Abstract

Fundo

Os microRNAs (miRNAs) participar em vários celular processos, tais como o crescimento celular, diferenciação, a morte das células e desempenham um papel importante numa variedade de doenças, especialmente no cancro. Recentemente, um número de estudos investigaram a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nas rs2292832 hsa-miR-149 e susceptibilidade ao câncer; no entanto, os resultados ainda não são conclusivos.

Metodologia /Principais Achados

Realizou-se uma meta-análise de 12 estudos incluindo 5937 casos e 6081 controles de PubMed para avaliar a associação entre o HSA-miR -149 rs2292832 eo risco de câncer por razões agrupados odds (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC). No entanto, nossos resultados mostraram que a distribuição do genótipo dos rs2292832 hsa-miR-149 não foi associado com o risco de câncer em todos os modelos genéticos. análise de subgrupo por tipo de câncer, etnia ou estudo de design não mostrou associação significativa.

Conclusão

Os resultados desta meta-análise sugerem que o polimorfismo hsa-miR-149 rs2292832 não está associado com câncer risco, apesar de o papel potencialmente protectora do alelo C no carcinoma hepatocelular e cancro gástrico macho

citação:. Xu L, Zhou X, Qiu MT, Yin R, Wu YQ, Xu L (2013) falta de associação entre HSA-miR-149 rs2292832 Polimorfismo e Risco de Câncer: uma meta-análise de 12 estudos. PLoS ONE 8 (9): e73762. doi: 10.1371 /journal.pone.0073762

editor: Roberto Amendola, ENEA, Itália |

Recebido: 03 de maio de 2013; Aceito: 22 de julho de 2013; Publicação: 05 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do Manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

os microRNAs (miRNAs) são uma classe abundante de pequenos RNAs não-codificantes que regulam negativamente a expressão de genes por emparelhamento de bases com a região 3 ‘não traduzida do ARNm alvo, resultando em qualquer clivagem mRNA ou a repressão de translação [1 , 2]. Muitos estudos têm indicado que miARNs estão envolvidos na regulação de vários processos biológicos, tais como a diferenciação celular, proliferação, a angiogénese, o metabolismo e o desenvolvimento do cancro [3-7]. Como uma parte crucial da formação de tumores, manutenção e metástase, miRNAs desreguladas, tanto como supressores tumorais ou oncogenes, pode desempenhar um papel importante no cancro [8].

Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) localizados em genes miRNA pode estar associado a alterações no processamento de miARN, conduzindo assim a alterações funcionais de miARN por influenciar a interacção entre miARNs e seus mRNAs alvo [9,10]. Muitos estudos têm explorado associação entre SNPs de miRNA e susceptibilidade a vários tipos de câncer. O polimorfismo rs3746444 hsa-miR-499 pode aumentar o risco de cancro da mama [11]. Wang et al. mostrou que o polimorfismo rs2910164 miR-146a foi significativamente associada com o risco de carcinoma papilar da tireóide, câncer primário de fígado e câncer cervical eo polimorfismo rs11614913 miR-196a2 foi associada com o cancro da mama, cancro do pulmão e cancro colorectal [12].

recentemente, muitos estudos investigaram a associação entre o HSA-miR-149 rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer. Mas os resultados não foram conclusivos e consistente. Considerando os limites do único estudo, foi realizada esta meta-análise de 12 estudos publicados para derivar um mais poderoso estimativa da associação entre as hsa-miR-149 rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer.

Métodos

critérios

busca publicação e inclusão

subposição médica (mesh) termos: ‘microRNA’, ‘câncer’ e ‘polimorfismo’ foram usadas para pesquisar no PubMed para estudos elegíveis (última pesquisa: 28 de abril de 2013) . As referências de artigos e comentários também foram examinados para explorar estudos potencialmente adicionais. Estudos eram elegíveis se se verificarem as seguintes critérios: (a) estudos caso-controle; (B) investigar a associação entre o HSA-miR-149 rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer; (C) dados de genótipos detalhados para a estimativa de odds ratio (OR) e 95% de intervalo de confiança (IC); (D) artigos completos em Inglês. Se vários estudos tinham dados sobrepostos ou duplicados, apenas aqueles com dados completos ou estudos recentes foram incluídos.

Os dados de extração

Os dados foram avaliados e extraídos dos estudos elegíveis por dois investigadores (Xu e Zhou ) de forma independente. Os seguintes itens de cada estudo foram registradas: primeiro nome do autor, ano de publicação, país ou região de origem, etnia, tipo de câncer, fonte de controles, método de genotipagem, o número total de casos e controles, distribuições de genótipos de casos e controles, e Hardy-Winberg equilíbrio (HWE), respectivamente. Se existiam discrepâncias entre dois investigadores, outro investigador (Qiu) foi convidado para discutir e verificar os dados até que um consenso foi alcançado.

