Abstract

Fundo

Evidências sugerem que os agentes hipoglicemiantes influenciar o risco de câncer de pulmão em pacientes com diabetes. Ele continua a ser totalmente elucidado se hipoglicemiantes convencionais (metformina, sulfoniluréias, tiazolidinedionas [TZDs] ou insulina) afetam a incidência de câncer de pulmão em pacientes com diabetes.

Métodos

Foi realizada uma meta-análise utilizando Embase, MEDLINE e web of Science para pesquisar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos de coorte e estudos de caso-controle publicados até outubro de 2013, que avaliou os efeitos da metformina, sulfonilureia, TZDs ou insulina sobre o risco de câncer de pulmão em indivíduos com diabetes . Corrigido e foram utilizados modelos de efeitos aleatórios meta-análise, e o tamanho do efeito foi expresso como uma razão de chances de resumo (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). Os graus de Pesquisa, Avaliação, Desenvolvimento e abordagem de Avaliação (GRADE) foi aplicado para definir a qualidade da evidência.

Resultados

Análise de 15 estudos (estudos de coorte 11, 2 caso-controle estudos e 2 EACs) mostrou que o uso de metformina foi associada com uma redução de 15% no risco de câncer de pulmão (OR 0,85, 95% CI 0,77-0,92), mas este achado não foi apoiada por sub-análise de estudos ajustado fumadores ( OR 0,84, 95% CI 0,61-1,06). Além disso, o uso de sulfonilureia ou tiazolidinedionas não foi associado com o aumento ou diminuição do risco de cancro do pulmão, respectivamente (OR 1,10, IC de 95% 0,93-1,26), (OR 0,86, IC de 95% 0,70-1,02). Maior risco de câncer de pulmão foi relacionada com a insulina (OR 1,23, IC 95% 1,10-1,35). No entanto, todos os dados de ensaios clínicos randomizados não conseguiram demonstrar um efeito estatisticamente significativo.

Conclusões

Esta análise demonstrou que o uso de metformina pode reduzir o risco de câncer de pulmão em pacientes com diabetes, mas não em um subgrupo ajustado fumadores e que o uso de insulina pode estar associado a um maior risco de câncer de pulmão em indivíduos com diabetes

Citation:. Wu Y, Liu HB, Shi XF, Song Y (2014) hipoglicemiantes convencionais eo risco de câncer de pulmão em pacientes com Diabetes: Uma meta-análise. PLoS ONE 9 (6): e99577. doi: 10.1371 /journal.pone.0099577

editor: Alberico Catapano, Universidade de Milão, Itália |

Recebido: 22 Dezembro, 2013; Aceito: 15 de maio de 2014; Publicação: 12 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de câncer relacionados com o morte tanto nos EUA e ao redor do mundo [1]. Diabetes é um problema comum a aumentar em muitos países em todo o mundo [2]. Diabetes foi estabelecido como um fator de risco independente para o câncer de pulmão [3] .Increasing evidência mostrou que os medicamentos hipoglicemiantes convencionais, tais como insulina, sensibilizadores de insulina e secretagogos, podem influenciar o risco de câncer. A metformina exerce um efeito anti-cancro por ambos os mecanismos dependentes de insulina e independentes da insulina [4]. Tiazolidinedionas (TZDs), ligantes sintéticos peroxissoma receptor gama activado pelo proliferador (PPAR), suprimir a proliferação de células cancerosas através da interação entre a apoptose e autofagia [5] [6] [7]. No entanto, sulfonilureias, como secretagogos de insulina, pode promover a proliferação de células e parecem ter efeitos oncogénicos [8]. Vários estudos de observação têm sugerido que o uso de metformina e TZDs está associada a uma diminuição do risco de cancro do pulmão em comparação com outros fármacos de redução da glucose [9] [10] [11]. Em contraste, outros demonstraram um efeito protector não significativo no cancro do pulmão [12] [13]. Da mesma forma, secretagogos de insulina e de insulina têm sido mostrados para ser relacionada com maior incidência do cancro do pulmão e a mortalidade relacionada com o cancro [14] [15]. Mas outros não revelaram quaisquer efeitos prejudiciais ou mesmo de proteção [16] [17]. Embora tenha havido alguns comentários sistemáticos sobre o assunto relevante, alguns resultados de revisões sistemáticas anteriores permanecem inconsistentes [18], [19]. Alguns outros comentários antes sistemáticas não especializados em câncer de pulmão ou são limitados pelo tamanho pequeno estudo [20] [21].

