Abstract
Fundo
Um número de estudos investigaram associações de variação genética em
RAD23B
Ala249Val (rs1805329 C T) com a suscetibilidade ao câncer; no entanto, os resultados são inconsistentes. Foi realizada uma meta-análise para adquirir uma estimativa mais precisa da relação.
Método
Foram pesquisados literaturas de PubMed, Embase e Web of Science. odds ratio agrupados (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados para estimar a associação entre Ala249Val polimorfismo eo risco de câncer.
Resultados
Um total de 23 estudos que consistem em 10837 casos e 13971 controles foram incluídos nesta meta-análise. No geral, não foram encontradas associações significativas entre o
RAD23B
Ala249Val polimorfismo eo risco de câncer (Val /Val vs Ala /Ala: OR = 0,97, 95% CI = 0,75-1,25; Ala /Val vs Ala /Ala : OR = 1,08, 95% CI = 0,96-1,22; modelo recessivo: OR IC = 0,93, 95% = 0,76-1,14 e modelo dominante: OR = 1,07, 95% CI = 0,94-1,20). Nós não encontramos nenhuma associação significativa nas análises ainda mais a estratificação por tipo de câncer, etnia e fonte de controle.
Conclusões
Apesar de algumas limitações, esta meta-análise indica que é improvável que o
RAD23B
polimorfismo 249Val /Val podem contribuir para a susceptibilidade individual ao risco de câncer. No entanto, mais estudos destinados avançadas com tamanho de amostra maior e diferentes etnias devem ser realizados para confirmar nossos resultados
Citation:. Li Z, Zhang Y, X Ying, Song J, Zhang R, Li Z, et al. (2014) A associação entre a
RAD23B
Ala249Val Polimorfismo e Câncer Susceptibilidade: Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 9 (3): e91922. doi: 10.1371 /journal.pone.0091922
editor: Arthur J. Lustig, Tulane University Health Sciences Center, Estados Unidos da América
Recebido: 01 de setembro de 2013; Aceito: 18 de fevereiro de 2014; Publicação: 18 de março de 2014
Direitos de autor: © 2014 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro é uma das principais causas de morte nos países economicamente mais desenvolvidos, bem como os países em desenvolvimento. A carga global do cancro continua a aumentar [1]. danos no DNA é altamente relevante para todos os aspectos da oncologia. A maioria das mutações e grandes alterações genômicas (deleções, translocações, perda de heterozigosidade, e amplificações) que sejam relevantes para o câncer se originam de uma lesão DNA [2]. Existem quatro principais vias de reparação do ADN em células de mamífero, em que a reparação de excisão de nucleótidos (NER) via é o sistema de reparação de ADN mais diversa e bem estudado [3], [4]. A via de NER desempenha um papel importante na reparação de lesões volumosos, tais como dímeros de pirimidina, foto-produtos químicos, produtos de adição de maiores dimensões e as ligações cruzadas, bem como na manutenção da estabilidade genómica [4]. Há pelo menos quatro passos de reacção (reconhecimento de danos no DNA, incisão de DNA danificado, a reparação do DNA gapped, ligadura DNA) e várias enzimas-chave (XPC-RAD23B, CSB, XPA e XPF-ERCC1, etc.) envolvidos na NER via [4] – [6]. Os polimorfismos em genes relacionados com a via de NER podem alterar a capacidade de reparação do ADN e também desempenhar um papel na carcinogénese [7]. Por exemplo, o Lys939Gln e Ala499Val, bem como os estratagema (AT) polimorfismos deleção /inserção do
gene XPC
foram significativamente associados com um aumento do risco de câncer em geral [8], [9]. O XPC se liga a RAD23B, e forma o complexo XPC-RAD23B, que desempenha um papel importante no reconhecimento do DNA danificado e iniciação de reparação do ADN na via NER [10].
RAD23B
gene, também chamado
HR23B
ou
HHR23B
, está localizado no cromossomo 9q31.2. Há pelo menos 1.102 relataram polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em
região do gene RAD23B
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP).
RAD23B
Ala249Val (rs1805329 C T) é um dos polimorfismos importantes e que codifica a proteína envolvida no reconhecimento de danos no DNA, o que influencia a susceptibilidade do cancro em indivíduos [11]. Uma série de estudos têm-se centrado sobre a associação entre
RAD23B
Ala249Val polimorfismo eo risco de caner [12] – [31], mas as conclusões ainda são inconsistentes. As possíveis razões pode ser o pequeno efeito do polimorfismo no risco de câncer e o tamanho relativamente pequeno da amostra em cada estudo publicado. Por isso, realizamos esta meta-análise combinando os estudos publicados relevantes para desenhar uma estimativa mais precisa da associação.
