Abstract

Fundo

A obesidade é um conhecido fator de risco para o cancro colorectal (CRC), e os dados emergentes sugerem que essa associação é mediada pela gordura corporal visceral gordura ao invés de total. No entanto, há uma carência de estudos que avaliaram a associação entre a área de gordura visceral e prevalência de CRC.

Métodos

Para investigar a relação entre a adiposidade visceral e prevalência de CRC, os dados de 497 mulheres diagnosticado com CRC e 318 mulheres aparentemente saudáveis ​​foram analisadas e os dados do bem equilibrada 191 pares de mulheres com CRC e mulheres saudáveis ​​pareados com base em escores de propensão foram adicionalmente analisados. Diagnóstico de CRC foi confirmado por colonoscopia e histologia. parâmetros metabólicos foram avaliados, juntamente com a composição corporal, com tomografia computadorizada.

Resultados

A mediana área de gordura visceral foi significativamente maior no grupo CRC em comparação com o grupo controle antes e após o cruzamento. A prevalência de CRC aumentou significativamente com o aumento tercis de gordura visceral após correspondentes (p tendência para 0,01). A análise multivariada mostrou que significa área de gordura visceral de indivíduos nos 67

percentil ou maior grupo foi associado com um aumento da prevalência de CRC (odds ratio: 1,80; 95% intervalo de confiança: 1,12-2,91 antes correspondentes e ajustadas odds ratio: 2,96; 95% intervalo de confiança:. 1,38-6,33) em comparação com a de indivíduos no 33

percentil ou grupo inferior

Conclusão

Assim, podemos concluir que a gordura visceral área está positivamente associada com a prevalência de CRC. Embora não foi possível determinar a relação de causalidade, adiposidade visceral pode ser associada com o risco de CRC. Outros estudos prospectivos são necessários para determinar os benefícios de controlar a obesidade visceral para reduzir o risco CRC

Citation:. Lee J-Y, Lee H-S, Lee D-C, Chu S-H, Jeon JY, Kim N-K, et al. (2014) gordura visceral acúmulo está associado com câncer colorretal em mulheres pós-menopáusicas. PLoS ONE 9 (11): e110587. doi: 10.1371 /journal.pone.0110587

editor: Giovanna Bermano, Robert Gordon University, Reino Unido

Recebido: 25 de maio de 2014; Aceito: 22 de setembro de 2014; Publicação: 17 de novembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Lee et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma 2,013 Faculdade Research Grant da Yonsei University College of Medicine (6-2013-0021) eo Bio Programa de Desenvolvimento de Tecnologia Médica, através da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia financiado pelo Ministério da Ciência, TIC . Planeamento Futuro (NRF-2013M3A9B6046413 Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

a obesidade e câncer estão a emergir como dois dos problemas de saúde mais graves em todo o mundo. a obesidade é conhecido por aumentar o risco de doenças cardio-metabólica, incluindo o diabetes mellitus tipo 2 (DM), cardiovascular doença, e síndrome metabólica [1], [2]. Além disso, a relação entre a obesidade e diversos tipos de cancro, tal como renal, esofágico, colorectal, e cancro da mama tem também sido relatada [3], [4]. o exacto subjacente mecanismo que explica como a obesidade promove a estas doenças é ainda pouco claro, no entanto, a evidência recente sugere que o tecido adiposo visceral pode desempenhar um papel fundamental nesta relação tecido adiposo visceral, largamente distribuída no interior da cavidade abdominal, mostra maior hormonal e actividades metabólicas que a gordura subcutânea. tecidos [5]. fatores viscerais secretado-adipócitos crescimento, citocinas pró-inflamatórias, e adipocinas são considerados fatores associados à carcinogênese de tumores relacionados com a obesidade mediação [6].

