Abstract

Os microRNAs (miRNAs) são pequenos não-codificante moléculas de RNA, que participam em diversos processos biológicos e pode regulam genes supressores de tumores ou oncogenes. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em miRNA pode contribuir para diversas consequências funcionais, incluindo o desenvolvimento de câncer, alterando a expressão miRNA. Numerosos estudos têm mostrado a associação entre miRNA SNPs e risco de câncer; no entanto, os resultados são geralmente discutível e inconclusivos, principalmente devido ao poder estatístico limitado. Para avaliar a relação entre os cinco SNPs mais comuns (rs2910164 miR-146a, rs11614913 miR-196a2, miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832, e miR-27a rs895919) eo desenvolvimento de câncer de risco, foi realizada uma meta-análise de 66 estudos de caso-controle publicados. odds bruto proporções com intervalo de confiança de 95% foram utilizados para investigar a força da associação. Não foi observada associação entre rs2910164 e risco de câncer no grupo geral. No entanto, na análise estratificada, descobrimos que tanto o alelo rs2910164 C ou o genótipo CC foi protector contra o cancro da bexiga, cancro da próstata, o cancro do colo do útero e cancro colorectal, enquanto era um fator de risco para carcinoma de tireóide papilar e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN). Além disso, rs11614913 foi encontrado para ser significativamente associada com a diminuição do risco de câncer, em particular, para o câncer de bexiga, câncer gástrico, e SCCHN. Para miR-499, uma associação significativa foi encontrada entre o polimorfismo rs3746444 eo risco de câncer na análise conjunta. Na análise de subgrupo, resultados semelhantes foram principalmente observada para o cancro da mama. Finalmente, não foi encontrada associação entre rs2292832 e polimorfismos rs895919 eo risco de câncer no grupo geral e na análise estratificada. Em resumo, miR-196a2 rs11614913, rs2910164 miR-146a, e miR-499 rs3746444 são fatores de risco para desenvolvimento de câncer, enquanto mir-149 rs2292832 e rs895919 miR-27a não estão associados com o risco de câncer

Citation.: Ma XP, Zhang T, Peng B, Yu L, Jiang DK (2013) Associação entre microRNA polimorfismos e risco de câncer com base nas conclusões de 66 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 8 (11): e79584. doi: 10.1371 /journal.pone.0079584

editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido

Recebido: 09 de agosto de 2013; Aceito: 29 de setembro de 2013; Publicação: 20 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ma et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (31100895 e 31071193), o National Natural Science Foundation da China para Grupos pesquisa criativa (30024001), https://www.nsfc.gov.cn/; o Sci-Tech Projeto Key National Especial da China (2008ZX10002-020), https://www.nmp.gov.cn/. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro é um resultado de expressão desregulada de genes envolvidos no desenvolvimento, crescimento celular e diferenciação. Muitos estudos têm mostrado que o câncer não está apenas relacionada com fatores ambientais, mas também para a susceptibilidade genética dos indivíduos (predisposição). Recentemente, um novo mecanismo de microARN (miARN) mediada por regulação da transcrição foi elucidada [1]. MiRNAs são uma classe de 21~25 (NT) RNAs de cadeia simples curtos, que são evolutivamente conservados, mas também são não-codificante de proteínas. Estes RNAs regular uma ampla gama de processos biológicos e patológicos, incluindo a apoptose, proliferação, diferenciação, angiogénese, e a resposta imunitária, que são conhecidos por desempenhar papéis críticos na carcinogénese [1] – [3]. MiRNAs ligar-se a região não traduzida 3 ‘dos ​​mRNAs alvo, levando a sua degradação ou supressão de translação, regulando desse modo a expressão de genes alvo ao nível pós-transcricional [2]. As estimativas sugerem que um único miRNA pode atingir centenas de mRNAs, e aproximadamente 50% de genes de miRNA estão localizados em regiões cromossômicas relacionadas ao câncer [4] – [7]. Estudos têm mostrado que miARNs maduros regular a expressão de aproximadamente 10-30% de todos os genes humanos [8]. Além disso, estudos recentes sugeriram que miARNs podem participar na carcinogénese, progressão (proliferação, migração e invasão), e prognóstico de várias malignidades humanas através da regulação da expressão de genes supressores de tumor ou proto-oncogenes [9] – [12].

polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) são o tipo mais comum de variação no genoma humano, afetando codificação sequência e splicing, que podem influenciar a diversidade populacional, susceptibilidade à doença, e da resposta individual aos medicamentos [13]. Os SNPs podem alterar a expressão de miARN e /ou maturação que afectam a função de três formas:. Através da transcrição do transcrito primário, através de pri-miARN e o processamento de pré-miARN, e por afectar as interacções miARN-ARNm [14]

Muitos estudos epidemiológicos têm demonstrado a associação de SNPs em miRNAs com o desenvolvimento e progressão do câncer [14], [15]. MiR-146a rs2910164, rs11614913 miR-196a2, o miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832, e miR-27A rs895919 são polimorfismos de miARN bem estabelecida [16] – [28] que tem sido relatado para ser associada com o risco de cancro [14 ]. No entanto, as conclusões destes estudos permanecem inconsistentes devido à heterogeneidade do subtipo do cancro, dimensão limitada da amostra, e as diferenças na etnicidade de pacientes. Para melhor avaliar a associação de rs2910164 miR-146a, rs11614913 miR-196a2, miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832, e rs895919 miR-27a nos genes miRNA com o risco de câncer, foi realizada uma meta-análise de todos os casos publicados elegíveis estudos -control e avaliou o efeito dos cinco SNPs sobre o risco de câncer em geral. Os efeitos do tipo de tumor, etnia, fonte de controles, eo tamanho da amostra também foram avaliadas.

Materiais e Métodos

Pesquisa de Publicação

Para identificar todos os estudos potencialmente elegíveis no miRNA polimorfismos e risco de câncer, foi realizada uma busca sistemática no PubMed, web of Science, Science Direct e Embase, abrangendo todos os trabalhos publicados até 30 de junho, 2013, usando os termos de pesquisa: “microRNA 146a /196a2 /499/149 /27a “,” mir-146a /196a2 /499/27-A “,” polimorfismo “, e” câncer “. Referências dos artigos recuperados e artigos de revisão foram também analisadas. Estudos elegíveis tiveram que atender a todos os seguintes critérios: (a) o estudo de texto completo, (b) avaliação da associação entre polimorfismos de miRNA e risco de câncer, (c) Projeto de caso-controle não relacionadas, e (d) dados suficientes para estimar o odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (IC) e um

P

-valor. Estudos contendo dois ou mais grupos de caso-controle foram considerados como dois ou mais estudos independentes.

Data Extraction

Dois investigadores independentemente revistos e extraídas informações de todas as publicações que atenderam aos critérios de inclusão. No caso de um conflito, um acordo foi alcançado por uma discussão entre os dois colaboradores. A seguinte informação foi solicitada cada publicação:. Primeiro autor sobrenome, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, o método de genotipagem, fonte de grupos de controle, o número de casos e controles para cada genótipo

Estatística análise

o primeiro avaliou a saída de freqüências de polimorfismos de miRNA de expectativa sob Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudo por meio do teste de goodness-of-fit (qui-quadrado ou teste exato de Fisher) em controles . Bruto ou correspondente a 95% CI foi usado para avaliar a força da associação entre polimorfismos de miRNA e risco de câncer de acordo com os métodos publicados por Woolf

et al

[29]. A significância estatística do

P

-valor de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Para

miR-146a

G /C, foi investigada a associação entre as variantes genéticas e risco de câncer em contraste alélicas (C vs. G), as comparações homozigotos (CC vs. GG), comparações heterozigotos (GC vs. GG ), o modelo dominante (modelos recessivos CC + GC vs. GG) e (CC vs GC + GG), respectivamente. O mesmo método foi aplicado para analisar outros polimorfismos. Análises de subgrupo também foram conduzidos por etnia (caucasiana e asiática), tipos de câncer (se um tipo de câncer continha apenas um estudo individual, foi combinado em outros subgrupos cancerosas), fonte de controlo (base populacional e de base hospitalar) e amostra tamanho (pequeno exemplo: o número total de controles e casos inferior a 1000; grande amostra: o número total de controles e casos não inferior a 1000).

