Abstract
Fundo
Estudos anteriores demonstraram que a MDM2 SNP309 e códon 72 do p53 ter efeitos modificadoras sobre mutações germinativas p53, mas esses estudos se baseou em estudos de caso somente com amostras pequenas. O impacto do polimorfismo MDM4 no início tumor em portadores de mutação germinativa não tenha sido previamente estudada.
Metodologia /Principais Achados
Foram analisados 213 portadores da mutação p53 germinativas incluindo 168 (78,9%) afetados com câncer e 174 que tinham dados genotípicas. Analisamos tempo para a primeira câncer usando métodos de riscos proporcionais de Cox Kaplan-Meier e, comparando riscos de acordo com genótipos do polimorfismo. Para
MDM2
SNP309, uma diferença significativa de 9,0 anos na idade média de diagnóstico de câncer foi observada entre GG /GT e portadores TT (18,6 versus 27,6 anos,
P
= 0,0087). A razão de risco foi de 1,58 (
P
= 0,03) comparar os riscos entre os indivíduos com GG /GT arriscar entre TT, mas este efeito foi significativa apenas no sexo feminino (HR = 1,60,
P
= 0,02). Em comparação com outros genótipos,
P53
códon 72 homozigotos PP tinha 2,24 vezes (
P
= 0,03) maior taxa de tempo para desenvolver câncer. Observou-se um efeito multiplicativo de joint
MDM2
e
p
53 codon72 polimorfismo em risco. O
MDM4
polimorfismo não teve efeitos significativos.
Conclusões /Significado
Os nossos resultados sugerem que o
MDM2
alelo SNP309 G está associado com risco de câncer em
portadores da mutação p53
germinativas e acelera o tempo de aparecimento do cancro com um efeito pronunciado nas mulheres. Existe um efeito conjunto multiplicativa entre o
MDM2
alelo G SNP309 e
p53
códon 72 alelo G no risco de desenvolvimento de câncer. Nossos resultados definir ainda mais o risco de câncer em portadores de linha germinativa
p53
mutações
Citation:. Fang S, Krahe R, Lozano G, Han Y, Chen W, Pós-SM, et al. (2010) Efeitos da
MDM2
,
MDM4
e
TP53
códon 72 Polimorfismos no risco de câncer em um estudo de coorte de Portadores de
TP53
germinativas Mutações . PLoS ONE 5 (5): e10813. doi: 10.1371 /journal.pone.0010813
editor: Syed A. Aziz, Health Canada, Canadá |
Recebido: 06 de abril de 2010; Aceito: 29 de abril de 2010; Publicado em: 26 de maio de 2010
Direitos de autor: © 2010 fang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi financiado pelo National Institutes of Health subvenção P01-CA 34936-19A2. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
funções p53 como um fator de transcrição e supressor de tumor, em resposta a estresses celulares, tais como danos no DNA e ativação de oncogenes. Ele modula a transcrição de genes que regulam a detenção do ciclo celular, a apoptose, senescência e [1]. função aberrante de proteínas p53 é um mecanismo comum pelo qual o seu papel inibitório na tumorigênese é enfraquecida, tanto em cancros esporádicos, que muitas vezes desenvolvem mutações do
p53
, e em indivíduos que herdam mutações germinativas. Mutações do
p53
conta para a maioria das famílias com a síndrome de Li-Fraumeni (LFS), uma síndrome de câncer autossômica dominante rara [2], [3]. Indivíduos com IFT têm um risco aumentado de um largo espectro de neoplasmas incluindo a da mama, pulmão, cérebro, e cancros adrenocorticais, e leucemias e sarcomas [4] – [6]. Ao contrário do efeito dominante da linha germinal
p53
mutação no risco de câncer, da linha germinativa
p53
polimorfismos exercem efeitos mais sutis no início tumor ou risco de câncer, modificando a função de
p53
. Em particular, o polimorfismo codão 72 R /P afecta a ligação de p53 a p73 e tem sido associada com risco alterada para muitos cancros diferentes [7] – [9].