O câncer colorretal (CRC) é bem conhecido como um ‘obesidade relacionada com a’ Câncer. Estudos epidemiológicos recentes têm demonstrado que a circunferência da cintura ou a relação cintura-quadril, que refletem a adiposidade abdominal em vez de índice de massa corporal total (IMC), mostrou maior associação com risco aumentado de CRC [7] – [9]. Estes resultados indicam que a distribuição regional do tecido adiposo, não adiposidade global, pode contribuir para o aumento do risco de CRC. Altered actividade metabólica e inflamação crónica sistémica induzida por tecido adiposo visceral, também são consideradas como estando relacionadas com a carcinogénese colorrectal [10]. Poucos estudos avaliaram a relação entre o risco de CRC e obesidade visceral usando um método direto para medir a área de gordura visceral; No entanto, os resultados foram inconclusivos [11] – [13]. Alguns estudos mostraram um risco aumentado CRC com maior acúmulo de tecido adiposo visceral. No entanto, nenhuma relação significativa, e até mesmo resultados opostos, têm sido relatados.

Por isso, investigamos a relação entre a prevalência de CRC e área de gordura visceral, comparando um grupo de cancro colo-rectal e um grupo controle de caso-casado de mulheres coreanas.

Métodos

declaração ética

Todos os indivíduos participaram do estudo voluntariamente e consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante. O estudo cumpriu com a Declaração de Helsínquia, e do Conselho de Yonsei University College of Medicine de Revisão Institucional aprovou este estudo.

Os sujeitos do estudo

Os sujeitos do estudo consistiu de 1920 mulheres pós-menopáusicas que visitaram o Departamento de Cirurgia Colorretal e foram diagnosticados com CRC durante a sua visita e 670 mulheres pós-menopáusicas que visitou o Centro de Promoção da saúde e do Departamento de Medicina da Família no Severance Hospital para a saúde check-ups de rotina que incluiu uma colonoscopia entre novembro de 2010 e agosto de 2012. status de menopausa foi definido como tendo tido há períodos menstruais por 12 meses consecutivos sem qualquer causa biológica ou fisiológica. Foram excluídas as mulheres que estavam tomando medicação para o diagnóstico de hipertensão, diabetes mellitus, doença hepática crônica, doença renal crônica, doença oclusiva arterial coronária ou acidente vascular cerebral. Nós, as mulheres também excluídos que foram submetidos a procedimentos de remoção de pólipos ou que foram diagnosticados com CRC ou outros tipos de câncer antes de sua participação no estudo. Após a aplicação dos critérios de exclusão, um total de 497 mulheres diagnosticadas com CRC foram definidos como o grupo CRC, e 318 mulheres aparentemente saudáveis ​​foram definidos como grupo controle. A partir dos grupos de CRC e saudáveis, uma população de estudo bem equilibrada que consiste em 199 pares de mulheres foi selecionado por correspondência escore de propensão.

Medição de parâmetros clínicos

Todos os indivíduos completaram um questionário sobre seu estilo de vida , como o tabagismo, consumo de álcool, exercício físico regular, condições médicas subjacentes, e medicamentos. foi definido o consumo de cigarros como fumantes atuais ou passados, e o consumo de álcool foi definido como o consumo de álcool com mais frequência do que uma vez por semana ou mais de 70 gramas por semana durante o ano anterior.

A pressão arterial foi medida na posição sentada depois que o sujeito foi convidado a descansar por mais de 10 minutos. A pressão arterial média (mmHg) foi calculada usando a pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), como segue: (PAS + 2XDBP) /3. índice de massa corporal (IMC) foi definido como peso (kg) dividido pela altura ao quadrado (m

2).

As amostras de sangue foram coletadas após pelo menos 8 horas de jejum. glucose em jejum, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), creatinina e níveis de colesterol total foram medidos usando o analisador automático Hitachi 7600 (High-Technologies Corporation, Hitachi, Tóquio, Japão). células brancas do sangue (WBC) contagens foram medidas utilizando um contador de células de sangue automatizado (ADVIA 120, Bayer, Nova Iorque, EUA). Os biomarcadores foram parte dos testes de rotina para pacientes que estavam planejando para receber a cirurgia CRC. O grupo controle também receberam os mesmos exames de sangue como parte de seus exames de saúde de rotina