Para investigar a relação entre o uso de drogas de redução de glicose (metformina, sulfoniluréias TZDs,, e insulina) eo risco de câncer de pulmão em pacientes com diabetes, foi realizada uma meta-análise de estudos existentes randomizados (ECR) e estudos observacionais.

Materiais e Métodos

Pesquisa Literatura

Realizamos uma busca informatizada de estudos de pesquisa publicados na Medline, Embase e web of Science, utilizando os seguintes termos de pesquisa: “terapia de metformina ou tiazolidinedionas ou insulina ou compostos de sulfonilureia ou agentes hipoglicêmicos” e “diabetes” e ” neoplasias “combinado com” risco “. Um limite de data de publicação superior outubro de 2013 foi usado, mas nenhuma data limite inferior foi aplicada. Foram consideradas todas as publicações em língua inglesa

Os critérios de seleção

Todos os estudos potencialmente relevantes foram recuperados e avaliados para inclusão de acordo com os seguintes critérios:. (1) O estudo deve ter avaliado o risco de câncer de pulmão em pacientes com diabetes com base no tipo de agente hipoglicémico (metformina, sulfonilureias, rosiglitazona, pioglitazona, insulina); (2) desenho do estudo deve ter sido RCT, caso-controle ou coorte; (3) O estudo deve ter relatado a taxa de risco (HR) ou odds ratio (OR); e (4) a população consistia de pacientes adultos. Foram excluídos os estudos observacionais não ajustados para qualquer fator de confusão ou publicações duplicadas dos estudos na mesma população. Quando a mesma população de pacientes apareceu em várias publicações, somente o estudo mais recente ou abrangente foi selecionado. Discordâncias foram resolvidas por discussão.

Extração de dados e avaliação da qualidade

Os dados foram extraídos de todos os estudos selecionados por dois revisores que trabalham de forma independente, utilizando um formulário padronizado para garantir a captura de todas as informações relevantes. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: primeiro nome do autor, data de publicação, país, desenho do estudo (caso-controle, coorte, ou RCT), período de tempo, a média de tempo de seguimento, avaliação de resultados, o tipo de diabetes, indivíduos no total, casos de câncer de pulmão, a relação de cada medicamento para baixar a glicose. Quando disponíveis, OR ajustado ou valores de FC foram analisados. Se os dados a partir de qualquer das categorias acima não foram relatados no estudo principal, os itens foram tratados como ” não disponível ”. Para todas as análises, o grupo controle foi composto de pacientes com diabetes não expostos à medicação de interesse. Nós não exigir um número mínimo de pacientes para um estudo a ser incluídos em nossa meta-análise

Dois revisores avaliaram o risco de viés em estudos observacionais de acordo com o Newcastle -. Ottawa escala que incluiu seleção, comparabilidade dos grupos de estudos e apuração de exposição ou resultado [22]. A pontuação máxima global foi de 9 pontos. Os dois revisores aplicada a ferramenta ‘s Cochrane Collaboration para avaliar o risco de viés de estudos randomizados [23]. Esta ferramenta baseada na aleatorização, cegando procedimentos de alocação de ocultação e perda de seguimento. Discordâncias foram resolvidas por discussão e consenso.

Risco de viés entre estudos

Os graus de Pesquisa, Avaliação, Desenvolvimento e Avaliação quadro (GRADE) foi utilizado para determinar a qualidade de evidência para cada meta- análise. Cada meta-análise poderia receber uma recomendação com quatro níveis de qualidade da evidência, variando de muito baixo para alto [24]. Meta-análise de ensaios clínicos randomizados foi classificada como de alta qualidade, no entanto, eles poderiam ser rebaixados por causa de fatores tais como as limitações de design, indirectness, inconsistência, imprecisão e viés de publicação. Evidências de estudos observacionais foram classificados como de baixa qualidade, por padrão, mas eles também poderiam ser rebaixados pelos fatores como acima ou atualizado devido à grande magnitude do efeito, o potencial de confusão e relação dose-resposta.

