Abstract

Objectivo

O objetivo deste trabalho é examinar a incidência de câncer em pacientes com vasculite associada ao ANCA (AASV) derivada de estudos de coorte de base populacional, por meio de meta-análise .

Métodos

bancos de dados eletrônicos relevantes foram pesquisados ​​estudos que caracterizam o risco associado de malignidade global em pacientes com AASV. as taxas de incidência padronizada (SIRS) com intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a força de associação. Testamos o viés de publicação ea heterogeneidade e estratificada para cânceres específicos do site.

Resultados

Seis estudos (n = 2.578) foram finalmente identificados, dos quais seis desde que o SIR para malignidade geral, cinco relatou o SIR para o câncer de pele não-melanoma (CPNM), quatro para a leucemia, cinco para o cancro da bexiga, três para o linfoma, três para o cancro do fígado, quatro para o cancro do pulmão, três para o câncer renal, quatro para o câncer de próstata, quatro para o cancro do cólon e quatro para o cancro da mama. No geral, o SIR agrupada de câncer em pacientes AASV foi 1,74 (IC 95% = 1,37-2,21), com a heterogeneidade moderada entre esses estudos (I

2 = 65,8%, P = 0,012). Na sub-análise para cânceres específicos do local, CPNM, leucemia e cancro da bexiga foram mais frequentemente observadas em pacientes com AASV com SIR de 5,18 (IC 95% = 3,47-7,73), (IC95% = 2,93-8,16) 4,89 e 3,84 (IC 95% = 2,72-5,42), respectivamente. Não houve aumento significativo no risco de cancro do rim (SIR = 2,12, 95% CI = 0,66-6,85), o câncer de próstata (SIR = 1,45, 95% CI = 0,87-2,42), cancro do cólon (SIR = 1,26, 95% IC = 0,70-2,27), e cancro da mama (SIR = 0,95, IC 95% = 0,50-1,79). Entre esses tipos de câncer específicos do local, apenas a CPNM mostrou heterogeneidade moderada (I

2 = 55,8%, P = 0,06). No viés de publicação foi encontrado por meio do teste de Begg e teste de Egger.

Conclusões

Esta meta-análise mostra que o tratamento pacientes AASV com ciclofosfamida (CYC) estão em maior risco de doenças malignas que ocorrem em atraso , particularmente do CPNM, leucemia e câncer de bexiga. No entanto, não existe uma associação significativa entre AASV e câncer de rim, câncer de próstata, câncer de cólon e de mama. Estes resultados reforçam a monitorização e gestão preventiva em pacientes AASV após a interrupção da terapia CYC é importante

Citation:. Shang W, Y Ning, Xu X, Li M, Guo S, Han M, et al. (2015) Incidência de Câncer no ANCA-Associated vasculite: A Meta-análise de estudos observacionais. PLoS ONE 10 (5): e0126016. doi: 10.1371 /journal.pone.0126016

Editor do Academic: Masataka Kuwana, Faculdade de Medicina de Pós-Graduação Nippon Medical School, JAPÃO

Recebido: 21 de dezembro de 2014; Aceito: 27 de março de 2015; Publicado: 14 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Shang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela National Science Foundation Nature of China (NSFC) (No. 81.200.531 para Shuwang Ge; No. 81470948 e 81270770 para Gang Xu) . Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