Avaliação da composição corporal

áreas de tecido de gordura abdominal foram medidos por tomografia computadorizada (Tomoscan 350.; Philips, Mahwah, NJ, EUA) como descrito anteriormente [14]. Uma imagem CT transversal único de uma fatia 3 mm de espessura ao nível de L4-L5 foi obtida com o sujeito na posição supina. As áreas de gordura visceral e subcutânea foram calculados neste fatia usando um programa de software comercialmente disponível (TeraRecon Aquarius; TeraRecon, CA, EUA), que determinou a área de gordura eletronicamente, definindo o intervalo de atenuação de -150 a -50 unidades Hounsfield. áreas de tecido adiposo visceral foram medidos por delinear a cavidade intra-abdominal no aspecto interno das paredes abdominal e do músculo oblíquo em torno da cavidade e a face posterior do corpo vertebral. A área de tecido adiposo subcutâneo foi calculada subtraindo a área do IVA a partir da área total de tecido adiposo. Todas as medições foram realizadas por um radiologista especialista que desconhecia os dados do paciente. Os coeficientes intra-inter e de variação (CV) de reprodutibilidade foram 1 · 4% e 0 · 5%, respectivamente.

Diagnóstico de CRC

Todos os participantes receberam exames colonoscópicas realizada por experientes gastroenterologistas após preparo intestinal com 4 litros de solução de polietileno glicol (Colyte; Taejun, Seoul, Coreia do Sul). Todos os procedimentos foram realizados utilizando um colonoscópio de vídeo padrão (CFQ240L, Olympus, Optical, Tóquio, Japão). As biópsias foram retirados de todas as lesões suspeitas detectadas, eo diagnóstico final de CRC foi feita por análise histopatológica. CRC foi diagnosticado se células malignas foram observadas acima da mucosa muscular. O sistema de classificação recomendado pelo Comitê da American Joint on Cancer (AJCC) foi utilizado para o estadiamento do tumor [15]. As localizações dos tumores foram gravadas e dividido em sigmóide, ascendente, transverso e cólon descendente e recto.

Análise estatística

Os dados para as características demográficas são representados como a média ± desvio padrão ou número (%). Para reduzir o efeito de factores de confusão que podem afetar a relação entre CRC e adiposidade visceral, nós ajustamos para diferenças nas características basais clínicas entre a CDC e os grupos de controle usando escore de propensão correspondente [16]. As características demográficas da CRC e grupos de controlo Antes de se alinhar foram comparados por meio de duas amostras

t

-Testes para dados contínuos e testes de qui-quadrado ou teste exato de Fisher para dados categóricos. Todas as variáveis ​​que constituem características da linha de base demográficos, como idade, IMC, tabagismo, consumo de álcool e exercício físico regular, foram incluídos como fatores de correspondência exata. Um escore de propensão para a probabilidade prevista de câncer em cada mulher foi estimada usando um modelo de regressão logística ajuste com cinco fatores. Os controles foram pareados 01:01 com os pacientes de CRC. Um algoritmo de vizinho de correspondência mais próxima com uma heurística gulosa foi usada para corresponder pacientes para características demográficas. As características demográficas combinados dos grupos de CRC e controle foram comparados usando emparelhado

t

-Testes para dados contínuos e testes de McNemar para dados categóricos. Os parâmetros metabólicos foram descritas como mediana e intervalo interquartil, e as diferenças entre os dois grupos após correspondentes foram comparados por meio de Wilcoxon testes signed-rank

tercis foram classificados como segue com base nas áreas de gordura visceral: Q1:. 67,98 cm

2, Q2: 67.98-91.67 cm

2, Q3: 91,67 cm

2. A prevalência de CRC de acordo com os tercis de gordura visceral foi comparada usando o teste de tendência de Cochran-Armitage. intervalos de confiança da odds ratio e 95% (CI) para CRC foram calculados utilizando regressão logística condicional análises após o ajuste para fatores de confusão em todo tercis de gordura visceral.

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando software SAS versão 9.2 (SAS Institute Inc ., Cary, NC, EUA).

resultados

características da população do estudo

as características clínicas dos grupos CRC e de controlo antes e depois correspondente escore de propensão são dadas na Tabela 1. As mulheres com CRC mostrou uma idade significativamente maior e menor IMC, e menor incidência de exercício físico regular. Depois de correspondência escore de propensão foi concluída, houve 199 pares de participantes. Não houve diferenças significativas nas características clínicas entre os dois grupos.

