Abstract

Fundo

IL-10 é um importante citocina imunossupressiva que é frequentemente elevados em microambiente do tumor . Alguns estudos têm relatado que a superexpressão de serosa IL-10 está relacionada com pior evolução em pacientes com tumor maligno. Aqui, foi realizada uma meta-análise para avaliar o impacto prognóstico da serosa IL 10-expressão em pacientes com câncer.

Métodos

Nós pesquisados ​​PubMed e EBSCO para estudos na avaliação da associação de IL- 10 expressão-no soro e no resultado clínico em pacientes com câncer. A sobrevida global (OS) foi o indicador de prognóstico e sobrevida livre de doença primária (DFS) foi o indicador secundário. Dados extraídos foram computados em odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI) ou um valor de P para a sobrevivência em 1, 3 e 5 anos. Os dados recolhidos foram ponderados utilizando o modelo de efeito fixo Mantel-Haenszel. Todos os testes estatísticos foram bilaterais.

Resultados

Um total de 1788 pacientes com câncer de 21 estudos publicados foram incorporados nesta meta-análise. Alto nível de soro de IL-10 foi significativamente associada com pior OS em 1 ano (OR = 3,70, 95% CI = 2,81-4,87, P 0,00001), de 3 anos (OR = 3,33, IC 95% = 2,53 para 4,39, P 0,0001) e cinco anos (OR = 2,80, IC 95% = 1,90-4,10, P 0,0001) de cancro. análise de subgrupo mostrou que a correlação entre serosa IL-10 expressão e evolução dos doentes com tumores sólidos e doenças malignas hematológicas são consistentes. A associação de IL-10 com o DFS piores em 1-ano (OR = 3,34, IC 95% = 1,40-7,94, P = 0,006) e 2-ano (OR = 3,91, IC 95% = 1,79-8,53, P = 0,0006 ) também foi identificada.

Conclusões

expressão alta de serosa IL-10 leva a uma sobrevida adverso na maioria dos tipos de câncer. IL-10 é um biomarcador valiosa para a previsão de prognóstico e direcionamento IL-10 opções de tratamento para ambos os tumores sólidos e doenças malignas hematológicas

Citation:. Zhao S, Wu D, Wu P, Wang Z, Huang J (2015) soro IL-10 prediz pior prognóstico em pacientes com câncer: a-Análise Meta. PLoS ONE 10 (10): e0139598. doi: 10.1371 /journal.pone.0139598

editor: Jian-Xin Gao, Xangai Jiao Tong University School of Medicine, CHINA

Recebido: 27 Abril 2015; Aceito: 14 de setembro de 2015; Publicação: 06 de outubro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento: Este trabalho foi financiado pela National Science Foundation Natural da China (81520108024, JH; 81572800, PW) e Natural Science Foundation da província de Zhejiang (LY15H160041, PW. ). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

abreviações : IL-10, interleucina-10; OS, a sobrevida global; DFS, sobrevida livre de doença; OR, odds ratio; Cl, intervalo de confiança; ELISA, imunoenzimático Ensaio

Introdução

A inflamação crônica está intimamente ligada ao câncer [1-4]. inflamação relacionada com o cancro promove o desenvolvimento e progressão de tumor através de mecanismos diferentes, especificamente por subverter a resposta imune, induzir mutações genéticas, estimulando a angiogénese e a proliferação de células e inibir a apoptose [5, 6]. citocinas multifuncionais são um mediador significativo no desenvolvimento de tumor maligno, participando na regulação bidirecional das respostas inflamatórias [7, 8]. Um grande número de estudos demonstrou que as citocinas poderia facilitar carcinogénese por ambos provocando a inflamação [9-11] e induzir imunossupressão [12-14].

