Abstract
Fundo
Previsão da sobrevivência específica da doença (DSS) para cada doente com cancro gástrico após a ressecção R0 continua a ser uma preocupação clínica. Como as características clínico-patológicas do câncer gástrico variam amplamente entre a China e os países ocidentais, este estudo é avaliar um nomograma do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) para prever a probabilidade de DSS em pacientes com câncer gástrico de uma coorte chinês.
Métodos
de 1998 a 2007, os dados clínicos de 979 pacientes com câncer gástrico submetidos ressecção R0 foram coletados retrospectivamente de Pequim Hospital Instituto e usado para validação externa. O desempenho do nomograma MSKCC em nossa população foi avaliada pelo índice de concordância (C-index) e curva de calibração.
Resultados
A C-índice para o nomograma MSKCC foi de 0,74 no chinês coorte, em comparação com 0,69 para Comité Misto americana do Cancro do sistema (AJCC) estadiamento (
P Art 0,0001). Isto sugere que o valor discriminante do nomograma MSKCC é superior ao sistema de estadiamento AJCC para a previsão de prognóstico na população chinesa. parcelas de calibração mostrou que a sobrevivência real de pacientes chineses correspondiam estreitamente às probabilidades de sobrevivência MSKCC nonogram-previstos. Além disso, MSKCC previsões nomograma demonstrou a heterogeneidade de sobrevivência no IIA fase IIB /doença /IIIA /IIIB dos pacientes chineses.
Conclusão
nomograma MSKCC
Neste estudo, nós validadas externamente para prever o probabilidade de DSS 5 e 9 anos após a ressecção R0 para câncer gástrico na população chinesa. O nomograma MSKCC teve um bom desempenho, com boa discriminação e calibração. O nomograma MSKCC melhorou previsões individualizadas de sobrevivência, e pode auxiliar os médicos chineses e pacientes na programação individuais de acompanhamento e tomada de decisão em relação a várias opções de tratamento
Citation:. Chen D, Jiang B, Xing J, Liu H, Cui H, Liu Y, et al. (2013) Validação do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomograma em predizer a doença Específicas A sobrevida após ressecção R0 em uma Cancer População chinesa gástrica. PLoS ONE 8 (10): e76041. doi: 10.1371 /journal.pone.0076041
editor: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Coreia, República da
Recebido: 16 de junho de 2013; Aceito: 23 de agosto de 2013; Publicação: 17 de outubro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelos subsídios da National Science Foundation Natural da China (No. 81.272.766, No. 31.171.270, e nº 81071658), Capital Desenvolvimento Médico e Research Foundation (No. 2009-2093), as características clínicas e Pesquisa Aplicação de Capital ( Pequim Municipal de Ciência Tecnologia da Comissão No. Z121107001012130), Pequim Natural Science Foundation (No. 7.132.054), New Star do Programa de Ciência e Tecnologia de Pequim (Beijing Municipal de Ciência Tecnologia da Comissão No. 2.011.060). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Embora as taxas de câncer gástrico têm diminuído substancialmente ao longo das últimas décadas, a doença continua sendo uma das neoplasias mais frequentes em todo o mundo. Mais de 70% dos novos casos e mortes ocorrem no leste da Ásia, Europa Oriental e América do Sul, incluindo quase 42% na China [1], [2]. A cirurgia continua a ser o tratamento curativo primário para câncer gástrico sem metástase [3], [4]. Com a adição de terapia pré e pós-operatória adjuvante, a taxa de sobrevida em 5 anos de câncer gástrico foi melhorado até 30-35% [5], [6]. Na maioria dos institutos, câncer gástrico são tratados com base no Comitê da American Joint on Cancer (AJCC) grupos de armazenamento temporário, incluindo os parâmetros clínicos de profundidade patológica da invasão (T), o número de linfonodos metastáticos (N) e metástases à distância (M ) [7]. No entanto, porque os doentes dentro da mesma etapa pode ter prognóstico diferente, é essencial identificar os pacientes com risco elevado de recaída e mau resultado. Por conseguinte, as terapias individualizadas podem ser administrados para aqueles pacientes