A Tabela 2 mostra os parâmetros metabólicos do CRC e grupos de controle antes e após o cruzamento. A área de gordura visceral, a proporção de gordura visceral /subcutânea, pressão arterial média, os níveis de glicose em jejum, contagem de glóbulos brancos, e os níveis de creatinina foram significativamente maiores no grupo de CRC em comparação com o grupo de controlo antes e depois correspondentes (p 0,05). A área de gordura subcutânea foi significativamente menor no grupo de CRC em comparação com o grupo de controlo antes e depois correspondentes (p 0,05). Os níveis de ALT foram significativamente maiores no grupo controle somente antes correspondentes (p 0,01)

Características das neoplasias colorretais

A Tabela 3 descreve o estágio e localização dos tumores no grupo CRC antes após o cruzamento. Categorização dos pacientes de acordo com o estágio do câncer no primeiro diagnóstico revelou que 15,49% (n = 77) dos pacientes eram estágio I, 24,55% (n = 122) foram estádio II, 25,15% (n = 125) foram estádio III, e 34,81% (n = 173) foram estádio IV antes de correspondência. Depois de correspondência escore de propensão, 16,58% (n = 33) dos pacientes eram estágio I, 24,12% (n = 48) foram estádio II, 23,12% (n = 46) foram estádio III, e 36,18% (n = 72) foram estádio IV. Destes, 276 (55,53%) dos pacientes tinha um tumor no cólon e 221 (44,47%) tinha um tumor no reto antes da correspondência e 113 (56,78%) dos pacientes tinha um tumor no cólon, e 86 pacientes (43,22%) tinha um tumor no reto após o cruzamento.

a prevalência de CRC com base na viscerais tercis da área de gordura

os valores de prevalência de CRC baseados nos 3 tercis área de gordura visceral (Q1, Q2 e Q3) foram mostrados na Figura 1. Antes de se alinhar, os valores de prevalência de CRC, com base nos 3 tercis área de gordura visceral (Q1, Q2 e Q3) foram 54,24%, 54,21% e 74,54%, respectivamente, (

P

0,01, Figura 1A). Depois de combinar a prevalência de CRC aumentou significativamente de acordo com os tercis de gordura visceral. (30,77%, 45,76% e 69,49%, respectivamente (

P

. 0,01) (Figura 1B)

A comparação da prevalência de cancro colorectal de acordo com tercis de gordura visceral após o cruzamento escore de propensão (Figure1- (B)). P-valor foi calculado utilizando o teste de tendência de Cochran-Armitage.

Tabela 4 e 5 mostra a razão de chances de a prevalência de CRC com base nos tercis área de gordura visceral antes e depois da correspondência escore de propensão. a odds ratio ajustada-multivariada (IC 95%) para o mais alto versus o menor tercis de gordura visceral foram 1,80 (1,19-2,91) (inigualável) e 2,96 (1,38-6,33) (combinado) após o ajuste para . área de gordura subcutânea, pressão arterial média, contagem de glóbulos brancos, glicemia de jejum, colesterol total, creatinina, AST e ALT níveis Estas associações positivas persistiu mesmo depois de separar a prevalência de câncer no cólon (OR 3,47, CI; 1,24-9,68) ou do recto (OR 4,15, CI; 1,05-16,34). sites no grupo correspondente escore de propensão Estas associações positivas também persistiu após a separação do grupo de acordo com o estágio do câncer em estágio I, II (OR 3,64; IC; 1,41-9,39) e fase III, IV (OR 3,80, CI; 1,39-10,40) na propensão grupo pontuação correspondente

Discussão

O nosso estudo transversal revelado. uma relação positiva entre a obesidade visceral abdominal e CRC em mulheres coreanas. áreas de gordura visceral no terceiro tercil foram associados a uma prevalência de cerca de três vezes maior do CRC comparação com as áreas no primeiro tercil, após correspondência escore de propensão e ajuste para fatores de confusão (odds ratio: 2,96; IC 95%: 1,38-6,33). Além disso, esta associação persistiu após a separação dos locais e estágios do câncer.

