobrevida global durante o seguimento de 3 anos foi significativamente maior em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (76,4%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (67,9%), com um combinado OR de 1,56 (IC 95% = 1,31-1,87,

P

. 0,001 Figura 3B). A taxa de sobrevida global durante o follow-up de 5 anos foi significativamente maior em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (69,9%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (58,9%), com um combinado OR de 1,65 (IC 95% = 1,40-1,95,

P

. 0,001 Figura 3C).

modelo de efeito fixo de odds ratio para a sobrevivência de follow-up 1 (a), 3 (B ), de 5 anos (C) de pacientes com CCR após a cirurgia: alta FoxP3

células T + infiltração pacientes

vs

baixo FoxP3

+ T células infiltração pacientes

A recorrência durante o acompanhamento 1, 3, 5 anos após a ressecção cirúrgica: Não houve diferenças em (CI OR = 0,69, 95% = 0,23-2,01,

P

= 0,49 Figura 4A.) 1, 3 (OR = 0,80, 95% CI = 0,37-1,72,

P

= 0,57. Figura 4B) e 5 anos (OR = 0,86, 95% CI = 0,34-2,18,

P

= 0,75. Figura 4C) recorrências entre alta e baixa FoxP3

+ células T infiltração pacientes.

modelo de efeito aleatório de odds ratio para a recorrência de follow-up 1 (a), 3 (B), 5 anos (C) de pacientes com CCR após a cirurgia: alta FoxP3

células T + infiltração pacientes

vs

baixo FoxP3

+ T células infiltração pacientes

Meta. -Análise de GC

sobrevivência durante o seguimento 1, 3, 5 anos após a ressecção cirúrgica: A taxa de sobrevida global durante o follow-up de 1 ano foi significativamente menor em alta FoxP3

+ T infiltração de células pacientes (87,2%) do que de baixo FoxP3

+ T células infiltração pacientes (92,8%) com um combinado de OR de 0,50 (IC 95% = 0,28-0,88,

P

= 0,02. Figura 5A). A taxa de sobrevida global durante o seguimento de 3 anos foi significativamente menor em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (65,4%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (78,2%), com um combinado OR de 0,51 (IC 95% = 0,32-0,83,

P

= 0,007. Figura 5B). A taxa de sobrevida global durante o follow-up de 5 anos foi significativamente menor em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (55,6%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (69,0%), com um combinado OR de 0,56 (IC 95% = 0,38-0,84,

P

= 0,005. Figura 5C).

modelo de efeito aleatório de odds ratio para a sobrevivência de follow-up 1 (a), 3 (B) , de 5 anos (C) dos pacientes do GC após a cirurgia:. alta FoxP3

células T + infiltração pacientes

vs

baixo FoxP3

células T + infiltração pacientes

recorrência durante o acompanhamento 1, 3, 5 anos após a ressecção cirúrgica: A taxa de recorrência durante o acompanhamento de 1 ano foi significativamente maior em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (26,9%) do que de baixo FoxP3

+ células T infiltração pacientes (10,8%), com um de 3,06 combinado OR (IC 95% = 1,95-4,80,

P

. 0,001 Figura 6A). A taxa de recorrência durante o acompanhamento de 3 anos foi significativamente maior em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (43,4%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (22,4%), com um combinado OR de 2,77 ( IC95% = 1,92-3,98,

P

. 0,001 Figura 6B). A taxa de recorrência durante o acompanhamento de 5 anos foi significativamente maior em alta FoxP3

células + T infiltração pacientes (52,5%) do que de baixo FoxP3

células + T infiltração pacientes (33,6%), com um combinado OR de 2,52 ( IC95% = 1,76-3,62,

P Art .. 0.001 Figura 6C)

modelo de efeito fixo de odds ratio para a recorrência de follow-up 1 (a), 3 (B) , de 5 anos (C) dos pacientes do GC após a cirurgia: alta FoxP3

células T + infiltração pacientes

vs

baixo FoxP3

+ T células infiltração pacientes

. viés de publicação

o viés de publicação pode existir quando há resultados significativos permanecem inéditos, assim artificialmente inflar a magnitude aparente de um efeito. Sobrevivência e recorrências seguindo alta e baixa FoxP3 células

+ T infiltração pacientes com HCC, CRC e GC foram calculados pelo modelo de efeito fixo e modelo de efeito aleatório, respectivamente. Os resultados foram semelhantes e os resultados combinados foram altamente confiável.