A interleucina 10 (IL-10) é uma citocina imuno-reguladora produzido principalmente pelo regulador As células T e células T auxiliares [15, 16]. A função essencialmente de IL-10 é inicialmente considerada como uma citocina anti-inflamatório eficaz que funciona por meio suprimir a expressão de citocinas de células macrófagos /T e inibir a sua capacidade de apresentação de antigénios através da activação do sinal via STAT3 [17-19]. Evidências acumuladas mostram que a IL-10 desempenhou um papel pleiotropic tanto a estimulação imunológica e supressão de tumor microambiente inflamatório [20-23]. Como uma citocina inflamatória modulador, a IL-10 foi relatada para exercer, tanto anti-tumoral e a função pró-tumoral [19, 24, 25]. Em estudos anteriores, nível elevado de IL-10 foi relatada para correlacionar com fraca sobrevivência de alguns pacientes com cancro [26-29], enquanto alguns outros estudos forneceram resultados opostos [30-32]. Ambos recombinado humano de IL-10 e antagonista de IL-10 foram lançados para a terapia do cancro [33-36]. Hoje em dia, é urgentemente necessário profundo conhecimento sobre as funções controversos da IL-10 no câncer. Além disso, o potencial de IL-10 como um biomarcador eficaz na predição de prognóstico e terapia-alvo é necessário para ser explorado.

Aqui, realizamos esta meta-análise para testar OS e DFS como os resultados em pacientes com câncer e conhecida séricos de IL-10 níveis. O objetivo deste estudo foi o de resumir quantitativamente a associação entre os níveis séricos de IL-10 sobre-expressão e os resultados clínicos em pacientes com câncer, e, assim, lançar mais luz sobre o valor clínico de IL-10 como um biomarcador prognóstico e alvo terapêutico para ambos os malignidade sólidos e hematológicos .

Métodos

Busca e Seleção de estudos

Foram pesquisados ​​PubMed e EBSCO para estudos que avaliaram a expressão de IL-10 no soro e sobrevivência em pacientes com câncer a partir de 1993 a dezembro 2012. O termo de pesquisa foi ( “Neoplasias” [MeSH]) e ( “Interleucina-10” [malha]). Os resultados foram restringidos ao soro de IL-10 na detecção de cancro humano. Um total de 2023 e 3091 entradas foram identificados no PubMed e EBSCO respectivamente. Os critérios de inclusão foram a medição de IL-10 por imunoenzimático Assay (ELISA), os dados disponíveis de sobrevida global (OS) ou sobrevida livre de doença (DFS) durante pelo menos 1 ano, e publicação em Inglês. Os critérios de exclusão incluíram estudos que avaliaram a expressão gênica de IL-10, detectando IL-10 em tecidos e estudos em animais ou em laboratório. A associação entre a IL-10 e de sobrevivência era a principal consideração para a seleção estudo. O estudo mais completo foi escolhido quando um ensaio clínico teve mais de uma publicação. Todos os estudos selecionados foram avaliados pela Escala de Newcastle-Ottawa (NOS).

Endpoints de Interesse em

OS em 1, 3 e 5 anos foi registrado como o desfecho primário de interesse, e DFS em 1 e 2 anos foi registrada como os resultados clínicos secundários. Cut-offs de IL-10 nível de expressão definidos por estudos individuais classificados pacientes com câncer em grupos de alta e baixa

Recolha de Dados

Os dados foram extraídos independentemente por dois autores (Shuai Zhao e Wu Dang ), utilizando formas de captação de dados padronizados. Os detalhes a seguir foram coletados de estudos individuais: tipos de tumor, números de pacientes, tempo de seguimento, técnica para a detecção de IL-10, e de corte para determinar IL-10 positividade. Em todos os casos, os dados de sobrevivência foram extraídos de tabelas ou curvas de Kaplan-Meier para a IL-10 negativo (grupo controle) e IL-10 pacientes positivos (grupo experimental).

Dados síntese |

Todos os dados do estudo de inclusão foram reunidas nesta meta-análise inicialmente. Odds Ratio (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC) foram derivados de expressar a frequência relativa de sobrevida em 1, 3 e 5 anos entre os grupos negativos e positivos. Dois subgrupos foram gerados para os pacientes de doenças malignas hematológicas e tumores sólidos.

