Abstract
Fundo
No cancro do pulmão, a sobrevivência de um paciente é pobre com uma grande variação na sobrevivência dentro do estágio da doença . O objetivo deste estudo foi investigar a concordância familial na sobrevivência do cancro do pulmão por meio de análises de pares com diferentes graus de parentesco.
Métodos
Nosso banco de dados família sueca de base populacional com três milhões de famílias e mais de 58 100 pacientes com câncer de pulmão. Modelamos a sobrevivência proband (pais, irmãos, cônjuge) utilizando um modelo multivariado de riscos proporcionais (Cox) ajuste para possíveis fatores de confusão de sobrevivência. Posteriormente, a sobrevivência relativa (filho, irmão, cônjuge) do proband foi analisada com um modelo de Cox.
Achados
Com o uso de modelagem de Cox com 5 anos de acompanhamento, observamos uma diminuição taxa de risco para morte em crianças com boa sobrevida parental (hazard ratio [HR] = 0,71, 95% CI = 0,51 a 0,99), em comparação com aqueles com a sobrevivência dos pais pobres. Também para os irmãos, um efeito protetor muito forte foi visto (HR = 0,14, 95% CI = 0,030-0,65). Finalmente, em cônjuges foi encontrada nenhuma correlação na sobrevivência.
Interpretação
Nossas descobertas sugerem que fatores genéticos são importantes na sobrevivência do cancro do pulmão. Em um ambiente clínico, a informação sobre o prognóstico em um parente pode ser vital em prever a sobrevivência em um indivíduo recém-diagnosticados com câncer de pulmão. são necessários estudos moleculares futuras que reforcem a compreensão dos mecanismos subjacentes e vias
Citation:. Lindström LS, Salão P, Hartman M, Wiklund F, Czene K (2009) é um fundo genético importante na Lung Cancer Survival? PLoS ONE 4 (5): e5588. doi: 10.1371 /journal.pone.0005588
editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 23 de dezembro de 2008; Aceito: 16 de abril de 2009; Publicado em: 29 de maio de 2009 |
Direitos de autor: © 2009 Lindstrom et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Cancer Sueco Fundação financiou esta pesquisa. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução cancer
Lung continua a ser a principal causa de morte no mundo ocidental, e apesar de a cirurgia adequada, quimioterapia e radioterapia, resultado permanece pobre com 5 anos as taxas de sobrevivência global de menos de 20% [1] – [ ,,,0],3]. Os factores importantes que influenciam a sobrevivência do cancro do pulmão incluirá potencial metastático do tumor, a resposta ao tratamento, comportamental e características sociodemográficas [1].
O fundo genético de um paciente com cancro do pulmão pode ser essencial para a capacidade do tumor para metástases, uma vez que em geral o mecanismo pelo qual as células tentar colonizar em locais distantes é surpreendentemente ineficazes [4] – [7]. Recentemente, vários estudos moleculares descobriram fatores genéticos associados com a sobrevivência do cancro do pulmão [8] – [12], e, anteriormente, os dados publicados do nosso grupo em concordância sobrevivência familiar no pais e filhos com câncer de pulmão não distingue, mas implica a importância de ambos genética e fatores ambientais [13]. Fumar é realmente o principal fator de risco ambiental para o cancro do pulmão, no entanto, o efeito global do tabagismo sobre a sobrevivência do cancro do pulmão tem sido visto a, no máximo, em certos histologia e em mulheres, aumenta o risco de morrer com cerca de 30% [14] – [ ,,,0],16].
Como um primeiro estudo epidemiológico de base populacional sueco de âmbito nacional, foi analisada a correlação familiar na sobrevivência do cancro do pulmão. Nosso objetivo foi separar a importância de fatores genéticos e ambientais na sobrevivência do cancro do pulmão por meio da análise de pares da família com diferentes graus de relacionamento.
Métodos
Swedish familiares dados
base populacional
Linkage de diferentes registros de informações pessoais é possível na Suécia, cada morador tem um número de registo nacional único. Nosso estudo é baseado em um linkage entre vários registos de base populacional; o Multi-Generation Register, o Cancer Register sueco, a causa da morte Register, ea migração Register. Finalmente, as ligações adicionais foram feitas para os Recenseamentos da 1960, 1970, 1980 e 1990 que contém informações sobre a situação socioeconômica individual.