Materiais e Métodos
Estratégia de busca
Nós sistematicamente procurou PubMed , Embase e web of Science usando os termos de busca: “
RAD23B
ou
HR23B
ou
HHR23B
“, “polimorfismo ou variante ou uma variação” e “câncer ou carcinoma ou tumor “(a última pesquisa foi atualizada em 2 de Novembro de 2013). Todos os estudos pesquisados foram recuperados, e as suas referências também foram verificados por outras publicações relevantes. artigos e bibliografias de outros estudos relevantes identificados revisão foram pesquisados manualmente para obter estudos adicionais elegíveis. Apenas as publicações em Inglês com texto completo disponíveis foram incluídos. Se a mesma população de pacientes foi utilizado em várias publicações, somente o estudo mais recente foi incluído nesta meta-análise
Os critérios de inclusão e exclusão
A inclusão critérios foram os seguintes:. (A) avaliação da associação entre a
RAD23B
Ala249Val polimorfismo eo risco de câncer, (b) caso-controle estudos destinados, (c) dados suficientes fornecidas para estimar odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (CIs).
Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) desenho do estudo, os indivíduos caso somente ou não-cancerosas apenas estudos; (2) duplicar de um estudo publicado anteriormente; (3) desvio de Hardy-Weinberg (HWE) nos controles sem evidência adicional de outros polimorfismos de
RAD23B
gene ou outros genes.
Os dados de extração
Dois dos autores (Zhenjun Li e Zhang Yan) extraídos independentemente as informações de todas as publicações elegíveis de acordo com os critérios de inclusão. Quando os dois autores tiveram um desacordo sobre quaisquer elementos, tais como a fonte de controles, etnia e etc., que foi resolvido pela discussão entre eles. Se o consenso não poderia ser alcançado, outro autor seria consultado para resolver a disputa e a maioria dos votos tomou uma decisão final. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, fonte de controles, método de genotipagem, o número total de casos e controles, e os números de casos e controles com Ala /Ala, genótipos Ala /Val e Val /Val para o
RAD23B
polimorfismo Ala249Val, respectivamente. Diferentes etnias foram classificados como caucasianos, asiáticos, latinos, Africano e mais de uma etnia. Fonte dos controles foram estratificados de base hospitalar de base populacional e. Tipo de câncer foi ainda classificados como vias respiratórias, do aparelho digestivo, sistema urinário, mama, cérebro e outro câncer. Nós não definir qualquer número mínimo de pacientes para incluir em nossa meta-análise.
Métodos estatísticos
Foi utilizado o teste do qui-quadrado do goodness-of-fit para avaliar HWE para cada estudo, e
P Art 0,05 foi considerado como desvio de HWE. OR bruto com o seu correspondente a 95% IC foram usadas para avaliar a força de associação entre o
RAD23B
Ala249Val polimorfismo eo risco de câncer. As RUP reunidas foram realizadas no modelo de homozigotos (Val /Val vs Ala /Ala), modelo de heterozigotos (Ala /Val vs Ala /Ala), o modelo recessivo (Val /Val vs Ala /Ala + Ala /Val) e modelo dominante (Ala /Val + Val /Val vs Ala /Ala), respectivamente. -Quadrado com base em Chi Q-teste foi usado para verificar a heterogeneidade suposição.