A análise estatística

HWE foi avaliada para controles em cada estudo realizado pela teste do qui-quadrado e um p 0,05 foi considerado como partida de HWE. odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a força de associação entre o rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer-miR-149 HSA. RUP reunidas foram realizados para comparação de alelos (T vs. C), o modelo recessivo (TT vs. CT /CC), o modelo dominante (TT /CT vs. CC), a comparação homozigoto (TT vs. CC), e comparação heterozigoto (CT vs CC), respectivamente. A significância estatística das RUP em pool foi determinada por Z-teste e um p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A Q-teste baseado qui-quadrado foi usado para verificar a heterogeneidade entre os estudos. A p 0,10 para Q-teste sugeriu heterogeneidade significativa entre os estudos, eo modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian-Laird) foi realizado para calcular as RUP agrupados [13]; Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) [14]. análises de subgrupo também foram realizados para testar os efeitos da etnia, tipo de câncer e fonte de controles. análise de sensibilidade foi realizada para identificar o efeito de dados de cada estudo sobre RUP em pool. gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear do Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas e uma p 0,05 foi considerado significativo [15]. Apare e encher método foi utilizado para avalia potencial de assimetria na trama funil. Todos os testes estatísticos foram calculados com a versão do software STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

características do estudo

Um total de 11 artigos foram recuperados a partir PubMed de acordo com os critérios de inclusão [16-26]. A Figura 1 mostra o processo de rastreio detalhado. O estudo de Zhang et al. [21] apresentaram separada ou por diferentes tipos de câncer (câncer de estômago e câncer colorretal) e cada um deles foi considerado separadamente neste meta-análise. Assim, um total de 12 casos estudos envolvendo 5937 e 6081 controlos foram analisados ​​em nossa meta-análise. Como mostrado na Tabela 1, 3 de 12 estudos eram caucasianos e os outros 9 foram estudos asiáticos. Quase todos os casos foram diagnosticados histologicamente ou patologicamente. Alta resolução de fusão (GRH), ensaio de genotipagem TaqMan e polimorfismo em cadeia da polimerase-reacção do comprimento do fragmento de restrição (PCR-RFLP) foram usados ​​como métodos de genotipagem em 2, 1 e 9 respectivamente estudos. Todos os estudos utilizaram amostra de sangue para genotipagem. Idade e sexo foram pareados por controles em quase todos os estudos, dos quais 7 foram com Base em Hospital e foram baseados em população 5. A distribuição dos genótipos dos controlos foi de acordo com o HWE excepto o estudo de Chu et ai. [17].

* 11 artigos foram recuperados e dois estudos separados foram relatados em um artigo, de modo 12 estudos eram elegíveis.

Autor e ano

País

Etnia tipo

cancro

desenho do estudo

Genotipagem method

P

hwe

Cases

Controls

Cases

Controls

TT

CT

CC

TT

CT

CC

Vinci[16]2013ItalyCaucasianCRCHBHRM0.91160178235879177586Chu[17]2012TaiwanAsianOSCCHBTaqMan 0.00148042534588473158426Kim[18]2012KoreaAsianHCCHBPCR–RFLP0.34159201816414839721Zhang[19]2012ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.21245229120102239211324Min[20]2012KoreaAsianCRCHBPCR–RFLP0.954465022211774823221951Zhang[21]2012ChinaAsianCRCPBPCR–RFLP0.584354431872024620319050Zhang[21]2012ChinaAsianGCPBPCR–RFLP0.702742691321014111412035Vinci[22]2011ItalyCaucasianLCHBHRM0.97101129164144115365Liu[23]2010USACaucasianHNSCCHBPCR–RFLP0.27110911308844158099445586Tian[24]2009ChinaAsianLCPBPCR–RFLP0.8610581035463472123470453112Hu[25]2009ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.161009109399460450108503482Ahn[26]2012KoreaAsianGCHBPCR–RFLP0.984614472411764422018740Table 1. Características dos estudos elegíveis