a heterogeneidade estatística entre os estudos foi verificada por Cocharan do qui-quadrado Based Q-teste [30]. No entanto, como o teste Q foi insensível nos casos em que os estudos eram pequenos ou poucos,

I

2 valores

também foram calculados, que representa o percentual da variação total entre os estudos e apresentará um resultado de heterogeneidade em vez de chance. Se o

P

-valor para heterogeneidade foi 0,05, ou se

I

2

foi ≥50%, indicando grande heterogeneidade entre os estudos, em seguida, um modelo de efeito aleatório usando o DerSimonian e Laird método de [31], o que rendeu ICs mais amplos, foi escolhido para o cálculo da pool ou; caso contrário, foi usado um modelo de efeito fixo usando o método de Mantel-Haenszel [32]. análises de sensibilidade unidirecionais foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados da meta-análise [33]. viés de publicação potencial foi estimado pelo teste de regressão linear de Egger por inspeção visual do gráfico de funil. A

P

valor 0,05 foi utilizado como uma indicação de viés de publicação potencial [34]. Todas as análises estatísticas foram realizadas com a versão do pacote de software STATA 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultados

Estudo de Identificação

No total, 66 artigos publicados [15] – [20], [22] – [28], [35] – [87] (Tabela 1), com 127 comparações, foram identificadas através de pesquisa da literatura com diferentes combinações de palavras-chave e foram seleccionados com base na inclusão critérios (Figura 1). Durante a extração de dados, 85 de 151 artigos foram excluídos, incluindo 34 artigos sobre meta-análise, 35 artigos que não eram sobre o câncer, 12 artigos que estavam preocupados com o prognóstico do câncer, um artigo que forneceram dados de distribuição polimorfismo incompletos, e 3 artigos que carecia de texto completo. Dois artigos [41], [80] que não forneceu a distribuição de todos os três genótipos em detalhe, mas apresentou genótipos como CC + CG e GG ainda foram mantidos em nossa análise. Em dois estudos [70], [85], freqüências genotípicas foram apresentados separadamente de acordo com o país de origem dos sujeitos do estudo, e, portanto, cada um destes estudos foi tratado como um estudo separado. Além disso, Zhang

et al.

[46] investigaram dois tipos de cânceres em um estudo. Cada tipo de câncer neste artigo foi considerado separadamente para meta-análise.

No geral, 47, 38, 21, 12 e 9 estudos foram agrupados para meta-análise do rs2910164, rs11614913, rs3746444, rs2292832 e rs895919, respectivamente. Entre todos os artigos incluídos, havia 11 artigos sobre câncer de fígado e câncer de mama cada, 8 estudos sobre câncer de estômago e câncer colorretal cada, 5 estudos sobre carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN), 4 estudos sobre o cancro do pulmão, 3 estudos sobre câncer de bexiga e carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) cada um, 2 estudos sobre câncer de próstata, câncer de glioma, carcinoma de células renais, carcinoma de tireóide papilar (PTC) e cancro do colo do útero cada um, e um estudo de cada um em câncer de vesícula biliar, melanoma maligno e de mama /cancro do ovário. A etnia dos indivíduos em 42 estudos e 24 estudos eram asiáticos e caucasianos, respectivamente. Os controles de 37 estudos veio de uma população de base hospitalar, enquanto que 25 estudos tinham controles de base populacional. Um estudo incluiu ambos os controles baseados em hospitais [83] com base em população e, enquanto três estudos não dispunha das informações da fonte de controlo [36], [39], [61]. Para determinar a SNPs, vários métodos de genotipagem foram empregados, incluindo em cadeia da polimerase reacção polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP), ensaio TaqMan, SNPlex, SnuPE ensaio, a análise de fusão de alta resolução (HRMA), polimerase reacção de detecção de reacção de ligação em cadeia ( PCR-LDR), sequenciação directa, instantâneo, MassARRAY da Sequenom, fluorescência de hibridação marcada (PCR-FRET), reação em cadeia da polimerase com o confronto de dois pares de primers (PCR-CTTP), da Illumina GoldenGate, primer introduziu restrição Análisis- reação em cadeia da polimerase (PIRA -PCR) e Tm-shift genotipagem alelo-específico. distribuição genotípica da maior parte do SNPs estudados estava de acordo com HWE (