Análise Estatística

Os dados extraídos foram combinadas em uma meta-análise usando RevMan 5.3 software de análise (Cochrane Collaboration, Copenhaga, Dinamarca). estimativas combinadas das RUP foram calculados utilizando o modelo de efeito fixo Mantel-Haenszel. Q de Cochran e eu

2 estatísticas foram utilizados para avaliar a heterogeneidade estatística. As diferenças entre os subgrupos foram avaliadas utilizando métodos como descritos anteriormente por Deeks et al [37]. Efeitos lote foi avaliado entre a sobrevivência global eo lote usando combate. análises de sensibilidade foram realizados para correção do lote e diferentes pontos de corte na definição de expressão de IL-10 para avaliar a robustez. Todos os testes estatísticos foram em frente e verso, e o valor P inferior a 0,05 são considerados estatisticamente significativos.

Resultados

Resultados da busca em

A busca resultados foram mostrados na figura 1. a pesquisa literatura primária recuperados 5114 registros. Após uma análise da título de citações, 3010 registros foram excluídos por causa da não relevância com o tema e literaturas duplicados. Em seguida, de 2083 citações foram excluídos após a triagem resumos dos registros. Em seguida, ler atentamente o texto completo das citações à esquerda e no últimos 21 estudos foram incluídos.

IL-10 = interleucina-10.

Descrição dos estudos

foram identificados 21 estudos, incluindo 1788 pacientes para a avaliação da expressão de IL-10 [38-58]. Todos os estudos foram avaliados pela Escala de Newcastle-Ottawa (NOS), e foram, em conformidade com os critérios de inclusão e adequada para a consolidação de dados. Tabelas 1 e 2 mostram as características dos estudos incluídos para OS e DFS, respectivamente. Sete estudos linfoma avaliadas, duas leucemia linfocítica avaliada, cinco avaliada câncer gastrointestinal, três avaliada carcinoma hepatocelular, e cada um de cabeça e pescoço câncer avaliado, de câncer pancreático, melanoma e cancro do pulmão. Dezoito estudos relataram dados para OS de 1 ano, 3 anos OS e 5 anos OS e três estudos relataram dados para 1 ano DFS e 2 anos DFS.

Avaliação e Expressão de IL-10

o nível sérico de IL-10 em amostras foi testada por ELISA em empresas de acordo com as instruções do fabricante. O ponto de corte para alto nível dependia da concentração no soro de IL-10. Não foi observada diferença significativa de IL-10 de nível entre os diferentes tipos de câncer.

Associação de IL-10 com Survival

Um total de 16 estudos relataram dados para OS em 1 ano. Os resultados mostraram que IL-10 sobre-expressão foi associada com pior OS 1 ano em pacientes com câncer (OR = 3,70, 95% CI = 2,81-4,87, P 0,00001) (Figura 2). Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (OS: Q de Cochran P = 0,04, I

2 = 41%). Na análise estratificada por tipos de câncer, IL-10 sobre-expressão foi associada com pior OS 3 anos de câncer do sistema digestivo (OR = 3,79, 95% CI = 2,61-5,50, P 0,0001) e linfoma (OR = 2,23, 95 % CI = 1,24-4,01, P 0,0001) (Figura 3). malignidade como sólidos e hematológicos foram incluídos em nosso estudo, por isso realizamos subgrupo meta-análise para explorar se os resultados foram consistentes em diferentes tipos de câncer.