MDM2
SNP309 ( rs2279744; T /L) situa-se 309 pares de bases a jusante do intrão 1 no promotor de
MDM2. O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) 309 T mudança G foi encontrado para aumentar a afinidade do Sp1 activador da transcrição, levando ao aumento dos níveis de
MDM2
, e enfraquecendo assim a
p53
pathway de supressão tumoral [10]. Na linha germinal
p53
portadores da mutação, SNP309 foi relatado para acelerar o aparecimento de tumores e para ser associado com o desenvolvimento de múltiplos tumores primários ao longo do tempo de vida [10] – [12]}. A presença do alelo G foi encontrado para ser altamente relacionada com diagnóstico de cancro mais cedo no IFT ou Li-Fraumeni-síndrome semelhante. O número de portadores afetados de uma linha germinal
p53
mutação em três estudos publicados anteriormente eram pequenos e análises foram restritas para incluir apenas os indivíduos que já tinham desenvolvido câncer. Portanto, estudos anteriores têm generalização para os indivíduos limitada em risco de desenvolvimento de câncer devido à herdou
p53
mutações que ainda não podem ter desenvolvido câncer.
MDM4 (MDMX)
é um regulador negativo de
p53
e coopera com MDM2 para inibir a actividade da p53 na resposta celular a danos no ADN. A humana
gene MDM4
foi mapeado no cromossoma 1q32, um alvo para amplificação em gliomas malignos [13]. Enquanto MDM4 inibe a actividade da p53 em embriogênese em modelos animais, MDM4 tem um efeito fraco sobre a actividade de p53 em muitos tipos de células [14]. Atwal et al (2009) relataram que as variantes genéticas em MDM4 levou a um aumento do risco de aparecimento precoce de cancro da mama humano e cancro do ovário em indivíduos não aparentados [15]. Em outro estudo de caso-controle independente, uma variante polimórfica em MDM4 humano só foi encontrado para ser associado com uma idade acelerado de aparecimento de câncer de mama receptor de estrogênio negativo [16]. O impacto da MDM4 na idade de início tumor em portadores de mutação germinativa não foi previamente investigado.
Neste estudo, nós investigamos se
MDM2
SNP309,
MDM4
e
p53
códon 72 polimorfismos tem qualquer efeito sobre o risco para qualquer tipo de câncer em portadores de um
p53
mutação germinativa. Este é um estudo de acompanhamento sistemático de longo prazo em que foram identificados germinativas
p53
mutações e polimorfismos genéticos sem respeito ao status de câncer na família. Este estudo de acompanhamento com um maior tamanho da amostra permitiu caracterizar os riscos de câncer entre portadores da linhagem germinativa
p53
mutações. Nós estimamos taxas de risco por meio de métodos de Kaplan-Meier e regressão de Cox para ajustar para co-variáveis e correlações familiares realizando a estimativa sanduíche robusto de Lin e Wei [17].
Materiais e Métodos
Estudo da População
o protocolo e formulário de consentimento é revisado anualmente pelo IRB na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center. Sem nomes de pacientes são reveladas em nenhum relatório ou publicação deste estudo. A população do presente estudo consistiu em várias coortes de famílias que foram identificados através de probandos com sarcoma início precoce ou vários tipos de cancro e que foram encontrados para transportar
mutações germinativas p53
. Uma coorte compreende 107 famílias identificadas através de probandos com sarcoma dos tecidos moles (STS) diagnosticados antes da idade de 16 anos, durante os anos de 1944 a 1975 na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) que sobreviveram pelo menos 3 anos após o diagnóstico e tinha amostras disponíveis para testes [2], [18], [19]. Foram identificados 63 indivíduos em sete STS famílias como portadores de um
p53
mutação germinativa. Outra coorte incluiu 71 famílias identificadas através de probandos que foram diagnosticados com osteossarcoma (OST) antes de idade de 20 anos durante o período de 1944-1982 em MDACC que tiveram amostras disponíveis para teste. Nós identified11 indivíduos em seis famílias OST que eram portadores de um
p53
mutação germinativa. Também identificamos 2 portadores de duas famílias de probandos com tumores malignos primários múltiplas e
p53
mutações germinativas. Os 137 portadores restantes foram identificados a partir de 59 famílias LFS. Os indivíduos foram tratados como um portador de um
p53 mutação
germinal se eles foram mostrados por um teste genético para transportar a mutação ou se ambos os pais e filhos foram demonstrados para transportar a mutação, e estado de mutação, portanto, positiva poderia ser inferida . Foram analisados 213 portadores de uma linha germinal
p53
mutação neste estudo. Dos 213 indivíduos que poderiam ser inferidas a ter um
p53
mutação, as amostras estavam disponíveis para 132 indivíduos, mas
MDM4
genótipos estavam faltando para dois desses indivíduos. Uma descrição detalhada dos
p53
sequenciamento e genotipagem procedimentos é fornecida nos materiais suplementares (Texto S1; Figura S1, S2 Figura e Figura S3; Tabela S1 e Tabela S2).