CRC:. Câncer colorretal; CEB: carcinoma epidermóide de boca; HCC: carcinoma hepatocelular; BC: cancro da mama; GC: câncer gástrico; LC: câncer de pulmão; HNSCC: carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço PB: de base populacional; HB: baseado no hospital. P

hwe: Hardy-Winberg equilíbrio CSV Baixar CSV

Resultados de análise de Meta

Os principais resultados desta meta-análise estão listadas na Tabela 2. Nós não encontrou qualquer associação significativa entre o HSA -miR-149 rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer em todos os modelos genéticos (T contra C: OR = 1,01, 95% CI 0,95-1,06, P

heterogeneidade = 0,286; TT vs. CC: OR = 0,98, 95% CI 0,86 -1,11, P

heterogeneidade = 0,451; CT vs. CC: OR = 0,96, 95% CI 0,86-1,05, P

heterogeneidade = 0,851; TT /CT vs. CC: OR = 0,97, 95% CI 0,88 -1,06, P

heterogeneidade = 0,858; TT vs. CT /CC: OR = 1,05, 95% CI 0,96-1,14, P

heterogeneidade = 0,118) (ver Figura S1 a S5 Figura em S1 Arquivo). Da mesma forma, não houve associação significativa entre o miR-149 HSA polimorfismo rs2292832 eo risco de câncer foi encontrado em nossa análise de subgrupo por etnia (asiática e caucasiano), desenho do estudo de mama (hospital de base e de base populacional) ou tipo de câncer (câncer escamoso, câncer, câncer colorretal, câncer de pulmão e câncer gástrico).

N

caso /controle

T vs. C

TT vs. CC

CT vs. CC

TT /CT vs. CC

TT vs. CT/CC

OR

Ph

OR

Ph

OR

Ph

OR

Ph

OR

P

h

Total125937/60811.01(0.95,1.06)0.2860.98(0.86,1.11)0.4510.95(0.86,1.05)0.8510.97(0.88,1.06)0.8581.05(0.96,1.14)0.118Cancer typeSC21589/15550.93(0.83,1.05)0.2180.8(0.62,1.04)0.1910.82(0.49,1.37)0.070.81(0.51,1.3)0.0660.89(0.73,1.1)0.978BC21254/13221.08(0.86,1.35)0.1211.04(0.79,1.37)0.3610.98(0.82,1.16)0.9070.99(0.84,1.17)0.6561.17(0.82,1.27)0.123CRC31041/11231.02(0.9,1.16)0.6691.07(0.81,1.43)0.6210.94(0.73,1.22)0.5480.99(0.77,1.26)0.8891.05(0.88,1.25)0.186LC21159/11641.09(0.76,1.56)0.0731.26(0.55,2.9)0.0580.99(0.76,1.27)0.5620.99(0.78,1.27)0.2381.23(0.6,2.54)0.071GC2735/7161.07(0.92,1.25)0.8760.99(0.7,1.4)0.9830.79(0.56,1.12)0.6280.89(0.64,1.24)0.7871.18(0.96,1.45)0.608Study designPB53021/30690.99(0.92,1.07)0.4020.98(0.82,1.16)0.8420.97(0.84,1.11)0.7550.97(0.85,1.11)0.9241.01(0.9,1.13)0.147HB72916/30121.02(0.94,1.11)0.1820.98(0.82,1.18)0.1470.94(0.82,1.07)0.6310.96(0.85,1.09)0.5051.1(0.97,1.24)0.172EthnicityAsian94567/46441.01(0.94,1.07)0.260.96(0.83,1.1)0.6480.93(0.82,1.05)0.7420.95(0.84,1.06)0.7861.05(0.96,1.14)0.166Caucasian31370/14371.01(0.9,1.14)0.221.05(0.81,1.38)0.1020.99(0.85,1.16)0.6881(0.86,1.16)0.5671.29(0.76,2.17)0.082Table 2. Resultados Meta-análise

N:. Número de estudos incluídos; OR: odds ratio; P

h: valor p para heterogeneidade; SC: escamosas CRC carcinoma de células, cancro colo-rectal; BC: cancro da mama; GC: câncer gástrico; LC: câncer de pulmão; PB: de base populacional; HB: base hospitalar CSV Baixar CSV

Análise de sensibilidade

Um único estudo foi eliminado cada vez que a partir de resultados combinados para investigar a influência de estudo individual sobre as RUP sejam combinadas. Nossos resultados mostraram que RUP pool não foram alteradas que sugeriu que nenhum estudo indivíduo afetado significativamente os resultados agrupados.