O Multi-Generation Register inclui indivíduos nascidos na Suécia a partir de janeiro 1932 a dezembro de 2001, com suas características biológicas pais. A proporção de falsa paternidade não é conhecida na coorte de estudo, mas foi estimada em menos de 5% em outros países europeus com registros semelhantes [17], [18].
cânceres incidentes na Suécia desde 1958 foram relatados ao Swedish Cancer Register usando um código de diagnóstico de quatro dígitos de acordo com a 7
th revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-7), juntamente com informações sobre o tipo histopatológico. Na década de 1970, a integralidade do registo câncer (com a verificação citológica ou histológica) foi avaliado em cerca de 95% e foi considerado para ser perto de 100% desde a década de 1990 [19]. Em nosso estudo, o câncer de pulmão foi definida como cancros codificados como CID-7 162 e tumor de histologia foi categorizada em cinco grupos; adenocarcinoma (tipo histológico 096), carcinoma de células escamosas (histopatológico tipo 146), carcinoma de pequenas células (histopatológico tipo 186), carcinoma de grandes células (histopatológico tipo 196) e outra histologia. Mortes causadas por câncer de pulmão (subjacente a causa da morte) foram coletadas de a causa da morte Register, que tem uma precisão relatada de 96% a partir de 1961 [20] – [22]. As informações sobre a causa da morte foi determinado com base em certidões de óbito preenchidos por tratamento médicos.
No várias gerações Register cada criança existe apenas uma vez, enquanto os pais estão presentes quantas vezes eles têm filhos. Um indivíduo pode estar no banco de dados tanto como filhos e os pais e os pais são aqueles que admitem a paternidade no nascimento, assim, não só indivíduos casados. Nosso banco de dados composto por mais de 11 milhões de indivíduos organizados em torno de três milhões de famílias, incluindo mais de 58 100 pacientes com câncer de pulmão.
Como o tratamento e, portanto, a sobrevivência pode variar geograficamente na Suécia, a área do diagnóstico foi obtido a partir do Cancer Register e categorizados em regiões de cuidados de saúde 6, tal como definido pela estrutura de cuidados de saúde da Suécia. O nível socioeconômico foi dado nos censos e foi categorizada em grupos seguintes; trabalhadores de colarinho azul, trabalhadores de colarinho branco, Autônomo, agricultores e outros.
A análise estatística
A partir de nosso banco de dados selecionado todos os pares de pais e filhos, irmãos e cônjuges concordante diagnosticado com uma primeira primária câncer de pulmão invasivo. O desfecho de interesse foi morte por câncer de pulmão causa específica dentro de 5 anos, porque é uma medida clinicamente relevante. A pessoa-time em risco iniciada na data do diagnóstico de câncer de pulmão e continuou até a emigração, final de follow-up (31 de dezembro, 2001), ou a morte, o que viesse primeiro. Em nosso estudo baseado em registo temos acompanhamento completo. Fora de 439 pares de pais e filhos, 63 pares de irmãos, e 525 pares de cônjuge, 60 pais e 60 filhos, seis irmãos mais novos e nove irmãos mais velhos e 90 maridos e 62 mulheres foram censurados, respectivamente. O resto dos indivíduos ou foram seguidos até o final do follow-up ou morreram devido ao câncer de pulmão.
Nós limitamos nossa follow-up de 1961 uma vez que a causa da morte de registo tem uma precisão elevada relatada de 96% a partir de 1961. Restringimos nossa análise descendentes de 1991 e em diante, porque os dados completos para os pais de crianças que morreram no período de 1991 estão disponíveis no Multi-Generation Register, enquanto que antes desta data os dados estão incompletos. Assim, as crianças e os irmãos em nossas análises foram diagnosticados entre janeiro de 1991 e dezembro de 2001, enquanto que para os pais e cônjuges o follow-up foi irrestrita (janeiro de 1961 a Dezembro de 2001). Foram selecionados maridos como proband de coerência com irmão análises (irmão mais velho foi definida como probando), já que geralmente maridos são mais velhos do que suas esposas.