Uma série de estudos recentes sugerem que a utilização do nomograma na previsão do prognóstico de doenças malignas melhorada tomada de decisão em terapia do cancro [8] -. [12]. O nomograma incorpora vários parâmetros clínicos em modelos de previsão de câncer, permitindo uma previsão mais individualizada dos resultados, e fornecer uma previsão mais precisa do que os sistemas de preparo ou de pontuação convencionais [8] – [12]. Os nomogramas para vários tipos de cancro estão disponíveis (https://www.mskcc.org/cancer-care/prediction-tools). Para o câncer gástrico, embora existam vários nomogramas para prever a sobrevivência individual, o nomograma derivado do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) é o único disponível on-line [13] – [17]. Em 2003, Kattan et al. desenvolvido um nomograma para prever a probabilidade de sobrevivência específica da doença (DSS) após ressecção R0 com base em 1039 pacientes que foram submetidos a tratamento em MSKCC [13]. Este nomograma foi validada como uma ferramenta de previsão precisa para DSS nos Estados Unidos, a Holanda ea Alemanha [18] – [20]
No entanto, várias características clínico-patológicas do câncer gástrico em países orientais diferem daquelas. nos países ocidentais, que incluem a diversidade racial, exposições ambientais, localização do tumor, o tratamento cirúrgico, e os pacientes receberam terapia adjuvante [21], [22]. Estas diferenças podem causar previsão imprecisa de desfecho clínico dos pacientes orientais usam o mesmo modelo nomograma. Por exemplo, pacientes de Coreia parecem ter consistentemente melhor DSS, comparados com os dos Estados Unidos, se analisados com o nomograma validada a partir MSKCC [21]. Além disso, MSKCC nomograma não foi preciso em prever a evolução clínica de pacientes com câncer gástrico na população turca [23]. Enquanto isso, se o nomograma MSKCC existente para a previsão DSS é adequado para a análise de pacientes chineses com câncer gástrico é em grande parte desconhecido. Portanto, avaliamos o desempenho do nomograma usando um grande e independente população de doentes de Pequim Hospital Instituto.
Neste estudo, nós validadas externamente o nomograma MSKCC prever a probabilidade de DSS 5 e 9 anos após a ressecção R0 para câncer gástrico em uma população chinesa paciente. Nossos resultados sugerem que o nomograma MSKCC teve um bom desempenho, com boa discriminação e calibração em prever a probabilidade DSS dos pacientes chineses com câncer gástrico. A previsão do prognóstico do paciente individual através do nomograma MSKCC serve como uma estratégia confiável para melhor aconselhar os pacientes, o tratamento adjuvante alfaiate, e cronograma de acompanhamento para pacientes chineses com câncer gástrico.
Materiais e Métodos
ética Declaração
o estudo retrospectivo foi aprovado e supervisionado pela comissão de ética em pesquisa da Peking Hospital Institute (Pequim, China). Consentimentos informados por escrito foram obtidas de todos os pacientes antes de ser registrado neste estudo.
Os pacientes
Entre 01 de junho de 1998 e 30 de março de 2007, 1065 pacientes consecutivos com câncer gástrico submetidos ressecção R0 em Pequim Hospital Instituto foram revisadas retrospectivamente. Nem quimioterapia neoadjuvante nem a terapia de radiação foi realizada antes da cirurgia para os pacientes durante esse período de tempo. A extensão da ressecção para câncer gástrico foi gastrectomia total ou subtotal com linfadenectomia D2 de acordo com os japoneses Sociedade de Pesquisa em Câncer Gástrico (JRSGC). A ressecção R0 foi definida como a ressecção completa sem tumor residual microscópico. Os pacientes foram excluídos do estudo se patologia final revelou uma margem positiva cirúrgica ou doença metastática
Variáveis clínico-patológicas
Os dados dos pacientes foram recolhidos, incluindo as seguintes variáveis de prognóstico:. Sexo, idade de diagnóstico, primária localização (antro ou piloro, média de um terço, junção gastroesofágico, e proximal de um terço), Lauren histotipo (difusa, intestinal, misto), tamanho do tumor, número de nós positiva linfáticos ressecado, número de linfonodos negativos ressecados e profundidade de tumor invasão (mucosa, submucosa, muscular própria, subserosa, suspeita de invasão serosa, invasão serosa definida e envolvimento de órgãos adjacentes). Dos 1065 pacientes de nosso banco de dados de 979 pacientes com registros completos foram incluídos no presente estudo, e os pacientes de descanso foram excluídos devido à falta de informações, a morte por causa não relacionada ao câncer gástrico, ou perda de follow-up.