Análise Estatística
o primeiro testado para diferenças de idade no momento do diagnóstico de câncer entre os diferentes grupos de genótipos, utilizando um teste de Kruskal-Wallis. Entre os portadores de uma linha germinal
p53
mutação, primeiro realizado um teste de log-rank para as diferenças de risco com base no sexo e tipo de mutação, utilizando o método do produto-limite de Kaplan-Meier. Faltando dados de genótipos (n = 43, 44, e 42 para o
MDM2
,
MDM4
, e
p53
códon 72, respectivamente) foram imputados usando software Linkage [20] , e estimar as freqüências alélicas populacionais dentro de cada etnia. Para esta análise, estimamos a probabilidade de cada genótipo para os indivíduos que tinham um
p53
mutação e pelo menos um parente que tinha sido genotipados para um
MDM2
,
MDM4
ou
p53
polimorfismo no códon 72. A probabilidade de um genótipo específico foi determinado como a razão entre a probabilidade para a família dado que o transportador mutação tinha cada genótipo específico dividido pelo probabilidade para a família. efeitos genéticos de
MDM2
,
MDM4
, e
p53
códon 72 polimorfismos foram estimados usando um modelo de risco proporcional de Cox ponderada, não ajustada ou ajustada por sexo, raça e nascimento ano e ponderado pela probabilidade de cada genótipo (para os dados inferidos). Levamos em conta a correlação familiar no modelo através do cálculo da variância robusta. O tempo de início foi desde o nascimento até primeiro diagnóstico de câncer, para aqueles que tiveram câncer, eo tempo de censura foi desde o nascimento até o último contato (fixo a 31 de dezembro de 2001), morte ou estudar término, por aqueles que não tinham câncer. Todas as análises estatísticas foram conduzidas usando SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). A
P
-valor 0,05 foi considerado estatisticamente significativo
Resultados
Dos 213 operadoras com um
p53 mutação
germinal analisados, 168 (78,9. %) foram afetados com câncer, eo período médio desde o nascimento até o diagnóstico de câncer ou censura foi de 27,9 anos (DP = 18,2). A Figura 1 ilustra a distribuição de ocorrências de cancro por idade e sexo. portadores da mutação do sexo feminino foram em maior risco do que os transportadores do sexo masculino (teste-rank de log,
P
= 0,0057); a idade média de diagnóstico de câncer foi de 24 anos no sexo feminino e 26 anos no sexo masculino. Não foram detectadas diferenças de risco entre os dois tipos de mutações germinativas, missense e truncando (teste-rank de log,
P
= 0,09) (Figura 2). Estratificação análise mostrou que o codão 72 em polimorfismos
cis
não teve efeito na idade de aparecimento de tumores em portadores de mutações disfuncionais missense (
P
= 0,20) ou truncando mutações (
P
= 0,78), e da mesma forma em
trans
não houve efeito significativo quando estratificada por
p53
tipo de mutação. Porque não estavam faltando genótipos para algumas operadoras e uma parte relativamente pequena amostra de genótipos individuais, taxas de risco (Tabela S3) estimados através do modelo de Cox proporcional restrita ao poder somente os dados de genótipos matérias têm limitado. Tabela S4 mostra que a distribuição de alelos variou significativamente entre as diferentes etnias para cada polimorfismo. O melhor modelo genético para cada SNP foi determinada por escolher o modelo com o menor valor de critério de informação de Akaike (AIC) de entre os, recessivos e dominantes modelos aditivos gerais (Tabela S5).
As observações incluíram 101 homens e 112 fêmeas (-log rank test
P
= 0,0057).