As vasculites de anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos associado (AASVs), incluindo graulomatosis com poliangeíte (GPA, granulomatose de Wegener) e poliangeíte microscópica (MPA), são um grupo de doenças caracterizadas por multissistêmicas necrosante inflamação dos vasos sanguíneos pequenos [ ,,,0],1]. Embora, AASV envolve pequenos vasos com predileção pelos rins, pulmões e sistema nervoso periférico na maioria dos pacientes, qualquer órgão pode ser afetado. A doença geralmente se apresenta na meia idade ou idosos, com um pico de incidência de 65 por milhões /ano no grupo etário de 65-74 anos [2]. Há uma mortalidade relatada de 80% a 1 ano, em pacientes não tratados [2]. Desde o final da década de 1970, a introdução de glicocorticóides e ciclofosfamida (CYC) como tratamentos padrão melhorou o prognóstico consideravelmente [3]. Uma análise de quatro estudos multicêntricos relataram sobrevida cumulativa em 1, 2 e 5 anos de 88%, 85% e 78%, respectivamente [4]. Com regime de terapia padrão, a remissão pode ser induzida em cerca de 70-90% dos pacientes [5]. Contudo, 25-50% dos pacientes irão recair [6], levando ao aumento da duração e quantidade de CYC que iria causar efeitos tóxicos especialmente para morbilidade cardiovascular e cancro [7]. Este último tem atraído mais atenção recentemente. Muito esforço tem sido dedicado a este campo demonstrou que os SIRs para o cancro em geral tem aumentado para mais do que 1,6 associado com AASV [6,8-13], mas o risco de cancro global parecia ser algo reduzida em um estudo (SIR = 0,8 , IC95% = 0,5-1,4) [14]. Além disso, análises de tipo específico de câncer demonstraram um aumento significativo do risco de câncer de pele não-melanoma (CPNM) [8-12], leucemia [9-12], e cancro da bexiga [6,9-12,15] em alguns estudos. No entanto, o risco relatado é diferente. Recentemente, a revisão abrangente realizada pela Mahr et al. [16] demonstrou a compreensão actual da ligação potencial entre AASV ea ocorrência de câncer, mas nenhuma meta-análise foi usado para examinar a relação. Dado o fato de que os estudos individuais podem ter poder estatístico insuficiente por causa do tamanho da amostra, portanto, realizamos a presente meta-análise para confirmar quantitativamente a incidência de câncer em pacientes AASV contra a população em geral, que pode fornecer uma perspectiva realista sobre risco no ambiente clínico.

Materiais e Métodos

estratégia de busca e seleção do estudo

bancos de dados

a PubMed e EMBASE foram pesquisados ​​sistematicamente para todos os artigos publicados antes de 01 de setembro de 2014. Os termos de pesquisa utilizados foram “câncer e vasculite associada ao ANCA”, “câncer e AASV”, “câncer e WG”, “câncer e GPA”, “câncer e MPA”, “epidemiologia e vasculite associada ao ANCA”. Dois investigadores (WS e SG), usando estes parâmetros, filtrada de modo independente, todos os artigos elegíveis e referências de papéis recuperados para estudos adicionais disponíveis de mão-pesquisado. Nós não incluem inéditos ou abstratos publicações apenas. Não há restrição foi colocada sobre a linguagem. Resultados conflitantes foram resolvidas por consenso e nota final foi usada para unir citações recuperados

Os critérios de inclusão

Os estudos incluídos preencheram os seguintes critérios:. (1) eram estudos de coorte que estimar a influência de AASV em o risco de câncer, com odds ratio (OR), razão de risco (RR), taxa de risco (HR), ou de incidência padronizada /taxa de mortalidade (SIR /SMR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC) de câncer em geral. (2) definido AASV como um dos interesses de exposição e câncer como um dos resultados da interesses

Os critérios de exclusão

Os critérios de exclusão incluíram:. Comentários, relatos de casos, publicações de conferências, cruzada estudos transversais e estudos que limitam a idade da população, os estudos não especificando os tipos de tumor, e os estudos com foco em demonstrar incidência de câncer antes do diagnóstico de AASV. Se um estudo de coorte foi relatado em mais de uma publicação, escolhemos o tamanho da amostra maior ou o mais recente artigo.

A extração de dados ea avaliação da qualidade

Os seguintes dados foram extraídos independentemente por dois investigadores ( WS e SG) dos estudos incluídos: os autores, ano de publicação, país, desenho do estudo, fenótipos AASV estudadas, período de follow-up, a média /período de observação médio, período de observação cumulativa, o número de pacientes estudados, número de cancros observados em a coorte, o sexo dos pacientes e idade, e SIR com a sua IC 95%, sexo dos pacientes com câncer, a terapia principal. Quando necessário, entramos em contato com o autor original para o esclarecimento. Este estudo cumpriu meta-análise de estudos observacionais em Epidemiologia (S1 MOOSE Checklist) [17]. A qualidade de cada estudo foi avaliada de forma independente por dois investigadores (WS e SG), utilizando a Escala de Newcastle-Ottawa (NOS) [18]. A NOS, incluindo a seleção, comparabilidade e resultado, é uma escala para avaliação da qualidade dos estudos publicados não randomizados. O estudo que se reuniu pelo menos cinco critérios n foi considerado para ser um estudo de alta qualidade. Discrepâncias entre os investigadores foram resolvidos por consenso.