A análise estatística

Esta meta-análise foi realizada de acordo com a Cochrane Handbook e diretrizes PRISMA (Checklist S1) [25] [26]. OR ajustado RH ou com intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados para determinar a avaliação do risco de cancro do pulmão em pacientes com diabetes, com base do tipo de droga de redução de glicose. Como a freqüência foi relativamente baixa (menos de 1%) [27], a OR em estudos de caso-controle foi considerado aproximações de RH em estudos de coorte [28]. OR ou HR indicado estatisticamente significativa ao p 0,05, se o IC 95% não incluem o valor um. A heterogeneidade entre os estudos incluídos foi avaliada utilizando o qui-quadrado (χ

2) Teste baseado Q [29]. A

P

valor inferior a 0,1 para o teste Q indicaram a falta de heterogeneidade entre os estudos, e indicou que o pool ou estimativa de cada estudo deve ser calculada pela Mantel-Haenszel modelo de efeitos fixos. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios [30], [31]. Análises de subgrupo foram então realizadas por estudo de design, localização e se o estudo foi ajustado para fumar ou outras drogas de redução da glucose. Devido a diferenças significativas na concepção de estudos observacionais e análise post-hoc de ensaios clínicos randomizados, dados destes ensaios clínicos foram analisadas e apresentadas separadamente. viés de publicação potencial foi estimada pelo gráfico de funil, no qual o erro padrão do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra o seu log (OU). Uma trama assimétrica sugeriu um possível viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de regressão linear de Egger. O significado do intercepto foi determinada pelo teste t, como sugerido por Egger e Smith [32] (P 0,05 foi representativo de um viés de publicação estatisticamente significativa). Todos os cálculos foram realizados com a versão STATA 12,0 pacote de software estatístico (Stata Corp., College Station, TX, EUA).

Este foi um estudo baseado em literatura, e aprovação de ética não era necessária.

resultados

Fluxo de estudos incluídos

Um total de 18 estudos potencialmente relevantes foram identificadas pela pesquisa inicial computadorizada. Havia cinco estudos de Taiwan a partir do mesmo grupo, e, portanto, uma delas foi incluído na análise para a metformina, as sulfonilureias e a insulina, enquanto a outra foi analisada por TZD. Dois estudos foram da General Practice Research Database baseada no Reino Unido, um dos quais foi analisado para a metformina e o outro para as sulfonilureias e a insulina. Assim, os restantes 15 estudos preencheram os critérios de inclusão e foram incluídos na meta-análise [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [27], [33], [34], [35], [36]. Havia 11 estudos de coorte, 2 estudos de caso-controle, e 2 EACs, que foram incluídos em uma publicação (Figura 1).

O fluxograma de seleção de procedimento ea razão exclusiva dos estudos estão resumidos.

características do estudo

Quinze estudos publicados relatando 21,089 casos de câncer de pulmão em pacientes com diabetes 2,072,425 preencheram os critérios de inclusão e foram finalmente analisado. A Tabela 1 apresenta as características principais destes estudos. Todos os pacientes nos estudos incluídos estavam em múltiplas drogas de redução da glucose para a gestão da diabetes, e os comparadores para a estimativa da OR foi determinada por exposição à droga de interesse e não-exposição ao mesmo medicamento hipoglicemiante. A maioria dos estudos, adaptados para os seguintes fatores de confusão: idade, sexo, etnia, tabagismo, doença pulmonar crônica, índice de massa corporal (IMC), hemoglobina glicosilada (HbA1c), a duração do diabetes, e outras drogas de redução da glucose (Tabela 2). A qualidade de todos os estudos incluídos foi moderado a elevado. Tabela S1 mostrou que o risco de avaliação de viés em ECR em mais detalhes.

Metformina e cancro do pulmão risco

Meta-análise de todos os 8 estudos observacionais relataram que o uso de metformina foi associado com uma redução estatisticamente significativa de 15% na incidência do cancro de pulmão (OR 0,85, IC de 95% 0,77-0,92

P = 0,003 para

heterogeneidade) (Figura 2a) [9], [10], [12] [13], [15], [17], [33], [35]. O resumo ou de 7 estudos de coorte (IC95% ,81-0,93) 0,87. O resumo ou de estudos que ajustado para outras drogas de redução da glucose foi (IC 95% 0,81-0,94) 0,87. Uma análise de subgrupo de sete populações ocidentais mostraram que a exposição a metformina foi associada a uma redução de 13% no risco de câncer de pulmão (OR 0,87, IC 95% 0,81 a 0,94). A análise de subgrupo foi então realizada apenas em estudos que ajustados para fumar. A relação não foi estatisticamente significativa (OR 0,84, 95% CI 0,61-1,06). análise post-hoc pool separado de dois ensaios clínicos randomizados não revelou associação significativa entre a metformina e câncer de pulmão (OR 0,65, IC 95% 0,33-1,26;