Entre estes 213 operadoras (um tipo de falta de mutação), 130 carregava uma mutação missense e 82 uma mutação de truncagem (supressão 1, um absurdo 50, quadro-shift 16, emendar 15). Log-rank test
P
= 0,0900.
Comparando a idade no momento do diagnóstico entre os afetados com câncer (tabela 1), observou-se uma diferença média significativa de 9,0 anos para os portadores de um alelo G para o
MDM2
polimorfismo SNP309 comparação com portadores de TT (18,6 versus 27,6 anos, a
P
= 0,0087). Ao analisar tempo para o início, incluindo os indivíduos afetados e não afetados que foram genotipados não observamos uma diferença significativa entre os genótipos para o
MDM2
SNP309 (
P
= 0,5557) (Figura S4). análise de estratificação mostrou que G portadores do alelo tiveram uma sobrevida pior do que os homozigotos TT no sexo feminino (teste log-rank P = 0,1483, teste de Wilcoxon P = 0,0950) (Figura S5), mas esses dois grupos de genótipos entre os homens tinham as mesmas distribuições de sobrevivência ao longo do tempo (P 0,1 para ambos Log-rank e teste de Wilcoxon) (Figura S6). Ao incluir os dados imputados, uma tendência à significância foi anotado para a análise univariável do
MDM2
alelo G (
P
= 0,0764 não ajustada e
P
= 0,1067 análise ajustada ) (Tabela 2), mas portadores de um alelo G apresentaram um risco 1,58 vezes para o câncer após o ajuste para sexo, raça, ano de nascimento, e os efeitos de outros polimorfismos em análise multivariada (
P
= 0,0313) ( tabela 3). Incluindo um termo de interação entre o
MDM2
polimorfismo SNP309 e sexo revelou que o alelo G foi um alelo de risco no sexo feminino (
P
= 0,02), mas não entre os homens (
P
= 0,1936). Para limitar possíveis efeitos do viés de referência, ainda análise multivariada foi realizada entre os portadores de um
p53
mutação germinativa após a exclusão dos probandos e obtiveram resultados semelhantes. Portadores do
MDM2
alelo G tiveram um risco elevado entre todos os parentes (
P
= 0,0117) ou parentes do sexo feminino (
P
= 0,0089), mas nenhum efeito significativo foi observadas entre parentes do sexo masculino (
P
= 0,1315) (Tabela S6).
Para
MDM4
, identificamos nenhuma diferença significativa na a idade média de diagnóstico primeira câncer entre AA, grupos AG e GG (
P
= 0,9680) (Tabela 1). O resultado log-rank teste mostra nenhuma diferença no risco de câncer entre estas três genótipos (
P
= 0,6646) ou entre os grupos /GG e AA AG (
P
= 0,3770) (Figura S7). O
MDM4
polimorfismo não teve um efeito significativo no risco de desenvolver câncer, porque não foi significativa em não ajustada (
P
= 0,1054) ou análise univariável ajustado (
P
= 0,1584) (Tabela 2) ou análise multivariada (
P
= 0,0712) de dados de genótipos matérias mais inferidos (Tabela 3). Nenhuma diferença significativa foi encontrada para
MDM4
polimorfismo quando probandos foram excluídos da análise (
P
= 0,0752) (Tabela S6). Embora sem efeitos significativos foram observados neste estudo, são necessários estudos em um conjunto maior de famílias para resolver se
MDM4
tem qualquer efeito sobre o risco de câncer entre os portadores de um
p53
mutação.