A sobrevivência no proband (pais, irmãos, cônjuge) foi modelado empregando um multivariada riscos proporcionais (Cox) modelo de ajuste para o ano civil de diagnóstico e idade no momento do diagnóstico. Os resíduos deste modelo foram usados para descrever a sobrevivência proband comparação com o risco da linha de base cumulativa, o ajuste para ano-calendário de diagnóstico e idade no momento do diagnóstico, resultando em valores residuais abaixo, acima e em torno de zero. Nós, posteriormente, categorizadas de sobrevivência proband definindo grupos de acordo com quartis de sobrevivência, com o melhor que o esperado grupo sobrevivência como o melhor quartil de sobrevivência, o grupo de sobrevivência esperado como o meio dois quartis de sobrevivência, e do grupo sobrevida pior que o esperado, como o pior quartil de sobrevivência. Para simplificar, nós nos referimos a essas categorias como bons, esperados e pobres. Dependendo da sobrevivência modelado em proband a sobrevivência em relativa (filho, irmão, cônjuge) do proband foi analisada com um modelo de risco proporcional multivariada ajuste para possíveis fatores de confusão sobre a sobrevivência, como ano do diagnóstico, a idade no momento do diagnóstico, fatores socioeconômicos, concelho de diagnóstico , histologia do tumor e sexo
a suposição de riscos proporcionais para a variável principal exposição foi avaliada usando estatísticas de teste de Schoenfeld [23].; nenhum desvio significativo foi observado para os pares familiares estudados. Foi utilizado um nível de 5% de significância estatística. Toda a preparação e análise dos dados foi feita usando o pacote SAS Estatística, versão 9.1, enquanto que Stata foi usado para testar a hipótese de riscos proporcionais.
Resultados
O número de pais e filhos, irmãos e cônjuge pares diagnosticadas com cancro do pulmão e número de mortes específicas do cancro do pulmão são apresentados na Tabela 1. Os fatores descritivos como período e idade no momento do diagnóstico, histologia do tumor, as distribuições de status e de gênero socioeconômicas em pares relação com cancro do pulmão são apresentados na Tabela 2.
a taxa de risco em relação (filho, irmão, cônjuge) do proband dependendo sobrevivência proband, foi estimada pelo uso de uma multivariada (Cox) modelo, consulte a Tabela 3. no pai- analisa criança (ajuste para ano-calendário de diagnóstico, a idade no momento do diagnóstico, fatores socioeconômicos, concelho de diagnóstico, histologia do tumor e sexo) crianças com boa sobrevida dos pais tinha uma taxa de risco diminuiu para a morte de 0,71 (IC 95% = 0,51 a 0,99), em comparação com as crianças com a sobrevivência dos pais pobres. Além disso, em irmãos, com boa sobrevida proband, a razão de risco para morte foi significativo a 0,14 (IC 95% = 0,030-0,65). Finalmente, em cônjuges, foi observado nenhum efeito significativo sobre a sobrevivência cônjuge. Escolhendo o cônjuge proband para ser marido ou esposa não teve impacto sobre os resultados (resultados não mostrados).
Ajustar o modelo probandos multivariada de riscos proporcionais (Cox) para todas as co-variáveis como ano-calendário de diagnóstico, idade no momento do diagnóstico, fatores socioeconômicos, concelho de diagnóstico, histologia do tumor e sexo, resultou em estimativas muito similares, mas com intervalos de confiança um pouco mais largas. Filhos, irmãos e cônjuges com boa sobrevida proband tinha um rácio diminuiu de risco para morte de 0,743 (IC 95% = 0,532-1,039), 0,183 (IC 95% = 0,045-0,736) e (IC 95% = 0,651-1,150) 0,87, respectivamente.
Realizamos sub-análises adicional somente incluindo o cancro do pulmão de células não pequenas. No câncer de pulmão de não pequenas células analisa filhos, irmãos e cônjuges com boa sobrevida proband tinha um rácio diminuiu de risco para morte de 0,69 (IC 95% = 0,48 a 0,99), 0,13 (IC 95% = ,019-,94) e 0,78 ( IC95% = 0,56-1,07), respectivamente, em comparação com filhos, irmãos e cônjuges com a sobrevivência proband pobres. Em nenhuma destas análises uma tendência significativa para as categorias bom, mediana e baixa sobrevida foi alcançado. Nós não tinha poder para analisar separadamente o cancro do pulmão de pequenas células.
Discussão
Neste estudo de base populacional sueco, nós mostramos que a sobrevivência do cancro do pulmão em um indivíduo depende da sobrevivência de câncer de pulmão em seu pai /mãe ou irmão. No entanto, nenhuma correlação de sobrevivência foi observada em esposas. O nosso estudo de base populacional grande tem vários pontos fortes, incluindo uma apuração quase completa dos cânceres, juntamente com um follow-up completo de pacientes com câncer de pulmão.