As parcelas de funil sobre a sobrevida e recorrência seguintes alta e baixa FoxP3

+ T células infiltração pacientes com HCC (Figura S2), CRC (Figura S3) e GC (Figura S4) apresentou simetria básica, que sugeriu nenhum viés de publicação.

Discussão

Tregs são subconjuntos funcionalmente imunossupressoras de CD4

+ T, que foram encontrados por Sakaguchi et al [ ,,,0],2] em 1995. Eles controlar o equilíbrio entre a tolerância e rejeição de auto e próprio alterado através da secreção de IL-4, IL-10 e TGF-β e outras citocinas [48]. Para a identificação de Tregs, muitos marcadores, tais como CTLA-4, GITR, OX-4, CD127 e o factor de transcrição Foxp3 pode ser utilizado [49]. Foxp3 é agora considerado como o marcador mais específico para Tregs [50], porque ela é crítica para o desenvolvimento ea função de Tregs. E FoxP3 tornou-se um marcador único popular para estudos Tregs no tumor. No entanto, as conclusões da investigação publicada sobre seu valor prognóstico para tumores diferentes eram controversos em diferentes cancros gastrointestinais. Mesmo no mesmo tipo de tumor, esta conclusão não foi inteiramente consistente, como CRC e GC [3] – [5].

Meta-análise é útil para integrar os resultados de estudos independentes para um resultado especificado. Agrupou resultados de estudos relevantes que combinam estão estatística poderosa, e tornar possível a efeitos de detecção que podem ser perdidas por estudos individuais. Até à data, nenhuma meta-análise foi realizada para todos os estudos que avaliam FoxP3 infiltrantes de tumor

+ células T como um marcador de prognóstico em HCC, CRC ou GC. Nesta meta-análise, foram analisados ​​13 estudos envolvendo 1964 pacientes. Todos os estudos mostraram consistentemente alta densidade de FoxP3 infiltrantes de tumor

+ T células têm sido associados com pior sobrevida e altas recorrências em HCC, consistentes com a hipótese inicial de que as células FoxP3

+ T inibir a imunidade antitumoral. Estas conclusões foram confirmadas pelos nossos relatórios anteriores [18], [20], [51]. Em todos os nossos dados esclareceu os resultados de estudos individuais e identificar pacientes com alto risco para quem a especificidade ou adjuvante-terapia pode ser necessária uma vez que alta densidade de FoxP3

+ células T é um fator prognóstico para o HCC.

Para CRC, foram analisados ​​10 estudos envolvendo 2756 pacientes. Ser diferente do HCC, os estudos sobre o valor prognóstico da FoxP3

+ células T em CRC têm conduzir a resultados altamente discrepantes. Alguns estudos que investigam o câncer colorretal concluíram que

+ células FoxP3 T correlacionada com um bom prognóstico, enquanto outros estudos não encontraram nenhuma associação de prognóstico ou mesmo um mau prognóstico pedido [3] – [5], [22] – [31]. Os dados foram organizados de acordo com a sobrevida global ea recorrência; resultados, em seguida, combinados demonstrou fortemente que a alta densidade de FoxP3 infiltrantes de tumor

+ células T era um bom prognóstico para CRC. O resultado tem desafiado a teoria convencional de que as células FoxP3

+ T pode suprimir a imunidade tumor. É lamentável que muito poucos estudos na literatura examinaram as propriedades funcionais exatas de FoxP3

+ células T isoladas de CRC humano. Ao considerar CRC cresce num microambiente séptico, investigadores recentemente a hipótese de que o efeito de bom prognóstico de FoxP3 células

+ T pode reflectir a sua capacidade para suprimir, preferencialmente, as respostas inflamatórias promotoras de tumor para destruir micróbios e-Th17 por células dependente de pró-inflamatórias [4] .

para GC, o significado prognóstico da FoxP3 infiltrantes de tumor

+ células T para a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico permanece controverso. Há 16 estudos envolvendo 1873 pacientes que compararam a sobrevivência do HCC de acordo com FoxP3

+ T nível do tumor primário células expressão preencheram os critérios de inscrição. Nos 16 estudos, estudos com vista a cancros gástricos mostram uma divisão entre os pobres (

n

= 11), neutra (

n

= 2) e bom (

n

= 3) reivindicações prognósticos. Base de dados sobre esses estudos, o Meta-Analysis resulta consistente com HCC, alta densidade de FoxP3 + células

T foi associado com pior sobrevida e altos retornos.