A prevalência de CRC tem aumentado rapidamente nos últimos 20 anos, em conjunto com o aumento da prevalência da obesidade em todo o mundo [3]. A obesidade é conhecido por aumentar o risco de CRC significativamente [10], [17] e também está relacionado com mau prognóstico após tratamento [18]. Estudos recentes têm demonstrado o importante papel da adiposidade visceral, em vez de obesidade geral na carcinogênese colorretal [7] – [9]. No entanto, esses estudos avaliou o risco CRC através da medição direta da área de gordura visceral utilizando CT e resultados conflitantes fornecidas. Estudos clínicos recentes demonstraram uma associação significativa entre CRC e área de gordura visceral. [11], [12]. No entanto, os resultados opostos também têm sido relatados. [13]. Um pequeno tamanho da amostra, o efeito de confusão de características clínicas desiguais dos participantes, eo efeito da perda de peso relacionado com o tumor antes da medida da gordura visceral são os fatores que provavelmente contribuíram para estes resultados inesperados. No presente estudo, todos os participantes foram submetidos a colonoscopia no mesmo hospital, e características demográficas entre os grupos CRC controle e foram cuidadosamente combinados para reduzir o efeito de potenciais fatores de confusão. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a comparar a associação entre a prevalência de CRC e área de gordura visceral em coortes Características-pareados de confusão.

Os mecanismos precisos que explicam a relação entre a adiposidade visceral e CRC permanecem obscuros. No entanto, sugerimos algumas possíveis mecanismos baseados em nossos resultados. Em primeiro lugar, viscerais citocinas pró-inflamatórias secretada-adipócitos e adipocinas podem induzir um estado de protumourigenic. A inflamação crónica promove a carcinogénese em vários mecanismos, incluindo o aumento da proliferação de células cancerosas e angiogénese [19]. Estudos anteriores demonstraram que os adipócitos viscerais segregam níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a interleucina 6 (IL-6) e factor de necrose tumoral-alfa (TNF-α) [20]. Aumento dos níveis destas citocinas induzir um ambiente protumourigenic [21]. secreção de adipocinas alterado também pode afetar carcinogênese colorretal. Por exemplo, a adiponectina, que apresenta características anti-tumorais por meio de acções anti-inflamatórios e pró-apoptóticas [22] mostra uma correlação negativa com a massa de gordura visceral [23]. Além disso, os níveis de adiponectina mais baixos têm sido relatados em pacientes com CCR [24], [25]. Portanto, a inflamação crônica sistêmica e função metabólica alteradas pode servir como um link para a associação entre obesidade visceral e CRC.

A resistência à insulina é outro fator que suporta a associação entre obesidade visceral e CRC. A correlação entre o tecido adiposo visceral e a resistência à insulina está bem estabelecida [26]. A lipólise é mais activa no tecido adiposo visceral do que no tecido adiposo subcutâneo, o que resulta no estado de resistência à insulina sendo caracterizado como hiperinsulinemia [27]. A hiperinsulinemia é conhecido por aumentar o risco de cancros, incluindo CRC [28], e a prevalência de CRC é maior em pacientes com DM do Tipo II [29]. A insulina estimula diretamente carcinogênese colorretal ativando a vias de sinalização celular mitog�icas [22] anti-apoptótica e. Além disso, o papel da insulina na regulação da actividade eixo insulina-like growth factor (IGF) está também relacionada com o efeito da insulina tumorigénico. hiperinsulinemia crónica inibe a produção da proteína de ligação a IGF-1 (IGFBP-1) e de IGFBP-2, o que resulta no aumento da biodisponibilidade de IGF-1 [30]. IGF-1 actua como um pró-carcinogéneo, aumentando a proliferação de células tumorais e diminuir a morte das células [31]. Estes resultados sugerem que colectivamente o aumento da resistência à insulina induzida por adiposidade visceral pode estar associada com um risco aumentado de CRC.