Para o
p53
polimorfismo no códon 72, apenas sete portadores da mutação tinham o genótipo PP. Detectou-se uma diferença de 4,9 anos na idade média ao diagnóstico de câncer entre PP e grupos RP /RR, mas a diferença não foi significativa em análises univariadas (18,5 anos contra 23,4,
P
= 0,5828) (Tabela 1) . Não houve diferença significativa nas curvas de sobrevida entre PP, PR, e os grupos RR (
P
= 0,0955), quando as distribuições conjuntas de tempo de diagnóstico entre todos os genótipos foram contrastados, mas o tempo de diagnóstico diferiram significativamente entre PP e quer PR ou genótipos RR (
P
= 0.0447) de acordo com o teste de log-rank em dados genotipados (Figura S8). Na amostra total, incluindo dados inferidos, a P alelo códon 72 foi um alelo de risco para o câncer na análise univariável não ajustada (
P
= 0,0052), a análise univariável ajustado (
P
= 0,0327 ) (Tabela 2), e análise multivariada, após ajuste para co-variáveis e outros SNPs (HR = 2.24,
P
= 0,0287) (Tabela 3). Outras análises mostraram que o genótipo PP teve um efeito significativo recessivo sobre o desenvolvimento de câncer entre os homens (
P Art 0,0001), mas não entre as mulheres (
P
= 0,4864). As taxas de risco aumentou e
P
-Valores tornou-se menor se análise multivariada probands excluídos (
P Art 0,0001), e
P
-valor foi significativa entre ambos os machos (
P Art 0,0001) e fêmeas (
P Art 0,0001). (Tabela S6)
Porque ambos
MDM2
SNP309 e
p53
polimorfismo no códon 72 pode atenuar o papel inibitório do p53 na tumorigênese [21], examinámos o efeito conjunto da
MDM2
e
p
53 codon72 polimorfismo (Tabela 4). Comparado com o grupo de referência caminhando sem genótipo de risco em qualquer lugar (ou seja,
MDM2
TT e
p53
códon 72 PR /RR), aqueles com um genótipo de risco em um dos loci,
MDM2
(
MDM2
GG /GT e
p53
códon 72 PR /RR) foram 1,54 vezes mais chances de ter câncer (
P
= 0,0319) e, a maior taxa de risco de 3,25 foi observado para as transportadoras com genótipos de risco, tanto loci (
P
= 0,0367); esta taxa de risco está perto de o produto de taxas de risco para os principais efeitos do genótipo de risco em cada locus (1,54 × 2,36 = 3,63), sugerindo que os dois SNPs juntos têm um efeito multiplicativo conjunta.
é digno de nota que ano de nascimento transportadora era uma covariável significativa em ambos univariada (Tabela 2) e análise multivariada (Tabela 3). Em portadores de uma
mutação p53
germinal, cada data posterior de nascimento aumentou o risco de câncer em 3% (
P Art 0,0001). Esta tendência foi observada tanto para homens e mulheres (Tabela 3). As descobertas sugerem antecipação genética em coortes posteriores de nascimento ou efeitos de fatores ambientais não medidas que têm um efeito crescente sobre o risco ao longo do tempo.
Discussão
Neste estudo, avaliou-se os polimorfismos genéticos específicos têm qualquer impacto no risco de câncer em portadores de um
p53
mutação germinativa. Entre
transportadoras p53
, o risco de câncer foi significativamente maior em mulheres do que em homens, mas não houve diferença no risco de câncer entre missense e truncar grupos de mutação. Nossos resultados demonstram que
MDM2
SNP309 e
p53
códon 72 polimorfismos têm fortes efeitos genéticos em portadores de um
p53
mutação germinativa. Câncer diagnosticado em portadores afetados com
MDM2
GG /GT foi, em média, 9 anos anteriores do que em portadores afetados portadores do genótipo TT. Embora
MDM2
SNP309 não era um fator de risco mais significativa do câncer através do teste log-rank ou na análise univariável, que foi ligado a um 1,58 vezes maior probabilidade de desenvolver câncer de TT homozygosity após o ajuste para outros fatores de confusão. Foi observado um efeito SNP309 significativa em mulheres, mas não em homens. Os pacientes com
p53
72P desenvolveram câncer 5 anos mais cedo do que os indivíduos com genótipos RP /RR, mas a diferença não foi significativa. Na análise de regressão de Cox, o
p53
códon 72 PP genótipo carregava um risco significativamente maior de cancros em desenvolvimento. Nossos resultados indicam que existe um efeito multiplicativo conjunta entre o
MDM2
e
p53
polimorfismo no códon 72. No entanto, não foram observados efeitos significativos entre
MDM4
eo risco de câncer em portadores de mutações germinativas.