P
valores superiores a 0,1 para o Q-teste sugerem uma falta de heterogeneidade entre os estudos, portanto, foi utilizado o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) para calcular o pool ou estimativa da cada estudo [ ,,,0],32]. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [33]. Foram realizadas análises de subgrupo por variáveis do tipo de câncer, etnia e origem dos controles. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a precisão e estabilidade dos resultados. viés de publicação potencial foi estimada pelo gráfico de funil, no qual o erro padrão do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra o seu log (OU). Uma trama assimétrica sugere um possível viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo método de teste de regressão linear de Egger, uma abordagem de regressão linear para medir funil trama assimetria na escala de logaritmo natural do OR. O significado do intercepto foi determinada pelo teste t sugerido por Egger (
P
0,05 foi considerado como estatisticamente significativo) [34]. Todos os testes estatísticos foram realizados com STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos
P valores
foram em frente e verso, e
P
. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo
Resultados
características do estudo
Foram identificadas 43 publicações potencialmente relevantes após uma análise exaustiva da literatura nas bases de dados anteriores mencionados. Depois de avaliar as publicações de acordo com os critérios de inclusão /exclusão, 20 dos 43 publicações preencheram os critérios de inclusão /exclusão e foram incluídos na análise final (Figura 1) [12] – [31]. Uma publicação foi excluído por ele focados em lesões pré-malignas orais, que não podem ser classificados como câncer [35]. Outro [36] foi excluído por sobreposição de dados com um estudo anterior [19]. Os restantes 21 publicações não eram estudos de associação. Como resultado, um total de 20 publicações incluindo 10837 e 13971 casos controlos foram usadas na meta-análise. Para publicações relatando resultados para mais de um grupo étnico [15] ou o tipo de câncer [27], os resultados foram analisados e relatados separadamente. Portanto, 20 publicações foram relatados como 23 estudos. A Tabela 1 resume os estudos identificadas e as suas características principais. Os tamanhos das amostras variaram 61-1267 para os casos, e 111-2405 para controles, em que quatro estudos voltados para o tipo de câncer do trato respiratório, câncer do trato digestivo, câncer do trato urinário, tumor cerebral, bem como outros tipos de câncer, e três sobre câncer de mama. Houve 17 estudos sobre caucasianos, três estudos de asiáticos, dois estudos de latinos, um estudo dos africanos, e um com mais de uma etnia, respectivamente. Os casos foram confirmados por histologicamente em 12 estudos, e os controles foram pareados por sexo e idade para 13 estudos. Dos 23 estudos incluídos na nossa análise final, 11 eram de base populacional, 12 foram baseados em hospital. A distribuição dos genótipos nos controles não se afastou da HWE, com exceção de três estudos [17], [23], [24]. À luz da distribuição de genótipos para outros genes de reparo de DNA nos controles era consistente com HWE, por isso incluímos estes três estudos em nossa análise final para ampliar o tamanho da amostra e minimizar o viés de seleção.
meta-análise dos resultados
Os principais resultados desta meta-análise são apresentados na Tabela 2 e Figura 2. no geral, não foram encontradas associações significativas entre o
RAD23B
Ala249Val polimorfismo eo risco de câncer quando todos os estudos foram agrupados em meta-análise (Val /Val vs Ala /Ala: OR = 0,97, 95% CI = 0,75-1,25; Ala /Val vs Ala /Ala: OR = 1,08, 95% CI = 0,96 -1,22; modelo recessivo: OR = 0,93, 95% CI = 0,76-1,14 e modelo dominante: OR = 1,07, IC 95% = 0,94-1,20). Não foram observadas associações significativas quando estratificados por tipo de câncer, etnia e origem dos controles.
Para cada estudo, as estimativas das RUP e seus correspondentes ICs de 95% foram plotados com uma caixa e uma linha horizontal. O símbolo cheio de diamantes indica reunidas OR e seu correspondente IC 95%.
Análise de sensibilidade
Nós excluído um único estudo envolveu na meta-análise de cada vez para refletir o impacto do indivíduo para as RUP em pool, e as correspondentes RUP pool não foram materialmente alterada (dados não mostrados), indicando que nossos resultados foram estatisticamente robusta conjunto de dados.
o viés de publicação
Usamos gráfico de funil de Begg e teste de Egger para avaliar o viés de publicação das literaturas. A forma do gráfico de funil revelada alguma evidência de assimetria óbvia e encontramos um estudo pode levar a viés de publicação [30]. Por isso o teste de Egger foi usado para fornecer mais uma prova estatística de simetria gráfico de funil. Nós não encontrou qualquer evidência de viés de publicação dos resultados após este estudo foi excluído (
P = 0,426
para Val /Val vs Ala /Ala;
P
= 0,071 para a Ala /Val vs. Ala /Ala;
P =
0,458 para o modelo recessivo;. e
P =
0,087 para o modelo dominante, respectivamente)
Discussão
realizada desta meta-análise incluindo 10837 casos e 13971 controles para estimar a associação entre
RAD23B
Ala249Val polimorfismo eo risco de câncer. Nós não encontramos nenhuma associação significativa entre esse polimorfismo eo risco de câncer em geral. Embora os mecanismos exatos de como
RAD23B
Ala249Val polimorfismo afeta o risco de câncer a nível molecular permanecem desconhecidos, o conhecimento estabelecido sobre as funções estruturais e biológicas do
gene RAD23B
pode implicar o efeito potencial de este polimorfismo.
gene RAD23B
está localizado na 9q31.2 cromossomo. A proteína codificada por
RAD23B
é um dos dois homólogos humanos de
Saccharomyces cerevisiae Rad23
. RAD23B e proteínas XPC se ligam para formar um subcomplexo XPC-RAD23B heterodimérica [6], [37], que desempenha um papel fundamental no reconhecimento de danos de ADN na NER global de via de reparação do genoma. Tem sido demonstrado que os polimorfismos de genes de reparação de ADN pode conduzir a capacidade de reparação do ADN alteração, sequencialmente contribuir para a susceptibilidade para cancro [38]. Assim, as variantes em ambos os genes podem interagir para impedir NER e aumentar o risco de câncer [7].