Follow-up
Os pacientes com estágio II ou III cancro gástrico rotineiramente recebeu quimioterapia adjuvante pós-operatória com um protocolo relativamente consistente com base em fluorouracil e platina em nosso hospital instituto. O programa de follow-up regular começou depois que pacientes que receberam alta do hospital. Os pacientes foram acompanhados a cada 3-6 meses durante os primeiros 2 anos, a cada 6 meses, até o quinto ano pós-operatório, em seguida, uma vez a cada ano depois disso. avaliação de seguimento constou de exame físico, exames radiológicos, exame endoscópico, e exame laboratorial.
A análise estatística
DSS foi definido como o tempo desde a cirurgia primária de morte por câncer gástrico ou último follow -up, e foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. análise uni e multivariada foi realizada utilizando o modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox. O ano 9 5- e previu probabilidade de DSS foi calculada para cada paciente usando o aplicativo nomograma MSKCC (https://nomograms.mskcc.org/Gastric/ROResection.aspx).
O nomograma MSKCC foi validado com o índice de concordância (C-index) e uma curva de calibração usando o conjunto de dados de Pequim Hospital Instituto. C-index é uma probabilidade de concordância entre previsto e observado sobrevivência, semelhante à área sob a curva ROC para dados censurados. C-índice pode variar de 0,5 a 1,0, indicando uma previsões aleatórios e perfeita concordância, respectivamente. Um teste Z foi utilizado para avaliar a diferença entre os índices de concordância nomograma e do sistema de preparo. A curva de calibração foi aplicado para avaliar a precisão da previsão do nomograma traçando a própria sobrevivência contra as probabilidades de sobrevivência previu-nomograma. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R com o pacote rms versão 3,6-3 (https://CRAN.R-project.org/package=rms). A
valor P
de dois lados inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
características clínico-patológicas
As características clínico-patológicas de pacientes chineses foram resumidos na tabela 1. A média de idade no momento do diagnóstico foi de 61 anos (variação de 20 a 87). A percentagem de macho (74,0%) foi mais elevada do que a do sexo feminino (26,0%) na coorte de estudo. A última data de follow-up é 17 de julho de 2012. O período médio de acompanhamento foi de 48 meses (variação de 0 a 137 meses). Seiscentos e dois pacientes morreram de câncer gástrico durante este período de tempo. Como mostrado na Figura 1, o DSS ao sétimo agrupamento fase AJCC TNM sugerido um número suficiente de pacientes em risco em ambos os 5 e 9 anos, para avaliar o nomograma MSKCC.
curvas de Kaplan-Meier DSS para todos os pacientes receberam R0 ressecção de câncer gástrico em Pequim Hospital Instituto de 1998 a 2007. Cada linha representa a sobrevivência de pacientes dentro de um único estágio TNM.
univariada e multivariada para identificar variáveis associadas ao DSS
Em nossa coorte , a análise univariada revelou que a idade no momento do diagnóstico, localização do tumor primário, Lauren histotipo, tamanho do tumor, número de linfonodos positivos recuperada, número de nós negativos recuperada, e profundidade de invasão tumoral foram significativamente associados com DSS, enquanto que o sexo não era (Tabela 2) . A análise multivariada mostrou que a idade de 61-68, tumor na junção GE, grande tamanho do tumor, elevado número de linfonodos positivos recuperados, baixo número de nós negativos recuperados e invasão tumoral foram significativamente associados com a má DSS. No entanto, nenhuma correlação significativa com DSS foi encontrado em sexo ou Lauren histotipo (Tabela 2).
Avaliação do nomograma MSKCC
O desempenho do nomograma MSKCC em nossa coorte foi avaliada por dois métodos. Em primeiro lugar, o C-índice foi avaliado para quantificar a discriminação entre os pacientes individuais na nomograma MSKCC. O C-index desse modelo foi de 0,74. Em segundo lugar, as parcelas de calibração comparou as probabilidades previu-nomograma de DSS com a taxa observada de DSS aos 5 e 9 anos (Figura 2). O desempenho do nomograma ideal foi representado graficamente pela linha a tracejado, em que o resultado previsto seria perfeitamente sobrepor-se com os resultados reais. A linha sólida representa o desempenho do nomograma MSKCC na previsão de DSS probabilidade de pacientes chineses com cancro gástrico após a ressecção R0. As parcelas de calibração mostrou que a sobrevivência real correspondeu de perto para as probabilidades de sobrevivência MSKCC nonogram-previstos. Embora o nomograma MSKCC ligeiramente sub ou superestimado a probabilidade de DSS em pacientes que tinham uma probabilidade baixa ou alta do DSS real, respectivamente, foi dentro de uma margem de 10% da previsão nomograma (Figura 2).
na curva de calibração, o eixo X representa a probabilidade prevista-nomograma de DSS, e eixo Y representa a probabilidade real de DSS estimada pelo método de Kaplan-Meier. A linha pontilhada representa o nomograma ideal; A linha a cheio representa o desempenho do nomograma MSKCC na coorte chinês. (A) nomograma de cinco anos, (B) nomograma de nove anos.