Nove estudos fornecidos 1 ano OS para tumores sólidos, e sete estudos para malignidade hematológica. Na análise estratificada por tipos de câncer, IL-10 sobre-expressão foi associada com pior OS 1 ano em tumores sólidos (OR = 4,00, 95% CI = 2,88-5,55, P 0,0001). O resultado semelhante também foi observado em doenças hematológicas malignas, alta IL-10 nível correlacionada ao pior OS em 1 ano (OR IC = 3,07, 95% = 1,85-5,08, P 0,0001). (Fig 4)

Um total de 15 estudos relataram dados para OS em 3 anos. IL-10 sobre-expressão também foi associado com pior OS 3 anos em pacientes com câncer (OR = 3,33, 95% CI = 2,53-4,39, P 0,0001) (Figura 2). Não foi observada uma heterogeneidade significativa entre os estudos (Q de Cochran p = 0,12, I

2 = 31%). Subgrupo meta-análise também foi realizado para explorar se os resultados foram consistentes em diferentes tipos de câncer.

Sete estudos forneceram 3 anos OS para tumores sólidos, oito estudos para malignidade hematológica. IL-10 sobre-expressão foi encontrado para ser associada a um pior SO 3 anos em ambos os tumores sólidos (OR = 3,38, IC 95% = 2,22-5,15, P 0,0001) e malignidade hematológica (OR = 3,29, IC 95% = 2,28 para 4,74, P . 0,0001) (Figura 5)

Um total de 8 estudos relataram dados para OS em 5 anos. O resultado foi semelhante ao de um ano e três anos, a IL-10 sobre-expressão foi significativamente associado com pior 5 anos OS de cancro (OR = 2,80, IC 95% = 1,90-4,10, P 0,0001) (Fig 2). Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (Q de Cochran P = 0,35, I

2 = 11%). análise de subgrupo mostraram que IL-10 sobre-expressão foi associada com pior OS 5 anos em malignidades hematológicas (OR = 3,59, 95% CI = 2,26-5,72, P 0,0001), porém a quantidade de dados do sistema operacional de 5 anos em tumores sólidos não foi suficiente para meta-análise.

Um total de 3 estudos relataram dados para o DFS em 1 ano e 2 anos. Os resultados mostraram que IL-10 sobre-expressão foi associada com pior de 1 ano DFS (OR = 3,34, 95% CI = 1,40-7,94, P = 0,0006) e pior de 2 anos DFS (OR = 3,91, 95% CI = 1,79-8,53 , P = 0,0006) de cancro. Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (1 ano: QP de Cochran = 0,44, I

2 = 0%; 2 anos: QP de Cochran = 0,60, I

2 = 0%). (Fig 6)

Análises de sensibilidade

correção de lote usando o método de combate não tiveram impacto importante sobre os resultados de 1 ano, 3 anos ou 5 anos oS. O resumo dos resultados não foi significativamente influenciada quando 3 estudos que relataram valor de corte anti-social foram removidos (OR = 4,05, 95% CI = 2,88-5,70; OR = 3,36, 95% CI = 2,42-4,66; OR = 3,48, 95% IC = 2,12-5,69, respectivamente). Sem heterogeneidade óbvia foi observada após a exclusão destes estudos (QP de Cochran = 0,02, I

2 = 49%, QP de Cochran = 0,06, I

2 = 42%; QP de Cochran = 0,89, I

2 = 0%, respectivamente).

Discussão

IL-10 mostra as suas funções tanto em bidireccionais pró-tumor e efeito anti-tumoral. Em estudos anteriores de cancro, nível elevado de IL-10 foi relatada para correlacionar com o resultado clínico pobre [29], enquanto que alguns outros sugeriram a IL-10 como um factor de prognóstico do cancro benéfico em [32]. Aqui nós meta-analisou os dados publicados sobre a expressão de IL-10 no soro de 1788 pacientes com câncer a partir de 21 estudos publicados e sua associação com a sobrevivência para os estudos que avaliaram IL-10 por ELISA.

IL-10 foi geralmente conhecida como uma citoquina imunossupressora que principalmente promoveu a proliferação e a metástase de células tumorais [20]. No entanto, a IL-10 foi recentemente encontrada para a imunidade anti-tumor activo no microambiente tumoral [36]. Os nossos resultados mostraram que a concentração elevada de IL-10 no soro foi associado com pior 1, 3, e SO 5-ano e pior 1-ano DFS de 21 estudos analisados ​​totalmente, sugerindo a IL-10 é um biomarcador potencial para a avaliação do prognóstico e IL-10-terapia-alvo. Acreditamos que nosso estudo fornece evidência estatística significativa para declarar o valor prognóstico importante da IL-10 como um promotor de tumor em pacientes com câncer pela primeira vez.