P Art 0,05). nos controles

Quantitative síntese |

miR-146a rs2910164

.

Para o polimorfismo rs2910164 miR-146a, o nosso estudo continha 47 comparações com 22,055 casos e 29,138 controles. A frequência do alelo rs2910164 C tinha uma representação significativamente maior na população asiática em comparação com a população caucasiana (Asian: 54,3%; IC95% = 49,1-59,4%; Caucasiano: 24,2%; IC95% = 22,9-25,4%;

P

. 0,001)

os resultados da meta-análise sobre rs2910164 eo risco de câncer são apresentados na Tabela 2. em geral, não houve associação significativa foi encontrada entre rs2910164 e risco de cancro em qualquer modelo genético quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. Após a exclusão de quatro estudos [15], [36], [58], [70], cujas distribuições genotípicas em controles não estavam de acordo com HWE, os resultados não significativamente mudar.

No entanto , na análise estratificada por tipo de cancro, o alelo C e CC genótipo de rs2910164 foram encontrados para ser associada a um risco de cancro da bexiga inversa sob todos os modelos genéticos, excepto para o modelo recessivo (C vs G: OR = 0,838, 95 % CI = 0,762-0,921,

P

H = 0,324; CC vs. GG: OR = 0,724, IC 95% = 0,587-0,893,

P

H = 0,241; GC vs. GG: OR = 0,789, IC 95% = 0,689-0,904,

P

H = 0,526; CC + GC vs. GG: OR = 0,781, IC 95% = 0.687- 0,889,

P

H 0,290), o cancro do colo do útero em todas as modelos genéticos (C vs. G: OR = 0,719, IC 95% = 0,620-0,839,

P

H = 0,796; CC vs. GG: OR = 0,503, IC 95% = 0,370-0,684,

P

H = 0,814; GC vs. GG: OR = 0,721, IC 95% = ,545-,953,

P

H = 0,254; CC + GC vs. GG: OR = 0,632, IC 95% = 0,485-0,823,

P

H = 0,382 ; CC vs GC + GG: OR = 0,654, IC 95% = 0,520-0,822,

P

H = 0,359), cancro colo-rectal sob contraste de alelos, a comparação heterozigoto e o modelo dominante (C vs. G: OR = 0,912, IC 95% = ,833-,999,

P

H = 0,324; GC vs. GG: OR = 0,854, IC 95% = ,740-,985,

P

H = 0,376; CC + GC vs. GG: OR = 0,859, IC 95% = 0,750-0,984,

P

H = 0,294) e câncer de próstata sob contraste alélicas e homozigoto comparação (C vs. G: OR = 0,801, IC 95% = 0,660-0,971,

P

H = 0,200; CC vs. GG: OR = 0,565, IC 95% = 0,354-0,900,

P

H = 0,234). Além disso, rs2910164 foi encontrado para ser associado com riscos de PTC e SCCHN na comparação heterozigoto (CC + GC vs. GG: OR = 1,189, IC 95% = 1,009-1,402,

P

H = 0,164) e o modelo dominante (GC vs. GG: OR = 1,147, IC 95% = 1,003-1,311,

P

H = 0,366). No entanto, a direção das RUP nos dois tipos de câncer foi oposto ao dos antigos quatro tipos de câncer.