Em seguida, comparamos a capacidade preditiva do nomograma MSKCC com a do sétimo grupo de risco estágio AJCC. O nomograma MSKCC foi encontrado para ser quantitativamente mais discriminativo do que a sétima classificação AJCC TNM (C-index 0,74 contra 0,69;
P Art 0,0001). Para ilustrar as diferenças entre os dois métodos de predição, a Figura 3 mostrou um histograma de probabilidades de sobrevivência previu-nomograma para cada estágio AJCC, sugerindo a heterogeneidade dentro de vários dos estágios AJCC, particularmente estágios IIA, IIB, IIIA e IIIB. Quando os histogramas das probabilidades nomograma previu são comparados, cada etapa AJCC sobrepõe-se com os vizinhos estágios AJCC. Isto sugere que os pacientes dos estágios IIA, IIB, IIIA e IIIB tem sobrevida muito mais variável do que o esperado de acordo com a sós AJCC palco.
O eixo x representa estágios AJCC, eo eixo y representa calculado pelo nomograma probabilidade de DSS. Note-se a heterogeneidade das probabilidades previstas de sobrevivência dentro de cada fase AJCC, especialmente em estágios IIA, IIB, IIIA e IIIB. (A) predictons de cinco anos (B) previsões de nove anos.
Para melhor avaliar a nomograma MSKCC em nossa coorte, os pacientes foram agrupados em quartis de acordo com a sobrevivência previu-nomograma (1º quartil , 25%; 2 quartil, 25-50%; 3 quartil, 50-75%; 4 quartil, 75%). Figura 4 mostrou as curvas de sobrevivência observados para os quatro grupos de risco. Os quartis de sobrevivência previu-nomograma foram significativamente associados com diferentes probabilidades de sobrevivência observados (
P Art 0,0001,
P Art 0,0001, de 5 anos, e 9 anos, respectivamente, a Figura 4 )
os pacientes da coorte chinesa foram agrupados em quartis de acordo com a sobrevivência previu-nomograma (1º quartil, . 25%; 2º quartil, 25-50%; 3º quartil, 50-75%; 4 quartil, 75%). (A) A sobrevida em cinco anos (B) a sobrevivência de nove anos.
Discussão
O câncer gástrico é a segunda maior causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo. Na China, estima-se que 380.000 novos casos a cada ano representam mais de 40% da incidência global anual gástrica câncer [1], [2], [24]. Para os pacientes que se submeteram à ressecção R0, estágio AJCC é o sistema comumente utilizado para predizer o prognóstico [7]. No entanto, outros fatores, como sexo, idade de diagnóstico, localização do tumor primário, Lauren histotipo, eo tamanho do tumor, que podem ter impactos sobre DSS, não foram tidos em conta no agrupamento estágio AJCC. Um nomograma, que combinou todos os fatores prognósticos comprovadas e riscos quantificados, foi desenvolvido por Kattan et al, e foi validado para ser mais exato para predizer taxa de DSS de câncer gástrico nos Estados Unidos, a Holanda ea Alemanha [13], [ ,,,0],18] – [20], ao passo que este nomograma não foi avaliada em pacientes chineses. Assim, determinou-se o valor preditivo do nomograma MSKCC para pacientes chineses com câncer gástrico. Nossa análise mostrou que o valor preditivo do nomograma MSKCC permaneceu preciso em uma população chinesa de pacientes com câncer gástrico.
No estudo atual, a validação do nomograma MSKCC foi realizada utilizando C-index e parcelas de calibração . Os resultados mostraram que o nomograma MSKCC prevê a probabilidade de DSS em doentes com cancro gástrico com um C-índice de 0,74, o qual é mais preciso do que o sétimo sistema de estadiamento AJCC (C-índice, 0,69). Os resultados sugeriram que a discriminação dos pacientes por nomograma é superior ao do agrupamento fase AJCC (
P
0,0001). Além disso, as parcelas de calibração da MSKCC nomograma para a coorte chinesa apareceu para ser preciso, tanto para predição 5 e 9 anos.