Dados Síntese e Análise

Nesta meta-análise, foram coletados SIR com IC 95% para combinar os dados e avaliou heterogeneidade da diferença média com o teste Q-estatística baseada qui-quadrado. Se o valor P da heterogeneidade Q-estatística foi inferior a 0,10, o modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para calcular os SIRs agrupados [19]. Pelo contrário, o modelo de efeitos fixos foi seleccionado [20]. Também quantificaram o efeito de heterogeneidade usando o índice I

2 [21]. I

2 valores de 25%, 50% e 75% indicam baixa, moderada e grave heterogeneidade estatística, respectivamente. viés de publicação foi avaliada por meio do teste do Begg e teste de Egger [22,23]. valor de P 0,10 foi considerado significativo. Todas as análises foram realizadas no Stata 10.0 (College Station, TX, EUA).

Resultados

Estudos incluídos na meta-análise

Como mostrado na Figura 1, o nosso inicial pesquisa rendeu 2.762 artigos potencialmente relevantes, a partir do qual foram incluídos seis estudos de coorte [8-12,14]. Três estudos foram coortes monocêntricas [8,12,14], dois estudo nacional de registo de ligação [9,10], e um era um estudo multinacional [11]. Entre esses estudos, dois foram realizados na Suécia, um na Alemanha, uma na Polônia, uma na Dinamarca e um na Europa e no México. Eles foram publicados entre 1998 e 2013. A média ou período de observação médio para os casos apurados variaram de 4,58 a 7 anos. Nesta meta-análise, estamos incluindo 258 casos de câncer identificados em uma coorte total de 2.578 indivíduos, 1.191 mulheres (46%) e 1.387 homens (54%), com diagnóstico de AASV selecionado características dos estudos incluídos são mostrados na tabela 1. Enquanto tabela 2 mostra as avaliações detalhadas de qualidade do estudo para nOS.

risco de câncer geral em AASV

o SIR de cancros dentro de seis indivíduo populações estudadas variaram entre 0,8 e 2,5, com um SIR geral meta-análise de 1,74 (IC de 95% = 1,37-2,21), e a heterogeneidade foi moderada (I

2 = 65,8%, P = 0,012). O enredo da floresta de SIR é mostrado na Figura 2.

específico do órgão de cancro associados AASV

Foram realizadas análises de subgrupo para todos os cancros específicos do local que têm sido relatados por mais de um estudo incluiu (Tabela 3). Este subgrupo análises não mostram evidências de heterogeneidade significativa (I

2 = 0), exceto para o CPNM (I

2 = 55,8%, P = 0,06). O resultado revelou que CPNM, leucemia e cancro da bexiga foram observados mais frequentemente em pacientes com AASV do que em toda a população, com SIR de 5,18 (IC 95% = 3,47-7,73), (IC95% = 2,93-8,16) 4,89 e 3,84 (IC 95% = 2,72-5,42), respectivamente, seguido pelo linfoma (SIR = 3,79, 95% CI = 1,87-7,69), câncer de fígado (SIR = 3,50, IC 95% = 1,45-8,43), cancro do pulmão (SIR = 1,67 , IC 95% = 1,07-2,60). No entanto, não houve aumento significativo no risco de cancro do rim (SIR = 2,12, IC 95% = 0,66-6,85), o câncer de próstata (SIR = 1,45, 95% CI = 0,87-2,42), cancro do cólon (SIR = 1,25, IC95% = 0,66-2,38), e cancro da mama (SIR = 0,95, 95% CI = 0,50-1,79). No câncer específica do órgão com apenas um estudo, não foram realizadas meta-análises formais. No entanto, ainda é importante notar que os muito altos SIRs para cancros do testículo (45,7) [8], vulva (32,9) [8] e do nariz e da orelha (14,1) [9] relatou relativa a AASV.