P

= 0,22 para heterogeneidade) [27]. A evidência foi de baixa ou moderada qualidade. Uma análise de subgrupo de metformina é mostrada na tabela 3.

a: metformina; b: tiazolidinedionas (TZD); c: sulfoniluréias; d: insulina. Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.

TZDs e

de risco de câncer de pulmão

Meta-análise de 6 estudos observacionais que avaliaram o risco de câncer de pulmão com TZDs exposição em pacientes com diabetes mostraram que a associação não foi estatisticamente significativa (OR 0,86, 95% CI 0,70-1,02;

P

= .00 para heterogeneidade) (Figura 2b) [10], [11], [ ,,,0],13], [17], [34], [37]. A associação ainda não foi significativa no subgrupo de cinco estudos de coorte (OR 0,86, IC 95% 0,69-1,03). No entanto, o resultado da população ocidental mostraram que a exposição TZD foi associada com uma redução de 20% no risco de cancro de pulmão (OR 0,80, IC 95% 0,62-0,98). análise separada de dois ensaios clínicos randomizados também não mostraram um efeito aumentado ou diminuído de TZDs sobre o risco de câncer de pulmão (OR 1,06, IC 95% 0,55-2,02;

P

= 0,42 para heterogeneidade) [27]. A qualidade da evidência foi desde muito baixa a moderada. A análise de subgrupo de TZDs é mostrada na tabela 4.

sulfoniluréias e cancro do pulmão risco

uso sulfoniluréias não foi associado com o risco de câncer de pulmão em pacientes com diabetes (OR 1,10, 95% CI 0,93-1,26;

P

= 0,000 para heterogeneidade) (Figura 2c) [9], [10], [15], [17], [35]. A análise de subgrupo de populações ocidentais apontou que o uso de sulfonilureia não alterou o risco de câncer de pulmão (OR 1,09, 95% CI 0,92-1,25). Além disso, a análise post-hoc de dois ensaios clínicos randomizados também não mostrou efeito significativo de sulfoniluréias na câncer de pulmão (OR 1,56, 95% CI 0,75-3,26;

P

= 0,57 para heterogeneidade) [27]. A evidência foi de baixa ou moderada qualidade. A análise de subgrupo de TZDs é mostrado na tabela 5.

A insulina e câncer de pulmão risco

uso de insulina foi associado a um aumento estatisticamente significativo de 22% no risco de câncer de pulmão em pacientes com diabetes na meta-análise de oito estudos observacionais (OR 1,23 IC 95% 1,10-1,35

P

= 0,096 para heterogeneidade) (Figura 2d) [9], [10], [14], [16], [ ,,,0],17], [33], [35], [37]. O resumo ou de estudos de coorte foi (IC 95% 1,16-1,27) 1,22. O resumo ou de estudos que ajustado para outras drogas de redução da glucose foi (IC 95% 1,17-1,27) 1,22. Uma análise mais aprofundada da população ocidental indicou que o OR foi de 1,26 (IC 95% 1,12 a 1,39). O resultado de estudos que ajustados para fumar ilustrado que a insulina ainda maior risco de câncer de pulmão (OR 1,30, 95% CI 1,09-1,51). A evidência foi de baixa ou moderada qualidade. Uma análise de subgrupo de insulina é mostrada na tabela a linha 6.