Na análise de subgrupo baseado em etnias e fonte de controles, não encontramos qualquer significado estatístico. A razão potencial para a associação descoberto em estudo não pode ser reproduzido em todos os grupos étnicos pode ser atribuído à diferença etnia que possa expor ao ambiente diferente, bem como diferença na dieta. Alguns dos resultados pode ser devida ao acaso, porque os estudos com pequeno tamanho da amostra pode ter poder estatístico insuficiente para detectar um efeito ligeiro [39]. Considerando os estudos limitados e os números da população de cada etnia incluídos na meta-análise, os resultados devem ser interpretados com cautela.
Também encontramos duas meta-análises recentes focada no risco geral de câncer e
XPC polimorfismos do gene
[8], [9]. O XPC pode ligar-se com RAD23B para formar o complexo XPC-RAD23B, que desempenha um papel importante no reconhecimento de ADN danificado [10]. He et al. [8] descobriram que o
XPC
polimorfismo Lys939Gln foi significativamente associada com o risco de câncer em geral a partir de 62 estudos com um total de 25708 casos de câncer e 30432 controles, eles também encontraram o polimorfismo Ala499Val foi associado com o risco de câncer em geral com a evidência a partir de 34 estudos incluindo 14877 casos e 17888 controles. Da mesma forma, Dai et al. [9] também encontrou o
XPC
PAT + /+ operadoras podem ter um risco aumentado de câncer em geral a partir de 32 publicações com 10214 casos e 11302 controles. No entanto, neste estudo, não encontramos qualquer evidência para a associação entre
RAD23B
polimorfismo Ala249Val eo risco de câncer em geral, que pode ser devido a esse polimorfismo expondo uma fraca ou quase nenhum efeito no risco de câncer. Carcinogénese é um processo complexo, e diferentes tipos de cancro podem ter diferentes mecanismos. Além disso, é possível que o tamanho da amostra para um determinado cancro não é suficiente para detectar qualquer associação.
O tabagismo é um dos factores de risco para o cancro do pulmão, bem como outros cancros, tais como cancro da bexiga [40 ], [41]. O fumo do tabaco contém pelo menos 55 agentes cancerígenos que podem gerar espécies reativas de oxigênio e chumbo sequencialmente a mutações [42]. As substâncias cancerígenas podem interagir com DNA humano e causar danos ao DNA e, se deixada sem conserto, tais danos de DNA podem induzir mutações e iniciar tumorigênese [43]. Yin et al. [44] descobriu que cigarros fumantes pesados podem ter um risco aumentado de câncer de pulmão. A exposição a certos factores ambientais podem ser necessários para detectar a associação de polimorfismos de reparo do DNA e risco de câncer.
Várias limitações desta meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, os números para cada tipo de tamanhos de câncer e de amostra eram relativamente pequenos, com possibilidade de poder estatístico insuficiente para investigar a associação real; em segundo lugar, nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser realizada se os dados brutos de cada estudo individual estavam disponíveis. Isso permitiria que para o ajuste por outro co-variantes, incluindo idade, sexo, tabagismo, status de beber, BMI, infecção por vírus, fatores ambientais, e outros estilo de vida. Além disso, nós só incluiu os artigos escritos em Inglês, que pode potencial perder alguns artigos.
Em conclusão, esta meta-análise indicou que
RAD23B
polimorfismo Ala249 Val não foi associada com a susceptibilidade ao câncer. No entanto, as interações de variantes genéticas e fatores de risco ambientais, como fumar, beber, infecção e exposição ao sol também devem ser considerados na análise. Tais estudos, incluindo mais amostras com diferentes etnias, fatores ambientais, e evidências biológicas suficientes para as funções SNP podem levar a uma melhor compreensão e abrangente da associação entre o
RAD23B
polimorfismo eo risco de câncer Ala249Val.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091922.s001
(DOC)