análise de sensibilidade

Os resultados desta meta-análise não foram afetados pela análise de sensibilidade, as quais foram realizadas através da exclusão de um estudo de cada vez. Quando qualquer estudo individual foi excluído, os correspondentes SIRs pool não foi substancialmente alterada (dados não mostrados). Os resultados estatisticamente semelhantes indicou esta meta-análise foi relativamente estável

heterogeneidade e viés de informação

No câncer em geral e grupos de CPNM, observou-se heterogeneidade moderada entre os estudos (todos P 0,10). . Quando o estudo de Holle et al [14]. Foi excluída, o valor P da heterogeneidade do grupo global de cancro era 0,414, indicando que este estudo pode ser a fonte de heterogeneidade no grupo global de cancro. Como para o grupo de NMSC, o valor P de 0,395 heterogeneidade foi depois removendo o estudo por Heijl et ai. [11]. O estudo pode contribuir para a heterogeneidade no grupo CPNM.

O valor P para o teste de Begg foi 0,707 (continuidade corrigida) e que, para o teste de Egger foi 0,367, sugerindo uma baixa probabilidade de viés de publicação.

Discussão

para o melhor de nosso conhecimento, este estudo é o primeiro meta-análise para apresentar a incidência de câncer em pacientes com AASV. Nós confirmamos AASV foi associado com um risco aumentado de câncer com um SIR de 1,74 (IC 95% = 1,37-2,21).

Houve uma heterogeneidade moderada nesta meta-análise. Consideramos que a principal fonte de heterogeneidade era a diferença no tempo de acompanhamento, como o seguimento médio variada nos estudos. Heijl et al. [11] relatou que as taxas de incidência de câncer globais acumulados eram 8% e 13% aos 5 e 8 anos, respectivamente. Além disso, o estudo de Holle et ai. [14] que desempenham um papel importante na heterogeneidade. Quando o estudo foi excluída, a heterogeneidade desapareceu. Um aumento da incidência de doenças malignas em AASV não foi encontrado no estudo [14], que também pode ser explicado em parte pelo uso estrito da mesna para evitar câncer de bexiga e pelo período de acompanhamento médio menor de 3,9 anos de coorte 3 do que isso em outras coortes. Além disso, diferentes tipos AASV e razão sexual pode contribuir para a heterogeneidade em nosso estudo. Cerca de 65% das amostras eram pacientes com o GPA [9,10,14], 24% estavam com misto GPA /MPA [8,11], e outros com vasculite pulmonar [12]. Os SIRs relatados para cânceres em todos os locais eram 1,92 (IC 95% = 1,31-2,71) e 1,20 (IC 95% = 0,71-1,89) para GPA e MPA, respectivamente [11]. Curiosamente, os homens tiveram um risco relativo ligeiramente maior de câncer do que as mulheres [9,11,14]. Últimos, os inibidores do sistema imunológico e a sua dosagem foram também a fonte de heterogeneidade. No material apresentado por Heijl et al. [11], a exposição CYC inferior, o SIR menor para cânceres em qualquer site. Da mesma forma, Faurschou et ai. [10] verificaram que o risco destas doenças malignas não foi aumentada para doentes que nunca receberam CYC ou para os doentes tratados com doses cumulativas CYC ≤ 36 g. Além disso, Silva et al. [13] SIR encontrado para malignidades sólidas de 3,92 (IC 95% = 1,69-7,72) no grupo etanercept entre pacientes WG, em comparação com a população em geral, sugerindo malignidade com uma forte associação com a utilização de etanercept.

também observamos um risco fortemente aumentado de câncer neste trabalho, o risco de ser mais pronunciada para CPNM, leucemia e cancro da bexiga.