O viés de publicação

Nós usamos gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear do Egger para avaliar o viés de publicação . viés de publicação foi detectado (T vs. C: P = 0,047 para o teste de Begg e P = 0,025 para o teste de Egger; TT vs. CC: P = 0,011 para o teste de Begg e P = 0,028 para o teste de Egger; TT vs. CT /CC: P = 0,024 para o teste de Begg e P = 0,007 para o teste de Egger). Assim, uma guarnição e método de preenchimento foi utilizado e RUP reunidas foram recalculados com hipoteticamente não publicados para avaliar a assimetria no gráfico de funil (Figura 2). As RUP recalculados não se alterou significativamente (T vs. C: OR = 0,981, IC 95% = 0,914-1,053; TT vs. CC: OR = 0,912, IC 95% = 0,814-1,022; TT vs. CT /CC: OR = 1.031, 95% CI = 0,917-1,16), indicando a estabilidade dos resultados

Circles:. estudos incluídos. Diamantes: presume estudos em falta

Discussão

MiRNAs desempenhar papel importante em vários processos celulares e estão envolvidos em muitas doenças, incluindo vários tipos de câncer [2,27,28].. variações genéticas que surgem nos genes miRNA incluindo suas regiões primário e pré-miRNA, pode afetar o processamento e expressão de miRNA, como ocorre na regulação para baixo dos madura deixe-7e por um G para A mutação no 19nt a jusante do pré-let -7e [29]. Recentemente, muitos estudos têm demonstrado a associação entre SNPs de gene miRNA eo risco de câncer. O polimorfismo de miR-27a (rs11671784) podem diminuir a expressão de miR-27a maduro e reduzir a susceptibilidade para o cancro gástrico [30]. Um aumento significativo do risco de cancro colo-rectal foi observada com o miR-196a2 (rs11614913) TC /CC genótipo em comparação com o genótipo TT [31].

como um gene supressor de tumor, o miR-149 pode inibir a proliferação e induzir parada do ciclo celular, visando ZBTB2 no câncer gástrico [32]. Pan et al. mostrou que o miR-149 pode ser envolvida na proliferação e invasão de células de glioma através do bloqueio da sinalização de AKT1 [33]. Assim, alterações no gene miR-149 pode contribuir para o risco de câncer. Associação entre o rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer hsa-miR-149 tem sido explorado em alguns estudos. Kim et al. demonstrou que o risco de HCC foi significativamente menor para os pacientes com o miR-149 CT ou genótipos CT /CC [18]. Observou-se um papel potencialmente protetor do alelo C de hsa-miR-149 no câncer gástrico masculino [21,26]. Mas, não foi observada associação significativa entre o rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer hsa-miR-149 entre outros estudos. Quanto aos resultados inconsistentes de estudos individuais para todos os tipos de cânceres, esta meta-análise incluindo 12 estudos com 5937 casos e 6081 controles no total foi construído para avaliar a associação. No entanto, nossos resultados mostraram que não houve associação significativa entre o HSA-miR-149 polimorfismo rs2292832 e susceptibilidade ao câncer. Da mesma forma, análises de subgrupos por tipo de câncer, desenho do estudo ou etnia não sugerem um resultado significativamente diferente. Quando excluído o estudo de Chu [17] não-conformidade a HWE no grupo controle na análise de sensibilidade, os resultados combinados não se alterou significativamente. Como foi observado viés de publicação, adotamos guarnição e método para recalcular as OR ajustadas encher e não encontrou um resultado diferente, sugerindo a estabilidade da análise estatística.

Várias limitações da meta-análise deve ser considerada. Em primeiro lugar, os estudos pesquisados ​​no PubMed foram texto completo em Inglês. Isto pode ser parcialmente responsável pelo viés de publicação observado, apesar de não alterar os resultados usando guarnição e método de preenchimento. Em segundo lugar, o número de estudos para análise de subgrupo foi pequeno que apenas um estudo investigou a associação no carcinoma oral de células escamosas [17], carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço [23] e carcinoma hepatocelular [18] respectivamente, dos quais o estudo de Kim [18] revelou significância biológica. foram necessários mais estudos com pacientes com câncer homogêneos e controles para confirmar os resultados. Alguns co-variáveis ​​como sexo, idade e área de residência também não estavam disponíveis em todos os estudos de OR ajustados, que precisam ser mais bem considerado, como encontramos o papel potencialmente protetor do alelo C na população masculina do cancro gástrico.

em conclusão, os resultados agrupados desta meta-análise sugere que o rs2292832 polimorfismo HSA-miR-149 pode não contribuir para a susceptibilidade de todos os tipos de cancros, apesar de o papel potencialmente protector do alelo C no carcinoma hepatocelular e cancro gástrico macho. No entanto, nossos resultados devem ser considerados com precaução devido ao viés de publicação observado e limitações listadas acima. Para confirmar ainda mais os resultados, são necessários estudos de caso-controle em larga escala com diferentes grupos étnicos e vários tipos de câncer.

Informações de Suporte

arquivo S1. parcelas

Floresta da associação entre o HSA-miR-149 rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer

doi: 10.1371. /journal.pone.0073762.s001

(DOCX)

Tabela S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0073762.s002

(DOC)