Quando a análise estratificada foi realizada por etnia da população do estudo, o alelo rs2910164 C e genótipo CC foram mostrados para ser associado com substancial no risco de câncer em populações asiáticas sob todos os modelos genéticos. Pelo contrário, os transportadores CC Europeu C ou foram mais susceptíveis a cancros sob todos os modelos genéticos, excepto para comparação heterozigoto. Outras análises de subgrupo revelou o alelo C ou genótipo CC a ser associada com a diminuição do risco de câncer em estudos de desenho de estudo de base hospitalar para todos os modelos genéticos, mas não em estudos de desenho de estudo de base populacional. Quando estratificados com base no tamanho da amostra, o genótipo CC teve um efeito de diminuição do risco de câncer entre os pequenos subgrupos de tamanho em comparação com o genótipo GG ou portadores do alelo G.

miR-196a2 rs11614913.

A polimorfismo rs11614913 miR-196a2 foi analisada em 38 casos comparações com 16,414 e 19.465 controles. Observou-se também uma grande variação da freqüência do alelo T em diferentes etnias (asiáticos: 49,8%, IC 95% = 45,3% -54,3%; Caucasiano: 38,8%; IC95% = 35,9% -41,7%;

P =

0,002).

a Tabela 3 resume os resultados da meta-análise de rs11614913 miR-196a2 eo risco de câncer. Na análise geral, encontramos uma associação significativa entre rs11614913 eo risco de câncer reduzido no contraste de alelos (OR = 0,949, IC 95% = 0,902-0,998,

P

H 0,001), homozigoto comparação (OR = 0,861, IC 95% = 0,772-0,959

P

H 0,001), e modelo recessivo (OR = 0,865, IC 95% = 0,802-0,934,

P

H = 0,002). Removendo quatro estudos com freqüências genotípicas em controles que desviaram HWE não alterou os resultados agrupados [15], [43], [53], [62].

Na análise de subgrupo por tipo de câncer, associação significativa entre rs11614913 e diminuição do risco de câncer foi encontrado para câncer de pulmão (T vs. C: OR = 0,893, IC 95% = 0,821-0,971,

P

H = 0,149; TT vs. CC: OR = 0,794, IC 95% = 0,627-0,938,

P

H = 0,259; TT vs. CT + CC: OR = 0,842, IC 95% = 0,737-0,962,

P

H = 0,201) e cancro colorectal (TT vs. CC: OR = 0,754, IC 95% = 0,627-0,907,

P

H = 0,108; TT + CT vs. CC : OR = 0,848, IC 95% = 0,735-0,979,

P

H = 0,082; TT vs. CT + CC: OR = 0,838, IC 95% = 0,721-0,974,

P

H = 0,165). Para o câncer de fígado, portadores do alelo T mostrou sensibilidade diminuída cancro, em comparação com CC homozigoto (OR = 0,859, IC 95% = 0,748-0,986,

P

H = 0,334). No entanto, não foi encontrada associação entre rs11614913 e cancro da bexiga, cancro da mama, ESCC, câncer gástrico, ou SCCHN.

Na análise de subgrupo étnico, uma forte associação foi encontrada entre rs11614913 eo risco de câncer no contraste de alelos, o comparação homozigoto, eo modelo recessivo entre os asiáticos, enquanto que os resultados negativos foram obtidos para os caucasianos em todos os modelos genéticos. No que diz respeito à fonte de controle, o risco diminuído foi observado em ambos os hospitalar e controlos baseados na população para a comparação homozigoto e o modelo recessivo. Encontramos também um risco reduzido de contraste alélicas em estudos baseados em hospitais. Na análise estratificada pelo tamanho da amostra, associação significativa de diminuição do risco de câncer foi encontrado em ambos os subgrupos.

miR-499 rs3746444.