Nossas estimativas foram robusta mostrando apenas pequenas diferenças quando contrastando o modelo totalmente ajustado, que incluía ano-calendário de diagnóstico, a idade no momento do diagnóstico, fatores socioeconômicos, concelho de diagnóstico, histologia do tumor e sexo, com o modelo não ajustado (somente ajustado para o ano calendário de diagnóstico e idade no momento do diagnóstico). Desde registros nacionais suecos são altamente completas e precisas [19] – [22] e sueco aumento de sobrevivência de câncer de pulmão tem sido modesto [24], acreditamos que nosso estudo de coorte retrospectivo de prognóstico do câncer será quase tão precisos como se tivéssemos realizado o mesmo estudo em um cenário prospectivo.
uma limitação do nosso estudo foi a ausência de informações sobre o estágio da doença, bem como o tratamento, porque essa informação não está incluído no Swedish Cancer Register e, portanto, não na nossa base de dados. No entanto, uma vez que os prognosticadores rotineiramente usados para o câncer de pulmão mal descrever resultado câncer de pulmão em comparação com muitas outras doenças malignas isso pode não ter efetuado os resultados ou sua interpretação. Além disso, argumenta-se que o ajuste para tais covariáveis na análise é inadequada. Se agrupamento familiar do prognóstico reflete um fenômeno biológico genuíno, ele deve ser espelhado em fatores prognósticos estabelecidos e ajustando para eles eliminariam consequentemente a associação. No entanto, essas informações podem ter permitido uma compreensão mais profunda dos mecanismos biológicos através dos quais resultado prognóstico é determinado pela sobrevivência de câncer entre os probandos.
Outra limitação potencial no presente estudo é a ausência de informações sobre o tabagismo. No entanto, defendemos que a nossa incapacidade para ajustar hábitos de fumar terá apenas efeitos mínimos sobre os nossos resultados para várias razões. Em primeiro lugar, o impacto do tabagismo sobre a sobrevivência do cancro do pulmão parece ser dependente de uma série de fatores, como sexo, tipo histológico e anos desde que a cessação do tabagismo [14] – [16], [25] e o efeito global do tabagismo sobre o cancro do pulmão a sobrevivência foi visto para no máximo, em certas histologias e em mulheres, aumenta o risco com cerca de 30% de morte [14] – [16]. Em segundo lugar, mesmo que o tabagismo é um fator de risco verdadeiramente estabelecida para a iniciação do cancro do pulmão, com o risco de doença fortemente elevada observada entre os fumantes, casos familiares de câncer de pulmão não pode ser atribuído ao hábito de fumar compartilhados [26]. Finalmente, os relatórios anteriores não suportam mais elevada correlação dos hábitos de fumar entre irmãos ou entre pais e filhos de, em comparação com cônjuges [27] – [32]
A variação genética tem sido associada com a sobrevivência do cancro do pulmão.. Recentemente, quinze SNPs na via de reparação do ADN foram associados com uma significativamente maior sobrevida global [33], e cinco assinaturas de gene intimamente associada com a sobrevivência livre de recidiva e global entre os pacientes com câncer de pulmão foram desvendados [34]. Além disso, a simples repetição de sequência (SSR) de comprimento polimórfico do gene de EGFR [11], o Y /X polimorfismo do MBL2 gene inata-imunidade com haplótipos [10], e genes relacionados com a glutationa têm sido associados com a sobrevivência do cancro melhorada pulmonar [35 ].
o fundo genético de um indivíduo pode influenciar a capacidade metastática de um tumor. Além disso, as variantes alélicas podem modificar a probabilidade de metástases tumorais ocorre através de acontecimentos vitais secundárias, tais como deleções, amplificações e modulações epigenética na cascata metastática. As variações genéticas pode também afectar a resposta imunitária, por pequenas variações na capacidade de um indivíduo para montar uma defesa eficaz citolítica, em conjunto com a capacidade da célula de tumor para regular negativamente a antigénios específicos, pode ser importante na cascata metastática [36]. Além disso, não é razoável supor que a resposta ao tratamento pode ser parcialmente herdada. Curiosamente, em um estudo recente, o cancro do pulmão de células não pequenas-(NSCLC) pacientes homólogas para o ERCC1 (reparo de excisão cross-complementando 1) 118 exibiram uma sobrevivência significativamente melhor [37].
Em conclusão, analisa de pares com diferentes relações familiares permitem a distinção de fatores genéticos e ambientais. Nossos resultados sugerem que fatores genéticos são importantes na sobrevivência do cancro do pulmão. Consequentemente, a compreensão molecular dos mecanismos subjacentes e vias ajudaria a melhor prever o prognóstico indivíduo câncer de pulmão.