Bond et al. (2004) analisaram 88 portadores da mutação afetadas e descobriram que a idade média de início do tumor para aqueles que realizaram GG /GT (18 anos) foi de 9,0 anos mais cedo do que para aqueles que transportam TT (27 anos) (
P
= 0,031) [10]. O presente estudo é uma coorte de acompanhamento contínuo incluindo alguns casos de câncer estudados por Bond. No entanto, nosso estudo é mais preciso porque tem mais amostras e inclui todas as transportadoras p53, e não apenas aqueles que tiveram câncer. Bougeard et ai. (2006) mostrou que, entre 61 operadoras francesas de uma linha germinal
p53
mutação (41 afetados com câncer), a idade média de início de tumor em pacientes com
MDM2
SNP309 GG /GT (19,6 anos) foi significativamente mais jovem do que naqueles com
MDM2
TT (29,9 anos) (
P Art 0,05) [11]. Marcel et ai. (2009) demonstraram que, num grupo de 32 doentes afectados brasileiros-cancerosas com IFT ou síndrome de Li-Fraumeni-like e uma linha germinal
p53
mutação, a presença de um alelo G foi associada com um ano 12,5 diagnóstico precoce (GG /GT 26,3 anos contra 38,8 TT;
P
= 0,06) [12]. Até agora, todos os estudos anteriores mostram consistentemente que
MDM2
SNP309 pode acelerar a formação de tumores em portadores de uma linha germinal
p53
mutação. No presente estudo, a comparação da idade média de diagnóstico do tumor entre as transportadoras afectadas com diferentes
MDM2
genótipos SNP309 revelou uma diferença significativa, mas o genótipo não afetou significativamente o risco de desenvolvimento de câncer entre todas as transportadoras. Quando ajustados para fatores de confusão, o efeito MDM2 SNP309 tornou-se global significativa e observou-se um risco de câncer 58% mais elevada nos portadores do alelo G comparação com homozigotos TT. Observamos também um maior risco de os genótipos MDM2 SNP309 em mulheres, em comparação com os homens. O efeito mais pronunciado nas mulheres que observamos podem estar relacionados à regulação biológica de MDM2 pelo estrogênio.
MDM2
SNP309 está localizado em uma região do
MDM2
promotor regulado por vias de sinalização hormonais. O alelo G foi demonstrada para melhorar a afinidade de um activador de co-transcricional de vários receptores de hormonas, por exemplo, ER ou SP1. Bond et al. (2006) demonstraram que esse polimorfismo acelerou a formação do tumor em uma forma específica de género, e dependia de estrogênio sinalização [22]. Esse achado sugere um papel dependente do genótipo para a manipulação clínica do nível hormonal na prevenção e tratamento do câncer. Curiosamente, Bond et al. teve uma conclusão semelhante em 162 pacientes com linfoma de grandes células B difuso, onde o alelo G contribuiu para início tumor anterior somente entre mulheres, mas não entre os homens [22].
Bougeard et al. mostrou que a presença do
p53
alelo acelerada aparecimento do tumor 72 R de 12,6 anos em portadores de uma linha germinal
p53
mutação (
P Art 0,05) [11] . Marcel et ai. relataram que o alelo R idade reduzida no momento do diagnóstico do câncer por quase 8 anos em indivíduos com LFS ou síndrome de Li-Fraumeni-like, embora a diferença não foi significativa (
P
= 0,22) [12]. Nossas descobertas que o genótipo PP aumento do risco após ajuste para efeitos de coorte estavam em conflito com os dos dois estudos anteriores, mas foram consistentes com o relatório de Martin et al. que o alelo P72 foi um fator de risco para câncer de mama em 84 operadoras com
BRCA1
mutação [8] .. Dumont et al. relataram que o
p53
72R variante era 5 a 10 vezes mais probabilidade de induzir a morte celular programada do que a variante de 72P, e os autores sugeriram que o baixo potencial de apoptose da variante pode 72P representam maior predisposição para desenvolvimento de cancro em portadores da variante 72P [23].
em conclusão, nosso estudo confirma que o
MDM2
alelo SNP309 G está associado com o risco de câncer em portadores de um
p53
mutação de linha germinal e que acelera a formação de tumores com um efeito pronunciado nas fêmeas. Nossos resultados também sugerem que o
p53
códon 72 PP homozigose é um fator de risco para o câncer. Encontramos um efeito multiplicativo conjunta de
MDM2
SNP309 alelo G e
p53
códon 72 PP homozigose. Nossos resultados fornecem insights que SNPs modificar ainda mais o risco de desenvolvimento de câncer em indivíduos com
p53
mutações. Além disso, dada a elevada prevalência de
p53
mutações em cânceres esporádicos, nossas descobertas podem ser generalizadas para um conjunto mais amplo de cânceres.