Na verdade, IL-10 tem sido explorada como um novo alvo terapêutico por muito tempo. Significativo conter de cólon e tumores da mama em ratinhos foi induzida pela entrega de anticorpo anti-receptor de IL-10 em combinação com CpG e CCL16, no qual a eficácia da IL-10 anti-terapia [35]. Em contraste, um estudo recente relatou que recombinado de IL-10 induzida por rejeições tumorais especificamente dirigidas a memória infiltrantes de tumor células T CD8 + para activar a resposta imunitária anti-tumoral [36]. Por conseguinte, a aplicação de antagonista de IL-10 ou IL-10 recombinante é ainda uma questão de algum debate. Nossos resultados fornecem evidência estatística para este argumento. Alto nível de IL-10 no soro mostrou mau prognóstico de pacientes com câncer, sugerindo antagonista de IL-10 pode ser uma nova técnica terapêutica para o tratamento clínico de pacientes com câncer.

A análise de subgrupo de tumores sólidos e doenças malignas hematológicas foi realizado para identificar o efeito de IL-10 em diferentes tipos de cancro. IL-10 mostrou uma correlação estreita com mau prognóstico de ambos os tumores sólidos e doenças malignas hematológicas. Curiosamente, os doentes com tumores sólidos mostraram RUP superiores suaves em 1 ano e três anos de pacientes com malignidades hematológicas. Entre os tipos de câncer específicos, tanto o câncer do sistema digestivo e linfoma associado a um mau prognóstico para pacientes que expressaram alta soro IL-10. Esta constatação sugere que a IL-10 desempenha um papel crucial na progressão do tumor, tanto em tumores sólidos e doenças malignas hematológicas, provavelmente por indução de imunossupressão sistêmica.

várias implicações importantes foram apresentadas nestas análises. Em primeiro lugar, mostra-se que nível elevado de soro de IL-10 tem uma estreita correlação com prognóstico pobre em doentes com cancro, o que sugere que a IL-10 é um promissor biomarcador para a avaliação de progressão da doença e o tempo de sobrevivência. Em segundo lugar, ele fornece evidência estatística para apoiar que o antagonista de IL-10 na terapia-alvo anticâncer poderiam ter uma resposta melhor do que a IL-10 recombinante humana. Finalmente, esta análise enfatiza a aplicação discrepantes de drogas IL-10-direcionados para tumores sólidos e doenças malignas hematológicas. Após estas descobertas, novos ensaios clínicos em IL-10 antagonista é imperativamente necessário para detectar a resposta clínica em pacientes com câncer.

Várias limitações devem-se observar a partir desta análise. É difícil eliminar o viés de publicação em uma análise baseada em literatura. Os estudos que relatam resultados negativos podem ter poucas chances de ser publicado. Além disso, a análise separada para cada tipo de câncer não foi permitido neste estudo porque alguns tipos de câncer não têm dados suficientes. A diferenciação sólido /hematológica-tumoral pode aumentar a heterogeneidade em cada subgrupo.

Em conclusão, nossas análises mostram que alto nível de IL-10 no soro está associado com pior evolução clínica de pacientes com câncer, o que indica que IL 10 pode ser um potencial biomarcador para a previsão do prognóstico e tratamento específicos no câncer humano. Além disso, os nossos resultados apresentam evidências estatísticas para a aplicação clínica de IL-10 antagonistas na terapia do cancro.

Informações de Apoio

Tabela S1. Características dos dados incluídos

doi: 10.1371. /Journal.pone.0139598.s001

(DOCX)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os membros do laboratório que ajudaram na este estudo.