Abstract

Fundo e Objective

O grupo 1 (XRCC1) proteína de raios-X de reparação cross-complementando desempenha um papel crucial na reparação de excisão de bases (BER) via, agindo como um andaime por outras enzimas Ber. Variantes no gene XRCC1 pode alterar a estrutura ou a função da proteína ou criar proteínas com splicing alternativo que podem influenciar a eficiência BER e, portanto, afetam a suscetibilidade individual ao câncer de bexiga. Estudos epidemiológicos recentes têm mostrado associações inconsistentes entre esses polimorfismos e câncer de bexiga. Para esclarecer a situação, uma meta-análise abrangente de todos os estudos disponíveis foi realizada neste estudo.

Métodos

PubMed, EMBASE, e banco de dados chinesa Biomedical Literatura (CBM) bases de dados foram pesquisados ​​sistematicamente para identificar todos os estudos relevantes para o período até fevereiro de 2013. os dados foram extraídos independentemente por dois revisores e odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados. Análises de subgrupo foram realizadas principalmente por estatuto etnia e tabagismo.

Resultados

Um total de 26 estudos de caso-controle, incluindo 24 estudos de polimorfismo R399Q, 15 estudos de polimorfismo R194W e 7 estudos para polimorfismo R280H preencheram os critérios de inclusão e foram selecionados. Com relação ao polimorfismo R399Q, diminuiu significativamente o risco de câncer de bexiga foi encontrado entre os fumantes (AA vs. GG: OR = 0,693, IC 95% = ,515-,932,

P

= 0,015 e recessivo modelo de AA vs. GA + GG: OR = 0,680, IC 95% = 0,515-0,898,

P

= 0,007, respectivamente). Com relação à R194W e polimorfismo R280H, foram observados aumento significativo do risco de câncer de bexiga entre os asiáticos (TT + CT vs. CC: OR = 1,327, IC 95% 1,086-1,622,

P

= 0,006 para R194W e AA + GA vs. GG: OR = 2,094, IC 95% 1,211-3,621,

P

= 0,008 para R280H, respectivamente)

Conclusões

Esta meta-análise sugere. que o polimorfismo R399Q XRCC1 pode desempenhar um papel protetor contra o câncer de bexiga entre os fumantes. No entanto, o XRCC1 R194W e polimorfismos R280H foram ambos associados com risco aumentado de cancro da bexiga entre os asiáticos. São necessários mais estudos com amostras maiores para validar nossos achados

Citation:. Li S, Peng Q, Chen Y, Você J, Chen Z, Deng Y, et al. (2013) DNA Repair Gene XRCC1 Polimorfismos, tabagismo e cancro de bexiga de risco: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (9): e73448. doi: 10.1371 /journal.pone.0073448

editor: Peiwen Fei, Universidade do Havaí Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 22 Março, 2013; Aceito: 21 de julho de 2013; Publicação: 09 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de bexiga é um dos cancros mais comuns de. o tracto urinário e um grande problema a nível mundial [1]. Os principais fatores de risco conhecidos para o câncer de bexiga incluem tabagismo, exposição a aminas aromáticas industrialmente relacionados e ingestão de drogas como a fenacetina, chlornaphrazine, e ciclofosfamida [2,3]. Estas posições levar a danos no ADN que, se mantiveram não reparados, podem resultar em crescimento celular desregulado e mesmo cancro [4]. DNA de reparação de danos e do ciclo celular checkpoints facilitar as respostas celulares a danos no DNA de exposições mutagénicos endógenos e exógenos para manter a integridade genômica [5]. A via de reparação de excisão de bases (BER) é uma das quatro maiores vias de reparação do ADN em células humanas. As proteínas da via BER trabalham principalmente em bases de ADN danificadas que derivam de oxidativa endógena e decomposição hidrolítica de ADN. dano base e de DNA quebras de cadeia simples são reparadas principalmente através da via BER [6].