Além disso, o efeito directo de adiposidade visceral no desenvolvimento de CRC também deve ser considerado. Recentemente, Huffman et ai. demonstraram o efeito da gordura visceral no desenvolvimento de tumores intestinais, independentes de mediadores metabólicas conhecidas [32]. A remoção cirúrgica da massa de gordura visceral reduziu significativamente o risco de cancro intestinal em ratinhos fêmea; No entanto, não conseguiram aumentar os níveis de adiponectina e reduzir o nível de glicose, leptina, quimiocinas, e adiposidade total. Este resultado sugere que a adiposidade visceral, pelo menos em parte, pode afectar directamente a carcinogénese no tracto gastrointestinal (GI), independente da resistência à insulina ou adipocitocinas inflamatórias. Outros estudos experimentais são necessários para elucidar o mecanismo preciso pelo qual a adiposidade visceral afeta a prevalência de CRC.

Nosso estudo demonstrou uma relação significativa entre a obesidade visceral e CRC no sexo feminino, em contraste com os achados anteriores que mostraram relativamente fraca ou nenhuma relação entre CRC e obesidade visceral no grupo feminino [33] – [35]. No entanto, estes estudos têm algumas limitações que a maioria dos estudos não ajustar o status de estado de menopausa e reposição hormonal que possa afetar a relação entre a obesidade visceral e CRC. Por exemplo, Tobias et ai [8]. relataram uma relação significativa entre o risco de CRC ea relação cintura-quadril apenas em mulheres na pós-menopausa que não tinham usado HRT comparado a usuárias de TRH. Porque os nossos dados foram obtidos a partir de mulheres na pós-menopausa sem TRH, nossos resultados podem refletir a associação da obesidade visceral e CRC após minimizando as contrariando os efeitos benéficos da reposição do estrogênio exógeno. Além disso, muitos estudos anteriores demonstraram uma associação significativa entre o risco de CRC e composição corporal, incluindo a circunferência da cintura e da cintura: quadril em homens [8], [36]. Portanto, embora apenas se investigou a relação entre CCR e a obesidade visceral em fêmeas, é possível que estes relacionamentos significativos também existir na população masculina. Em larga escala estudos prospectivos são necessários para examinar os papéis precisos de gênero em relação à prevalência de câncer e obesidade visceral.

Nosso estudo tem várias limitações. Primeiro, o desenho transversal não é possível estabelecer uma relação causal entre CRC e área de gordura visceral. Embora a nossa hipótese sugerida que a obesidade visceral pode induzir a um maior risco de CRC, mais estudos intervencionistas prospectivos são necessários para elucidar essa relação. Em segundo lugar, nós estudamos um pequeno número de mulheres que visitou um único hospital. Portanto, nossos resultados não permitem uma generalização da população em geral. Em terceiro lugar, não poderíamos comparar os níveis de citocinas pró-inflamatórias e adipocinas que podem atuar como fatores mediadores importantes porque usamos os dados dos pacientes que visitaram o hospital para a saúde check-up ou para a medição pré-operatória. No entanto, nossos resultados mostraram contagens de leucócitos significativamente maior no grupo CRC em comparação com o grupo controle, que refletem o estado de inflamação sistêmica das células CRC. Finalmente, devido ao método de recolha de dados retrógrada, variáveis ​​clinicamente importantes, tais como status sócio-econômico (incluindo educação e renda familiar), não poderia ser ajustada e pode afetar nossos resultados.

Em conclusão, nossos resultados demonstram que a adiposidade visceral é independentemente associada com a prevalência de CRC em mulheres coreanas. Embora não foi possível determinar a causalidade, os nossos resultados sugerem que colectivamente obesidade visceral, bem como obesidade total, pode ser associada com o risco de CRC. Mais intervencionista estudos prospectivos com amostras maiores são necessários para compreender a relação causal entre a adiposidade visceral e prevalência de CRC, bem como para determinar os benefícios de controlar a obesidade visceral para reduzir o risco CRC.

Reconhecimentos

Agradecemos imensamente os esforços dos participantes e pessoal do hospital durante este estudo.