Análise de sensibilidade

Para avaliar a influência dos estudos individuais no resultado global, foram excluídos os estudos com o maior peso e analyzsed [15] [17]. As conclusões da análise principal não mudou para a metformina (OR 0,81, 95% CI 0,67-0,95), sulfoniluréias (OR 1,09, 95% CI 0,96-1,23), TZDs (OR 0,84, 95% CI 0,6-1,09) ou insulina (OR 1,25, 95% CI 1,06-1,44). Em substituir este estudo com estudos semelhantes de coorte de base populacional da mesma população de Taiwan, onde Chang et al. [38] foi substituída por sulfoniluréias e insulina e onde Hsieh et al. [39] foi substituído para a metformina, não houve nenhuma alteração significativa em associação global de cancro do pulmão com sulfonilureias (OR IC 1,05, 95% de 0,90-1,20), insulina (OR IC 1,36, 95% de 1,18-1,53), ou metformina (OR 0,86, 95% CI 0,79-0,92).

o viés de publicação

as formas das parcelas de funil não mostraram qualquer assimetria óbvia (Figura S1). Os resultados quantitativos do teste de Egger ainda não sugerem a presença de qualquer viés de publicação (

P

= 0,61 para a metformina,

P

= 0,48 para TZDs,

P = 0,69

para sulfoniluréias, e

P

= 0,63 para insulina).

Discussão

Nosso estudo abrangente analisados ​​quantitativamente a possível associação entre drogas redutoras de glicose e incidência de câncer de pulmão em indivíduos com diabetes. Descobrimos que, em comparação com a não utilização, o uso de metformina foi associada com uma redução de 15% no risco de câncer de pulmão em estudos observacionais, mas no subgrupo de estudos ajustados para o tabagismo, o efeito protetor desapareceu. Além disso, o efeito preventivo não foi observado em ensaios clínicos randomizados. uso de insulina pode estar associada com 23% maior risco de câncer de pulmão, eo efeito persistiu em estudos ajustado para fumar. Uso de tiazolidinedionas ou sulfoniluréias não mostraram um risco aumentado ou diminuído de câncer de pulmão.

A metformina é a droga de redução de glicose de primeira escolha em pacientes com diabetes tipo 2. Os mecanismos moleculares exatos que ligam o uso de metformina para o cancro do pulmão são em grande parte desconhecido. A metformina inibe o crescimento de células de cancro do pulmão e induz a apoptose através da activação da cinase de proteínas activada por AMP (AMPK), /p38 MAPK sinalização via JNK [40] [41]. Metformina também exerce um efeito através de mecanismos independentes de AMPK, tais como a inactivação de Raf-ERK-Nrf2 de sinalização ou para a diminuição de plasma de IGF-I ou tirosina-cinase do receptor de sinalização [4] [42]. Para além de um efeito específico de células de tumor, a metformina tem um efeito antiproliferativo sistémica, diminuindo os níveis circulantes de glicose e insulina, contribuindo para a tumorigénese [43]. Embora não haja evidências experimentais tanto para o tratamento do câncer e quimioprevenção com metformina, quimioprevenção clínico é complexo e estudos epidemiológicos são inconsistentes. Noto et ai. [20] relatou recentemente uma meta-análise de metformina e risco de câncer, e em seu subgrupo de risco de câncer de pulmão, eles observaram um risco 33% menor de câncer de pulmão com o uso de metformina. No entanto, eles incluíram três estudos, ou seja, dois ensaios clínicos randomizados e um estudo de coorte, e determinou a proporção total de risco em conjunto. Outra meta-análise demonstrou que o uso de metformina reduz o risco de todas as causas em indivíduos com diabetes tipo 2, mas não houve análise no que diz respeito ao câncer de pulmão [21]. Em nosso estudo, foram incluídos mais estudos e também descobriram que a metformina foi associado com um 15% de diminuição do risco de câncer de pulmão em estudos observacionais, Este potencial protetor do uso de metformina concorda com meta-análise anterior [20]. Curiosamente, em um subgrupo de apenas estudos ajustados para o tabagismo, a diminuição do risco de cancro do pulmão tendia para null, quando este concordou com a meta-análise de dois ensaios clínicos randomizados. A razão não é clara. Um estudo recente mostrou que a metformina atrasa o aparecimento de tabaco tumorigénese pulmonar induzida por carcinogéneo num modelo de rato não diabético, mas os dados laboratoriais são insuficientes para traduzir a seres humanos com diabetes [42].