Para miR-499 rs3746444, 21 comparações com 8.888 casos e 10.292 controlos foram incluídos. Não houve diferença significativa na freqüência do alelo C entre asiáticos e caucasianos, foi observado (Asian: 22,2%; IC95% = 16,7% -27,7%; Caucasiano: 29,9%; IC95% = 14,4% -45,4%;

P =

0,178).

os resultados da meta-análise de miR-499 rs3746444 eo risco de câncer são apresentados na Tabela 4. no geral, observou-se que rs3746444 poderia diminuir o risco de câncer no contraste de alelos ( OR = 1,106, IC 95% = 1,005-1,218,

P

H 0,001) e o modelo dominante (OR = 1,148, IC 95% = 1,020-1,292,

P

H 0,001). No entanto, esta associação desapareceu após a exclusão de seis estudos [15], [35], [40], [52], [62], [80], cujo genotípica de distribuição nos controles foi derivado de HWE.

na análise estratificada por tipo de câncer, associações significativas apenas foram mantidas em câncer de mama sob contraste de alelos (OR = 1,101, IC 95% = 1,006-1,204,

P

H = 0,214), mas nenhuma associação significativa foi observada com câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de fígado, SCCHN, e de outros cancros em qualquer modelo genético. análise de subgrupo por etnia mostraram uma diminuição do risco de câncer na população asiática (TC vs. TT: OR = 1,234, IC 95% = 1,035-1,471,

P

H 0,001; TC + CC vs . TT: OR = 1,220, IC 95% = 1,032-1,442,

P

H 0,001), mas não na população caucasiana. Baseado no desenho do estudo, estudos com controles baseados em hospitais mostraram risco elevado (CC vs TC + TT: OR = 1,224, IC 95% = 1,004-1,491,

P

H = 0,045). No entanto, estudos com controles de base populacional mostraram nenhuma associação significativa. Outras análises de subgrupo pelo tamanho da amostra revelou um aumento dos riscos de câncer apenas em um grupo pequeno de amostra usando o modelo dominante (TC + ​​CC vs. TT: OR = 1,241, IC 95% = 1,038-1,485,

P

H . 0.001)

miR-149 rs2292832

Doze comparações com 5926 casos e 5961 controles avaliados para a associação entre o miR-149 rs2292832 polimorfismo eo risco de câncer.. A freqüência do alelo T foi significativamente maior na população asiática comparada com a de população caucasiana (Asian: 65,1%, IC95% = 53,2% -77,0%; Caucasiano: 30,6%; IC95% = 25,2% -36,0%;

P =

0,003).

No geral, nenhum dos modelos genéticos produzidos associação significativa entre rs2292832 e risco de câncer. Da mesma forma, nenhum resultado positivo foi encontrado na maioria dos subgrupos, exceto que homozigoto TT teve um efeito de aumentar o risco de outros tipos de câncer em comparação com as transportadoras C alelo (OR = 1,388, IC 95% = 1,083-1,778,

P

H = 0,427) e associação significativa com o aumento do risco de câncer também foi encontrada no grupo de amostra pequena para contraste de alelos (OR = 1,106, IC 95% = 1,012-1,209,

P

H = 0,461), e modelo recessivo (OR = 1,217, IC 95% = 1,078-1,373,

P

H = 0,380). Estes resultados estão resumidos na Tabela 5.

miR-27a rs895919.

Para rs895919 miR-27a, foram coletadas nove comparações com 4662 casos e 5625 controles. Não houve diferença significativa na freqüência do alelo G entre asiáticos e caucasianos, foi observado (Asian: 32,4%; IC95% = 21,2% -43,6%; Caucasiano: 32,1%; IC95% = 28,7% -35,6%;

P =

0,949).

no geral, não houve associação significativa observada em todas as comparações. No entanto, na análise de subgrupo, uma diminuição do risco foi encontrado em outros tipos de câncer (AG vs AA: OR = 0,828, IC 95% = 0,698-0,982,

P

H = 0,030; GG + AG vs . AA: OR = 0,821, IC 95% = 0,698-0,966,

P

H = 0,017), grandes grupos de amostras (G vs. A: OR = 0,875, IC 95% = 0,811-,945 ,

P

H = 0,001; AG vs AA: OR = 0,806, IC 95% = 0,726-0,895,

P

H 0,001; GG + AG vs AA: OR = 0,815, IC 95% = 0,738-0,900,

P

H 0,001), a população caucasiana (AG vs AA: OR = 0,879, IC 95% = 0,792 -0,975,

P

H = 0,015) e estudos de base populacional (G vs. A: OR = 0,900, IC 95% = 0,830-0,975,

P

H = 0,010) (Tabela 6).