Os pacientes chineses e MSKCC foram comparáveis na distribuição de todas as variáveis clinicopatológicas. Existem várias diferenças nas características clínico-patológicas entre chineses e MSKCC coorte (Tabela S1). Em primeiro lugar, uma maioria significativa de pacientes na coorte chinesa eram do sexo masculino, em comparação com mulheres na coorte MSKCC. Em segundo lugar, a localização do tumor primário é normalmente considerada em antro ou do piloro na coorte chinês, em comparação com junção gastroesofágico (GEJ), o que indica sobrevivência pobre, na coorte MSKCC. Em terceiro lugar, o histotipo Lauren é diferente, com alta porcentagem de tipo difuso na coorte chinesa, em comparação com o tipo de intestino na coorte MSKCC. Além disso, embora a coorte chinesa e da coorte MSKCC usado o 7º e 5º classificação AJCC TNM, respectivamente, os pacientes chineses têm a tendência de serem diagnosticados com câncer gástrico mais avançado com maior estádio T (profundidade de invasão tumoral), e da linfa mais positiva recuperação de nós para ressecção R0, em comparação com a coorte MSKCC no estudo de Kattan [13]. Além disso, quando se compara o tratamento, os pacientes chineses com estágio II ou III tumor rotineiramente recebeu quimioterapia adjuvante pós-operatório, os pacientes do grupo MSKCC foram submetidos a nenhum tratamento adjuvante [13], [19]. Apesar destas discrepâncias entre os dois grupos, o nomograma MSKCC foi validado como um preditor de sobrevivência mais preciso do que sistema de estadiamento AJCC para pacientes chineses em nosso instituto.
A maior precisão da previsão nomograma é devido ao fato de que ele incorpora muitas variáveis relacionadas com o DSS que não são considerados na classificação AJCC. No estudo de Kattan et al, sexo, idade de diagnóstico, localização do tumor primário, Lauren histotipo, eo tamanho do tumor foram incluídos como fatores prognósticos para o desenvolvimento de MSKCC nomograma [13]. Além disso, para alguns pacientes, as mudanças nas previsões prognósticos sugerem boa utilidade clínica. Quanto à classificação AJCC TNM, os pacientes dentro do mesmo estágio seria atribuído para o mesmo prognóstico. No entanto, as previsões nomograma separados pacientes no mesmo estágio em diferentes prognóstico de sobrevivência, e permitiu melhor discriminação entre os pacientes. previsões de sobrevivência precisos por nomograma pode ajudar no aconselhamento individual do paciente e no agendamento de acompanhamento. Ele também pode desempenhar um papel na identificação de pacientes com alto risco de mau resultado clínico dentro estágios AJCC conhecidos, bem como na seleção de pacientes que podem se beneficiar de determinados tratamentos adjuvantes.
No entanto, existem limitações deste estudo. O nomograma MSKCC foi externamente validado utilizando dados retrospectivos criados a partir de um único instituto chinês. Para a utilização generalizada do nomograma MSKCC para pacientes chineses, a validação por outros grupos chineses é necessária. Além disso, a aplicação do nomograma depende de diversas variáveis patológicas que apenas disponíveis após a cirurgia, i.e., Lauren histotipo profundidade de invasão tumoral e o número de nodos positivos ou recuperados. Assim, é difícil fazer uma avaliação precisa desses fatores no pré-operatório. Portanto, o nomograma tem impacto limitado no que diz respeito a tratamentos alternativos antes da cirurgia, incluindo o uso de quimioterapia neoadjuvante.
Em conclusão, com base em um único banco de dados de coorte chinesa, nós validadas externamente o nomograma MSKCC na previsão do probabilidade de DSS 5 e 9 anos após a ressecção R0 para o câncer gástrico. O nomograma MSKCC um bom desempenho com uma boa discriminação e calibração, o que o torna uma ferramenta simples e fácil de configurar uma estimativa individualizada de sobrevivência para pacientes chineses com câncer gástrico. O modelo MSKCC poderia ser útil para os médicos em termos de melhor aconselhamento dos pacientes, alfaiataria tratamento adjuvante, bem como agendamento de follow-up.
Informações de Apoio
Tabela S1.
Comparação das características clínico-patológicas de pacientes na coorte chinesa e MSKCC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0076041.s001
(DOC)
Reconhecimentos
Agradecemos Dr. Jiabo Di para a leitura crítica do manuscrito.