PPAR-γ é um membro da superfamília de receptores nucleares [44]. Uma vez ativado, ele vai ligar preferencialmente a retinóide X receptorα e antiproliferativa sinal, antiangiogênico, e as vias prodifferentiation em vários tecidos [5]. Estudos in vitro têm mostrado que induzem a apoptose TZDs e diferenciação para potencial quimioprevenção do cancro do pulmão de células não pequenas, mas não é claro se estes mecanismos são relevantes em seres humanos [45] [46]. No entanto, estudos epidemiológicos forneceram resultados variáveis, o que sugere um efeito benéfico quer neutro ou em risco de cancro do pulmão [10] [11] [37]. Colmers et ai. [18] observaram em sua meta-análise de 9% diminuição do risco no subgrupo câncer de pulmão entre os estudos observacionais. Outra meta-análise de Bosetti et al. [19] mostraram que a utilização TZDs não estava associada com o risco de cancro do pulmão, o que incluiu duas publicações para a mesma população de Taiwan. Nosso presente meta-análise incluiu uma população da amostra maior de Taiwan e um outro estudo dos EUA [34] [13]. Nossa evidência atualizada não indicaram qualquer papel relevante de TZDs usar no risco de câncer de pulmão tanto em estudos observacionais ou em ensaios clínicos randomizados. No entanto, a associação entre TZDs e risco de câncer de pulmão foi pronunciado na população ocidental, quando, exceto para um estudo de Taiwan.

sulfoniluréias parecem promover oncogênese, aumentando a secreção de insulina, aumentando a proliferação celular dependente do factor de crescimento e afetando celular metabolismo [8]. Evidências epidemiológicas no câncer de pulmão são conflitantes [10], [17] [15]. Uma meta-análise anterior sugeriu que o uso de sulfonilureia aumenta significativamente todo-o risco de câncer em pacientes com diabetes tipo 2 [21]. Nossa evidência geral não indicaram qualquer papel relevante de uso sulfonilureia no risco de câncer de pulmão. O resultado não se alterou na população, estudos de coorte ocidentais ou ECR. Os efeitos heterogêneos de diferentes sulfoniluréias pode explicá-lo. evidência pré-clínica demonstrou também que a glibenclamida tem actividade anti-tumoral, além de um papel na promoção do cancro. O papel da glibenclamida como um K

inibidor do canal ATP e sua interação com espécies reativas de oxigênio produção (ROS) parece estar subjacente ao efeito pró-apoptótica e neoangiogênese [47] [48]. O principal mecanismo de ação da sulfoniluréias sobre o câncer de pulmão ainda não foi identificado, e os dados clínicos também mostrou nenhuma associação de sulfoniluréias com cancro do pulmão. Há uma necessidade de mais estudos clínicos de acordo com diferentes sulfoniluréias, se possível.

A insulina e fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) de sinalização na aceleração do crescimento neoplásico é impressionante. A insulina é conhecido por estimular a proliferação de células de tumor, tanto directa como indirectamente, por acção sobre os receptores do IGF-1 expressos no cancro do pulmão [49]. Portanto, a utilização de insulina exógena pode ainda contribuir para o crescimento neoplásico de cancro do pulmão. O aumento da evidência epidemiológica sugere efeito da insulina sobre o risco e o prognóstico do câncer, mas o efeito é diferente em diferentes tipos de câncer. Uma meta-análise de novos relato de uso de insulina ou a insulina glargina foi associado com um risco aumentado de câncer de pâncreas, mas com uma diminuição do risco de câncer colorretal. Eles também relataram que o uso de insulina glargina não teve efeito sobre o câncer de pulmão. Comparando insulinas não glargina, dois meta-análise não confirmou uma associação entre a insulina glargina e um aumento do risco de câncer do trato respiratório [50] [51]. A nossa análise atual focada em insulina cada vez mais utilizado e insulina não-utilizado. Os nossos resultados indicaram que, em comparação com o uso não-insulino, houve um aumento de 23% do risco de cancro do pulmão em pacientes com diabetes. Estes resultados foram confirmados em análises de subgrupos de estudos ajustados para fumar ou ajustados para outras drogas anti-diabéticos. Uma avaliação mais aprofundada das diferentes formas de insulina exógena é necessária para entender melhor essa possível associação com o câncer de pulmão.