reparação

X-ray grupo complementando cruzamento 1 (XRCC1) é uma proteína de reparo do DNA essencial envolvida na via BER. A proteína XRCC1 tem nenhuma actividade catalítica conhecida, mas serve para orquestrar reparação por excisão de bases, através do seu papel como uma proteína central de andaimes fisicamente associada com DNA-ligase de III no seu terminal COOH, polimerase de ADN, na sua NH

2 terminal, endonuclease AP humana, polinucleótido quinase, e poli (ADP-ribose) polimerase, e através de sua função no reconhecimento e ligação a rupturas dos filamentos individuais [7-9]. Portanto, polimorfismos causando substituições de aminoácidos podem afectar a interacção de XRCC1 com as outras proteínas enzimáticas e, consequentemente, alterar a actividade de reparação de excisão de bases.

mapas de genes XRCC1 humanos no cromossoma 19q13, e 2 é composto por 17 exões. Ela abrange aproximadamente 31.9kb, e codifica uma proteína de 633 aminoácidos. Mais de 300 polimorfismos validados individuais (SNPs) em XRCC1 estão listados na base de dados dbSNP, dos quais, aproximadamente 35 variantes estão localizados nos exons ou regiões promotoras. Os SNPs mais estudados são R399Q no exon 10 (rs25487 em dbSNP, base 28152 G para A, Arg para Gln), R194W no exão 6 (rs1799782 em dbSNP, base de 26304 C para T, Arg para Trp), e R280H no exão 9 (rs25489 em dbSNP, base 27466 G para a, Arg para His). Estas alterações de aminoácidos não conservativa pode influenciar a capacidade de reparação do ADN, alterando as interacções proteína-proteína entre XRCC1 e outras proteínas BER. Por isso, é biologicamente razoável supor uma relação de potencial entre polimorfismos XRCC1 eo risco de câncer de bexiga. Um estudo publicado em 2001 mostrou que havia um efeito protetor para os indivíduos que realizou pelo menos uma cópia do alelo variante códon 194 em comparação com aqueles homozigotos para o alelo comum (OR IC = 0,59, 95% = 0,3-1,0) [10]. Posteriormente, muitos estudos têm sido publicados sobre este assunto controverso, mas ainda não está claro se há associações significativas entre polimorfismos XRCC1 e risco de câncer de bexiga. Pequenos estudos de associação genética tem vários projetos, metodologia diferente e alimentação insuficiente, e poderia inevitavelmente aumentar o risco que o acaso pode ser responsável por suas conclusões, enquanto a combinação de dados de todos os estudos elegíveis pela meta-análise tem a vantagem de reduzir o erro aleatório e obtendo estimativas precisas para alguns potenciais associações genéticas. Por isso, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos disponíveis para esclarecer os efeitos de polimorfismos XRCC1 sobre o risco de cancro da bexiga.

Materiais e Métodos

Estratégia de busca

Este estudo foi realizada de acordo com a proposta de Meta-análise de estudos observacionais no grupo Epidemiologia (ALCE) [11]. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica abrangente no PubMed, Embase, e banco de dados chinesa Biomedical Literatura (CBM) bancos de dados (até 15 de fevereiro de 2013), utilizando a seguinte estratégia de pesquisa: ( “O câncer de bexiga”) e ( “cross-complementação de reparação de raios-X grupo 1 “,” XRCC1 “, ou” BER “) e (” polimorfismo “,” variante “,” mutação “,” genótipo “, ou” polimorfismo genético “). Não houve restrição de período de tempo, tamanho da amostra, população, idioma ou tipo de relatório. Todos os estudos elegíveis foram recuperados e suas referências foram verificadas por outros estudos relevantes. A recuperação da literatura foi realizada na duplicação por dois revisores independentes (Shan Li e Qiliu Peng). Quando várias publicações relataram os dados iguais ou sobrepostos, escolhemos a população mais recente ou maior. Quando um estudo relatou os resultados em diferentes subpopulações, nós tratado como estudos separados na meta-análise.