Informações de Apoio
texto S1. métodos
Suplementares
doi: 10.1371. /journal.pone.0010813.s001
(0.04 MB DOC)
Figura S1.
representação Sequenciamento de um tipo selvagem e uma mutação e /ou polimorfismo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s002
(0,76 MB TIF)
Figura S2.
programas representativos de todas as três possíveis genótipos para SNPs TP53 P72R
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s003
(0,54 MB TIF)
Figura S3.
programas representativos de todas as três possíveis genótipos para MDM2 SNP309
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s004
(0,53 MB TIF)
Figura S4.
Proporção de indivíduos que eram livre do câncer por MDM2 SNP309 polimorfismo em diferentes idades. Teste log-rank entre GG, GT e TT, P = 0,5557, e entre GG + GT e TT, P = 0,3654
DOI:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s005
(0.60 MB TIF)
Figura S5.
Proporção de indivíduos do sexo feminino que estavam livre do câncer por MDM2 SNP309 polimorfismo em diferentes idades. Teste log-rank entre GG, GT e TT, P = 0,1864, teste de Wilcoxon P = 0,2414; teste de log-rank entre GG + GT e TT, P = 0,1483, teste de Wilcoxon P = 0,0950
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s006
(0,60 MB TIF)
Figura S6.
Proporção de indivíduos do sexo masculino que estavam livre do câncer por MDM2 SNP309 polimorfismo em diferentes idades. Teste log-rank entre GG, GT e TT, P = 0,9906, teste de Wilcoxon P = 0,5885; teste de log-rank entre GG + GT e TT, P = 0,9881, teste de Wilcoxon P = 0,9001
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s007
(0,55 MB TIF)
Figura S7.
Proporção de indivíduos que eram livre do câncer por MDM4 polimorfismo em diferentes idades. Teste log-rank entre AA, AG e GG, P = 0,6646, e entre AA e AG + GG, P = 0,3770
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s008
(0,58 MB TIF)
Figura S8.
proporção de indivíduos que eram livre do câncer por p53 polimorfismo no códon 72 em diferentes idades. teste de log-rank entre PP, PR, e RR, P = 0,0955, e entre PP e PR + RR, P = 0,0447
DOI: 10.1371 /. journal.pone.0010813.s009
(0.60 MB TIF)
Tabela S1.
Detecção de mutações do gene p53 germinativas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s010
(0.06 MB DOC)
Tabela S2.
As sequências dos iniciadores para ensaios de genotipagem
doi: 10.1371. /journal.pone.0010813.s011
(0,03 MB DOC)
Tabela S3.
Univarible e análise multivariada de MDM2, MDM4 e p53 códon 72 polimorfismos sobre a idade do diagnóstico do tumor usando dados de genótipos brutos de portadores de uma mutação p53 germinal
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s012
(0.04 MB DOC)
Tabela S4.
Distribuição das freqüências alélicas por etnia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s013
(0,03 MB DOC)
Tabela S5.
selecção do modelo genético usando AIC na análise univariável de MDM2, MDM4 e p53 códon 72 polimorfismos sobre a idade do diagnóstico do tumor usando dados de genótipos matérias mais imputados entre os portadores de uma mutação p53 germinal
doi:. 10.1371 /journal.pone .0010813.s014
(0.05 MB DOC)
Tabela S6. análise
Multivariable da taxa de risco para MDM2, MDM4 e p53 códon 72 polimorfismos sobre a idade do diagnóstico do tumor entre os portadores de uma mutação p53 da linha germinativa, probands excluídos (n = 126)
doi:. 10.1371 /journal.pone. 0010813.s015
(0.04 MB DOC)
Reconhecimentos
Agradecemos Phillip J Lum para gerenciamento de dados e Jianzhong Ma para o conselho na análise de ligação.