Teste de heterogeneidade

a heterogeneidade entre os estudos foi observado nas comparações gerais e análises de subgrupos em todos os estudos de rs2910164, rs11614913, rs3746444, e rs895919 . Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade para o contraste de alelos por tipo de câncer, etnia, fonte de controles e tamanho da amostra. Para rs2910164, tipo de câncer (= 51,58, df = 11,

P Art 0,001), etnia (= 24,43, df = 1,

P Art 0,001) e tipo de controle (= 29,55, df = 3,

P Art 0,001), desde potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos. Para rs11614913, tipo de câncer (= 17,84, df = 8,

P =

0,002) e tipo de controle (= 13,08, df = 3,

P =

0,004) foi encontrada para contribuir para substancial heterogeneidade. Para rs3746444, etnia (= 4,92, df = 1,

P =

0,027) eo tamanho da amostra (= 4,6, df = 1,

P = 0,032

) contribuiu substancialmente para heterogeneidade. Para rs895919 miR-27a, tamanho da amostra (= 5,74, df = 1,

P =

0,017) foi a principal fonte de heterogeneidade entre os estudos.

Análise de Sensibilidade

influência de cada estudo envolveu na meta-análise sobre as RUP agrupados para cada um dos SNPs estudados foi examinado pela repetição da meta-análise e omitindo cada um estudo de cada vez. As RUP agrupados correspondentes não foram materialmente alterado.

viés de publicação

Foi realizado gráfico de funil de Begg e teste de Egger para avaliar o viés de publicação dos estudos incluídos para todos os SNPs. Para miR-146a rs2910164 (Figura S1), miR-196a2 rs11614913 (Figura S2) e miR-499 rs3746444 (Figura S3), nenhuma evidência de viés de publicação foi sugerido nos resultados do gráfico de funil do Begg e teste de Egger para o contraste alélicas. Resultados semelhantes foram observados em outros modelos (dados não mostrados). No entanto, para miR-149 rs2292832 (Figura S4), o viés de publicação significativa foi encontrada em contraste alélicas (

P

= 0,006), a comparação homozigoto (

P

= 0,005) e o modelo recessivo (

P

= 0,007). Para miR-27a rs895919 (Figura S5), não foi detectada nenhuma evidência de viés de publicação para o contraste de alelos, mas viés de publicação foi encontrado na comparação heterozigoto (

P

= 0,039), provavelmente devido ao pequeno número de incluídos estudos.

Discussão

no presente estudo, foram realizados cinco independente meta-análises para investigar a associação entre risco e polimorfismos de câncer em miRNA (miR-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, rim -499 rs3746444, miR-149 rs2292832, e rs895919 miR-27a). Os resultados demonstraram que o alelo rs2910164 C ou CC genótipo foi fator de proteção para câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de colo do útero e cancro colorectal, mas um fator de risco para a PTC e SCCHN. A associação significativa entre rs2910164 e cancro risco foi observado em ambos os asiáticos e caucasianos, embora em direções opostas. Foi observada a-196a2 miR rs11614913 T alelo a ser significativamente associada com o risco de câncer reduzida, especialmente para o cancro do pulmão e cancro colorectal, especialmente na população asiática. O rs3746444 C alelo miR-499 aumentou o risco de câncer no modelo contraste alélicas e no modelo dominante, especialmente no cancro da mama. No entanto, esta associação foi observada apenas em asiáticos, e não em caucasianos. Por outro lado, mir-149 rs2292832 e rs895919 miR-27a não foram significativamente relacionados com a suscetibilidade ao câncer