Os critérios de seleção

Os estudos incluídos na meta-análise foram obrigados a seguir os seguintes critérios : (1) estudos de caso-controle que avaliaram a associação entre os polimorfismos XRCC1 eo risco de câncer de bexiga; (2) usado um design de caso-controle não relacionados; (3) tiveram um odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI) ou outros dados disponíveis para estimar OR (IC 95%); e (4) controlo da população não contém pacientes com tumores malignos. resumos de conferências, relatos de caso, editoriais, artigos de revisão e cartas foram excluídos.

Os dados de extração

Dois investigadores independentes (Shan Li e Qiliu Peng) de uma análise independente e extraíram os dados de todos os estudos elegíveis. Dados extraídos de estudos elegíveis incluiu o primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, método de genotipagem, critérios correspondentes, fonte de controle, confirmação de cancro da bexiga, QC quando genotipagem, o número total de casos e controles e freqüências genotípicas de casos e controlos. origens étnicas foram classificados como caucasianos, asiáticos e Africano e status tabagista (fumante ou não-fumante) foi adicionalmente gravados para a análise estratificada. Fumantes incluídos fumantes atuais e ex-fumantes. Não fumantes nunca fumaram. Se um estudo não indicou o descendente étnica ou se não foi possível separar os participantes de acordo com tais fenótipo, o grupo relatou foi denominado como “mestiça”. Para garantir a precisão das informações extraídas, os dois investigadores verificou os resultados de extração de dados e chegaram a um consenso sobre todos os dados extraídos. Se diferentes resultados foram gerados, eles iriam verificar os dados novamente e ter uma discussão para chegar a um acordo. Um terceiro revisor (Xue Qin) foi convidado para a discussão se desacordo ainda existia.

avaliação da qualidade metodológica

A qualidade metodológica foi avaliada independentemente por dois revisores (Shan Li e Qiliu Peng), de acordo com um conjunto de critérios predefinidos (Tabela 1), com base na escala de Thakkinstian et ai. [12]. Os critérios revistos cobrir a credibilidade dos controles, a representatividade dos casos, a avaliação de cancro da bexiga, o exame de genotipagem, Hardy-Weinberg (HWE) na população de controlo e avaliação associação. Discordâncias foram resolvidas por consenso. Escores variavam de 0 (mais baixo) a 12 (mais alto). Artigos com pontuações inferiores a 8 foram consideradas ” de baixa qualidade ” estudos, enquanto que aqueles com pontuações iguais ou superiores a 8 foram considerados “de alta qualidade ” estudos.

Critérios

Pontuação

Representatividade casesSelected da população ou câncer registry2Selected de qualquer urologia /cirurgia service1Selected sem quadro de amostragem claramente definido ou com extensa criteria0Credibility inclusão /exclusão de controlsPopulation- ou doadores based3Blood neighbor- ou (pacientes livres de câncer) baseados em volunteers2Hospital voluntários 1Healthy, mas sem description0 total. 5Urology patients0.25Not described0Ascertainment de bexiga cancerHistological ou confirmation2Diagnosis patológica de cancro da bexiga pelo paciente record1Not médica Genotipagem exame described0Genotyping feito sob ” cego ” condition1Unblinded ou não mentioned0Hardy-Weinberg equilibriumHardy-Weinberg em controls2Hardy-Weinberg desequilíbrio controls1No verificação de Hardy-Weinberg associação disequilibrium0Association assessmentAssess entre genótipos e cancro da bexiga com estatísticas e um ajustamento adequado para associação confounders2Assess entre genótipos e cancro da bexiga com estatísticas adequadas, sem ajuste para as estatísticas confounders1Inappropriate used0Table 1. Escala de Avaliação da Qualidade.