Os pontos fortes deste estudo foram que realizamos uma extensa avaliação dos efeitos das drogas convencionais de redução da glicose sobre a alteração do pulmão risco de câncer. Alguns meta-análises demonstraram que o uso de metformina reduz enquanto sulfoniluréias e uso de insulina aumenta o risco de câncer em geral [21] [20] [52]. No entanto, o câncer é uma doença heterogênea, e diabetes difere na direção e magnitude de relação com o cancro site-specific [53]. Assim, o efeito de drogas de redução de glicose no risco de câncer de pulmão é necessário. Em segundo lugar, a maioria dos estudos observacionais são estudos de coorte e nós só incluiu aqueles com estimativas de risco ajustado controladas para potenciais fatores de confusão, como idade, sexo, IMC, HbA1C, tabagismo e assim por diante. Um estudo de coorte pode fornecer forte evidência na avaliação dos desfechos latentes ou raras, como a incidência de câncer de pulmão [54]. Em terceiro lugar, fizemos uma análise de subgrupo múltiplos de acordo com a estudar design, ajustando variáveis, como o tabagismo e outras drogas de redução da glucose. Fumar é o risco mais importante no câncer de pulmão. Nós tentamos explicar isso através da realização de uma análise de subgrupo restrito aos estudos que relataram ou após ajuste para tabagismo. Além disso, também realizada uma análise de subgrupo restrito aos estudos que relataram ou após o ajuste para outros medicamentos hipoglicemiantes, que podem ter efeitos modificadores de câncer inerentes. Além disso, foi realizada uma análise de sensibilidade e descobriu que remover os estudos com o maior peso não teve um impacto significativo sobre as RUP globais [15] [17]. Finalmente, em relação ao viés de publicação, tanto a exibição gráfica de parcelas funil e os testes estatísticos não indicam qualquer grande viés.

Houve várias limitações na nossa análise. Primeiro, a meta-análise foi baseada em dados principalmente de estudos de observação, porque havia apenas dois ensaios clínicos randomizados. Estes ensaios clínicos randomizados não eram poderosos o suficiente para detectar uma associação significativa entre as drogas de redução da glucose eo risco de câncer de pulmão, e os sujeitos incluídos nestes estudos não foram sistematicamente selecionados para o cancro do pulmão, o que pode ter introduzido algum grau de viés de detecção. Vários estudos observacionais incluídos na nossa análise também pode ter tido preconceitos relacionados com o tempo inerentes [55]. Em segundo lugar, embora nós escolhemos a razão de risco ajustada a partir do papel original, todos os estudos não ajustar para os mesmos fatores de confusão. Em terceiro lugar, os estudos individuais foram em relatar uma associação entre drogas de redução de glicose e tipo patológico específico de cancro do pulmão risco limitado. Assim, nós não poderíamos fazer uma análise mais aprofundada de acordo com o tipo de patologia. Em quarto lugar, a qualidade da evidência de meta-análises na avaliação foi variando de muito baixa a moderada em grande parte devido a um pequeno número de ensaios clínicos randomizados ou heterogeneidade. Além disso, os estudos incluídos mostraram heterogeneidade. Diferenças em grupos de comparação, população de estudo e design, e co-variáveis ​​podem explicar parte das diferenças observadas entre os estudos. Para resolver o problema, fizemos uma análise de subgrupo para diminuir a heterogeneidade. Finalmente, alguns estudos incluídos foram de base populacional e não especificou o tipo de diabetes. Nós não poderíamos fazer uma análise de subgrupo de acordo com o tipo de diabetes. No entanto, mais de 90% dos indivíduos com diabetes na população em geral tem diabetes tipo 2, por isso teria pouco impacto sobre RUP agrupados [56].

Em conclusão, com base nos resultados desta meta-análise, uso de metformina parece estar associado com um risco menor de cancro do pulmão em pacientes diabéticos, mas a associação desapareceu quando a análise foi restrita aos estudos ajustados para fumar. uso de insulina aumentou o risco de câncer de pulmão, enquanto sulfoniluréias e tiazolidinedionas não têm significativamente uma associação com o risco de câncer de pulmão. No entanto, esta observação precisa de mais investigações antes de os resultados podem ser traduzidos para a prática clínica. Um ensaio definitivo, randomizado é necessário para avaliar com rigor os efeitos das drogas de redução da glicose na incidência de câncer de pulmão em pacientes diabéticos.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0099577.s001

(DOC)

Figura S1.

funil parcelas de agentes hipoglicemiantes e o risco de câncer de pulmão em pacientes com diabetes, uma: a metformina; b: tiazolidinedionas (TZD); c: sulfoniluréias; d: a insulina

doi:. 10.1371 /journal.pone.0099577.s002

(DOCX)

Tabela S1.

Risco de avaliação de viés em ensaios randomizados controlados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0099577.s003

(DOCX)