No entanto, deve-se ter cuidado ao interromper esses resultados devido às limitações dos nossos estudos. Mais estudos de alta qualidade ainda são necessários para confirmar estes resultados. Existem várias limitações importantes também precisa ser considerado. Em primeiro lugar, os pacientes receberam diferentes tratamentos e tratamento pós-operatório; categoria TNM pré-operatório e tipos histológicos foram várias. Considerando que, não fomos capazes de avaliar esses fatores potenciais presentes nos estudos individuais. Em segundo lugar, embora tenhamos tentado identificar todos os dados relevantes, o potencial viés de publicação era inevitável e alguns dados ainda pode estar faltando. Em terceiro lugar, o anticorpo, a estratégia de células-pontuação e o valor de corte foram definidos de forma diferente em alguns estudos. Finalmente, este estudo foi restrita a estudos publicados em Inglês e em língua chinesa; era difícil excluir totalmente viés de publicação.

HCC, CRC e GC são tumores gastrintestinais, e vêm de órgãos tolerância imunológica que expostos a altos níveis de antígenos exógenos. No entanto, o papel ea função da FoxP3

+ células T eram diferentes completamente. Assim, a visão original que as células FoxP3

+ T, invariavelmente, suprimir a imunidade tumor é simplificado para CRC. A discrepância em tumores diferentes podem resultar de diferenças nas metodologias de estudo ou nas propriedades biológicas de tipos específicos de tumores. Exigimos melhor compreensão dos subtipos funcionais de FoxP3

células + T e suas propriedades biológicas em diferentes microambientes tumorais se quisermos modular racionalmente seu comportamento para melhorar a imunidade tumor. Acreditamos que a interacção entre os diferentes componentes do microambiente do tumor e a diversidade de sinais fornecidos pelas células tumorais pode explicar estas discrepâncias nos estudos de prognóstico dependem da presença de Tregs em infiltrados tumorais. Descobertas recentes mostraram que um subconjunto de FoxP3

+ Tregs pode adquirir a capacidade de produzir IL-17 em vez da IL-10 e TGF-β [52]. As funções de células T apresentam duas vezes positivos de ambos Th17 e Tregs, ou agir como uma população transitória que pode eventualmente gerar quer Th17 ou Tregs, apresentando um potencial mecanismo para a regulação Tregs /Th17 na progressão do tumor.

Em resumo, alguns estudos coaduna com a noção geral de que FoxP3

+ T suprimir a resposta imune adaptativa e levou muitos grupos a buscar estratégias para esgotar FoxP3

+ T células de pacientes ou do rato com câncer como um meio para melhorar imunidade tumoral [53] – [55]. No entanto, os nossos resultados sugerem que o tratamento de esgotamento ou de atenuação de FoxP3

+ células T podem ser utilizados para o tratamento de carcinoma hepatocelular e GC mas prejudicial para CRC.

Informações de Apoio

Figura S1. diagrama

Fluxo de seleção de estudo. A: Fluxograma de seleção do estudo para HCC; B: Diagrama de Fluxo de seleção de estudo para CRC; C:. Fluxograma de seleção do estudo para GC

doi: 10.1371 /journal.pone.0094376.s001

(DOC)

Figura S2.

funil parcelas para HCC. A: 12 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 1 ano após o tratamento; B: 11 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 3 anos após o tratamento; C: 12 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 5 anos após o tratamento; D: 11 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 1 ano após o tratamento; E: 10 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 3 anos após o tratamento; F: 11 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 5 anos após o tratamento

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094376.s002

(TIF)

Figura S3.

funil parcelas para CRC. A: 8 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 1 ano após o tratamento; B: 8 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 3 anos após o tratamento; C: 8 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 5 anos após o tratamento; D: 6 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 1 ano após o tratamento; E: 6 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 3 anos após o tratamento; F: 6 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 5 anos após o tratamento

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094376.s003

(TIF)

Figura S4.

funil parcelas para GC. A: 16 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 1 ano após o tratamento; B: 16 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 3 anos após o tratamento; C: 16 artigos na meta-análise de sobrevivência durante o acompanhamento de 5 anos após o tratamento; D: 4 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 1 ano após o tratamento; E: 4 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 3 anos após o tratamento; F:. 4 artigos na meta-análise de recorrência durante o acompanhamento de 5 anos após o tratamento

doi: 10.1371 /journal.pone.0094376.s004

(TIF)

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094376.s005

(ZIP)