Várias meta-análises foram realizadas em um único miRNA SNP [88] -. [110] ou vários miRNA SNPs [21], [111] – [120] associada com o risco de cancro (s). No entanto, nenhuma das meta-análises têm coberto exaustivamente todos os estudos sobre um determinado miRNA SNP ou todo o comumente estudados miRNA SNPs. Neste estudo, foram incluídos todos os trabalhos publicados até à data sobre as cinco SNPs miRNA comumente estudados associados à susceptibilidade ao cancro, e ao fazê-lo mais estudos incorporados e tipos de câncer do que as meta-análises publicadas anteriormente. Por exemplo, em comparação com a meta-análise publicada recentemente por Ele

et al

. [112], o nosso papel incluiu vários novos estudos para cada um dos miRNA SNPs. Para rs2910164 mir-146a, foram adicionados 19 novos estudos; para rs11614913 mir-196a, foram adicionados 11 novos estudos; para rs3746444 mir-499, foram adicionados 6 novos estudos; e para rs2292832 mir-149, foram adicionados 5 novos estudos. Além disso, foram analisados ​​9 estudos caso-controle sobre rs895919 miR-27a, que não foram incluídos na meta-análise por Ele

et al

. [112]. Assim, com o melhor de nosso conhecimento, o presente estudo é a meta-análise mais abrangente e robusto quando comparado ao publicado anteriormente meta-análises neste domínio [21], [88] – [120].

o rs2910164 (miR-146a) lócus reside na posição 60 em relação ao primeiro nucleótido do gene pré-miR-146a. Este polimorfismo apresenta-se como uma alteração de G para C no cordão de passageiros, que resulte numa alteração da L: L emparelhar para o C: L incompatibilidade na estrutura de haste do precursor de miR-146a [17]. O precursor miR-146a C-alélicas tem menor atividade transcricional do que o alelo G devido à diminuição da eficiência de processamento nuclear da Primir-146a; isto leva a baixos níveis de maturidade miR-146a e afecta a ligação ao alvo de ARNm [84], [85]. A diminuição da quantidade de miR-146a reduz a inibição de genes alvo que participam na via de sinalização do receptor de citocina e de tipo Toll (TRAF6, IRAK1) e actividade de factor nuclear auditivos (NF) -κB [85], [121]. Estudos têm mostrado que o miR-146a desempenha um papel importante na proliferação celular e capacidade metastática em alguns tipos de cancro e que a sua desregulação é possivelmente envolvidos na carcinogénese [84], [85], [121] – [123]. No entanto, os resultados da meta-análise sugeriu nenhuma associação significativa entre este polimorfismo e suscetibilidade ao câncer no resultado global combinada. No caso da análise de subgrupos divididos por tipo de câncer, o alelo rs2910164 C foi associado com uma diminuição do risco de cancro da bexiga, cancro do colo do útero, cancro colo-rectal e cancro da próstata, mas um risco aumentado de PTC e SCCHN. Em contraste com os resultados previamente publicados por He

et ai. [112], não houve associação significativa foi encontrada entre rs2910164 e HCC ou ESCC. Estes resultados sugerem que a associação entre o miR-146a rs2910164 polimorfismo e câncer susceptibilidade era câncer do tipo dependente. A possível explicação para este fenômeno pode ser que os diferentes tipos de câncer têm patogênese diferentes. Além disso, verificou-se que a associação entre o polimorfismo rs2910164 eo risco de câncer era dependente etnia, como apoiado por Wang

et al.

[88]. Isto pode ser devido à diferença de origens genéticas entre corridas devido a freqüência do alelo ou vários mecanismos cancerígenas nos locais de tumor; Uma outra possibilidade pode ser que o polimorfismo pode estar em desequilíbrio de ligação com a variante de causalidade [124]. Em contraste com os nossos resultados, ele

et

al

. [112] não encontraram associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer entre os caucasianos.

MIR-196a2 é composto por dois miRNAs diferentes maduros (miR-196a-5P e miR-196a-3P), que são processados ​​a partir do mesma haste-laço [125]. rs11614913, localizado na sequência madura de miR-196a-3P, poderiam influenciar os níveis de produção de madura miR-196a e poderia ter um impacto sobre a expressão do seu gene alvo. [112]. Log [ou], logaritmo natural de OR. Log [ou], logaritmo natural de OR. Log [ou], logaritmo natural de OR. Log [ou], logaritmo natural de OR. Log [ou], logaritmo natural de OR.