em relação ao CPNM nesta meta-análise, a 5.18- 7,73 vezes maior risco é observada em pacientes AASV em comparação com a população em geral. A associação observada entre AASV e CPNM pode resultar dos seguintes aspectos principais. Em primeiro lugar, a maioria dos cancros da pele ocorreu em áreas expostas ao sol, tipicamente na região facial [10], explicada pelo que a luz ultravioleta é a principal causa do ambiente de NMSC. Em segundo lugar, a relação causal directa de AASV com NMSC pode ser mediada por terapia imunossupressora intensa [10]. Por exemplo, na Westman et al. Estudo [8], foi observado nenhum caso de câncer de pele durante o primeiro ano de follow-up, no entanto, o risco de CPNM foi significativamente associada com a terapia azatioprina por mais de 12 bocas ( aumento de 16 vezes) e com glucocorticóides para mais de 48 bocas (aumento de 20 vezes). Alternativamente, estudos subsequentes em AASV foram consistentes com observações no de al. Estudo [10,12] Westman et. Além disso, um estudo descobriu que a azatioprina pode apressar a indução de CPNM, sensibilizando o genoma de células da pele a radiação ultravioleta A [24]. Portanto, pacientes com AASV deve reduzir a exposição ao sol e usar protetor solar regularmente para diminuir o risco de CPNM.

No que diz respeito ao risco de leucemia, os resultados sugerem uma 4,89-8,16 risco de aproximadamente aumentada em pacientes com AASV. Alguns estudos revelaram um elevado risco de leucemia após o tratamento com CYC em pacientes AASV, e o risco de tumores secundários mostrou ser dependente da dose cumulativa de CYC recebeu [25]. . Faurschou et al [10] demonstrou um aumento de 59 vezes SIR de leucemia mielóide aguda (LMA) em doentes tratados com uma dose cumulativa de CYC 36 g. Em contraste, nenhum caso de leucemia, devido à duração mais curta ou mais suave de imunossupressão foi encontrado no estudo de Westman et al. [8]. Além disso, no material apresentado por Faurschou et ai. [10], foi observado o elevado risco de LMA (SIR = 19,6, IC 95% = 4,0-57), com longos períodos de latência de sete a 16 anos. Esta descoberta está de acordo com observações de Zycinska e seus colegas, que demonstraram o risco de leucemia aumentando significativamente entre 5 e 10 anos de observação de acompanhamento [12]. Consequentemente, os doentes com AASV devem ser submetidos a longo prazo de seguimento com exame de rotina de sangue após a terapia CYC para a detecção precoce de leucemia.

Há um aumento da SIR de cancro da bexiga (SIR = 3,84, 95% CI = 2,72-5,42), sem heterogeneidade (I

2 = 0, P = 0,809). Nosso estudo e vários estudos [6,15] demonstraram que o risco de cancro da bexiga foi associada com a dose cumulativa de CYC administrada. Na verdade, Hoffman et al. [6] relataram uma 33 vezes e Talar-Williams et al. [15] a 31 vezes maior risco de cancro da bexiga descrito em uma coorte de pacientes com GW seguido pelo NIH (National Institutes of Health, Bethesda, Maryland). A maior incidência de carcinoma da bexiga entre os pacientes NIH pode reflectir que estes pacientes geralmente receberam doses cumulativas mais elevadas de CYC ( 50 g de 64% dos pacientes). Do que os pacientes (24% dos pacientes) em Faurschou et al do estudo [10]. Além do mais, os cancros da bexiga foram relatadas por outro estudo com, como observações em hematologia, um período de latência média de 10,4 anos após uma exposição de primeiro CYC [12]. Outros fatores podem ter contribuído para prever o desenvolvimento de cancro da bexiga em AASV. hematúria não glomerular microscópica foi reconhecida a ser estatisticamente significativamente associada com o desenvolvimento de cancro da bexiga [15]. Apesar de uma história de fumar tabaco não foi encontrado para ser um fator de risco independente para o desenvolvimento de cancro da bexiga, os fumantes de tabaco podem desenvolver câncer de bexiga em doses menores e mais cedo do que não-fumantes [15]. Estes resultados contribuem para a definição de populações de risco que devem beneficiar do rastreio próximo e prolongado para o câncer de bexiga. Além disso, a administração oral de CYC também foi um importante preditor de risco aumentado de cancro da bexiga, como resultado de um estudo francês [26]. Também é recomendado que CYC intravenosa deve ser sistematicamente co-prescrito com mesna e hiper-hidratação e prescrição mesna adicional deve ser considerado para CYC oral com tratamento prolongado ( 4-6 meses). [27]

Os resultados da nossa meta-análise mostrou associação estatisticamente significativa entre AASV e câncer de rim, câncer de próstata, câncer de cólon e de mama. Curiosamente, o cancro do rim é digno de nota. Embora seu CI é ampla e inclui o valor nulo, ou erros de classificação ou preconceito relacionados com a vigilância não pode ser excluída, a descoberta pode declarar um efeito cancerígeno do próprio processo da doença, como anteriormente indicado por relatos de casos [28]. Além disso, estudos de AASV relatou notavelmente altas SIRs para os cancros do testículo [8], vulva [8] e do nariz e da orelha [9], que se apoiou em casos individuais e pode refletir resultados acaso. Apesar de não ser abordado em nosso estudo, a incidência de neoplasia cervical é aumentada em outras doenças tratados com imunossupressores [29]. Assim, o rastreio do colo do útero é de grande importância em mulheres expostas a terapias imunossupressoras.

Várias razões potenciais relacionados com AASV que causam o aumento SIRs para cânceres estão listados a seguir. Em primeiro lugar, a terapia citotóxica utilizada (predominantemente CYC) podem aumentar o risco de malignidade. E em acordo de nossa descoberta, uma revisão do guarda-chuva de 74 meta-análises demonstraram comumente medicamentos, incluindo CYC usado pode ter um potencial aumento do risco de câncer [30]. Portanto, devemos selecionar uma abordagem racional para diferentes cenários de doença (tentar evitar o uso excessivo de CYC) e concentrar-se sobre os efeitos adversos da terapia [31]. Em segundo lugar, a disfunção no sistema imunológico pode aumentar o risco do cancro [32]. Em terceiro lugar, a activação imunitária de longa duração em pacientes com AASV pode ser oncogénico [33]. Em quarto lugar, vasculite pode ser um fenómeno paraneoplástico, por exemplo, poliarterite nodosa ter sido descrita em associação com hairycell leucemia, devido à começando ao mesmo tempo, ao mesmo tempo melhora e da mesma natureza [34]. Finalmente, alguns relatórios de câncer em associação com AASV pode ser atribuída a uma associação coincidente relacionadas com viés de detecção.

Várias limitações desta meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, a heterogeneidade moderada foi detectado no câncer em geral e grupos de CPNM e viés de publicação, o viés de seleção e um viés de confusão residual pode ter existido, embora não podemos avaliar essas hipóteses. Em segundo lugar, todos os estudos incluídos foram parcialmente representativa como países ocidentais com o caucasiano, e, portanto, os resultados extrapolando para outras partes do mundo devem ser interpretados com cautela. Em terceiro lugar, esta meta-análise incluiu estudos com desenhos diferentes, período de observação e tamanho da amostra, que podem introduzir limitações inerentes. Em quarto lugar, devido a dados limitados, não foi possível avaliar alguns fatores de confusão, como idade e fumaça. Em quinto lugar, ANCA são agora amplamente utilizados como marcadores de diagnóstico para AASV, o que pode resultar no diagnóstico precoce de AASV, portanto, pode ter algum preconceito em nossas conclusões finais. Por fim, não poderíamos julgar se o câncer foi um gatilho ou causa de AASV ou uma mera coincidência potencial.

Em resumo, nosso estudo confirma a alta incidência de câncer na população AASV, especificamente para CPNM, leucemia e da bexiga câncer, que pode estar associado com o uso CYC, doses cumulativas particularmente elevadas. Portanto, o acompanhamento de perto é necessária. análise de urina periódica, a análise de sangue e de rastreio do colo do útero deve ser realizada. E cessação do tabagismo e exposição ao sol evitando, simultaneamente, são recomendados. Cistoscopia, ultra-sonografia da bexiga e da pele biópsias devem ser avisados ​​em necessidade. Novos estudos são necessários para extrair as relações precisas para o risco de câncer para as doses cumulativas. Existe uma necessidade contínua para alternativas eficazes para o tratamento de CYC tóxico. Estudos futuros devem também incidir sobre os mecanismos subjacentes entre AASV eo risco de câncer.

Informações de Apoio

S1 MOOSE Checklist. MOOSE Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126016.s001

(DOC)

S1 PRISMA Checklist. PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126016.s002

(DOC)