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a análise estatística

a força da associação entre polimorfismos XRCC1 eo risco de câncer de bexiga foi medida pela odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). O significado da pool ou foi determinada pelo teste de Z e um

valor de p inferior a 0,05 foi considerado significativo. Foram avaliadas as associações de polimorfismo XRCC1 R399Q com o risco de cancro da bexiga utilizando modelos genéticos aditivos (AA vs. GG e GA vs. GG), modelo recessivo genética (AA vs. GA + GG), e modelo genético dominante (AA + GA vs. GG). No entanto, com relação a R194W e R280H polimorfismos, as associações foram avaliados apenas utilizando modelo genético dominante (TT + CT vs. CC para R194W e AA + GA vs. GG para R280H, respectivamente), devido à baixa taxa de portador do mutar homozigotos nas populações estudadas

Dois modelos de meta-análise para desfechos dicotômicos foram realizadas neste estudo:. o modelo de efeitos aleatórios e o modelo de efeitos fixos. O modelo de efeitos aleatórios foi realizada utilizando o método de DerSimonian e Laird [13], que assumiu que os estudos foram retiradas de populações com diferentes tamanhos de efeito e calculou os pesos de estudo tanto do in-estudo e entre-estudo variações. O modelo de efeitos fixos foi realizado pelo método de Mantel-Haenszel [14], que assumiu que os estudos foram amostrados das populações com o mesmo tamanho do efeito e fez um ajuste para os pesos de estudo de acordo com a variação em estudo. Para avaliar a heterogeneidade entre os estudos, tanto o teste estatístico

Q

qui-quadrado base para testar a heterogeneidade e o

I

2 estatística para quantificar a proporção da variação total devido a heterogeneidade foram calculados. Devido ao baixo poder de de Cochran

Q

estatística, a heterogeneidade foi considerada significativa quando os resultados do

Q

teste foi

P

Q

0,1 ou

I

2 ≥ 50%, eo modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para reunir os resultados. Caso contrário, o modelo de efeitos fixos foi utilizado para reunir os resultados quando o resultado da

Q

teste foi

P

Q

≥ 0,1 e

I

2 50%. Além disso, a trama Galbraith foi usado para identificar os valores atípicos como as possíveis principais fontes de heterogeneidade [15]. Para melhor investigar possíveis fontes de heterogeneidade entre os estudos, a análise de meta-regressão também foi aplicado a ambas as análises gerais e análises de subgrupos, quando foi observada a heterogeneidade. Para validar a credibilidade dos resultados desta meta-análise, uma análise de sensibilidade foi realizada por omissão sequencial de estudos individuais ou omitindo estudos traçados pelo método de parcelas Galbraith como a possível fonte importante de heterogeneidade.

análises de subgrupos foram realizada por etnia, tabagismo, e os estudos em HWE. Publicação de polarização foi investigada pelo gráfico de funil, em que o erro padrão da Logor de cada estudo foi representada graficamente contra a sua Logor. Uma trama assimétrica sugeriu possível viés de publicação. Além disso, a assimetria funil de-lote foi avaliado pelo método de teste de regressão linear de Egger [16]. A distribuição dos genótipos na população de controlo foi testado para HWE usando um teste do qui-quadrado do goodness-of-fit. Todas as análises foram realizadas usando o software Stata, versão 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Todos os

P valores

eram de dois lados. Para assegurar a confiabilidade ea precisão dos resultados, dois autores importado os dados para o programa de software estatístico independente e obteve os mesmos resultados.

Resultados

características do estudo

Com nossos critérios de pesquisa, 102 registros individuais foram encontrados inicialmente. Após uma análise dos títulos e resumos, 63 foram excluídos (40 não examinou XRCC1 R399Q, R194W e R280H polimorfismos e risco de câncer de bexiga, 23 estudos foram sobrepostas entre os três bancos de dados) e apenas 39 publicações em texto completo foram preliminarmente identificadas para avaliação mais detalhada (Figura 1). De acordo com os critérios de exclusão, 14 publicações foram excluídos incluindo 4 publicações que contenham dados sobrepostos [17-20], 2 por não apresentar dados suficientes para calcular OR e IC 95% [21,22], 5 não eram estudos caso-controle [23 -27], 2 eram meta-análise [28,29] e um era um comentário [30]. busca manual das referências citadas nos estudos elegíveis não revelou qualquer artigo adicional Como resultado, um total de 25 estudos relevantes, incluindo 22 artigos Inglês [2,6,10,31-49], 2 jornais chineses (um era uma dissertação de estudante de pós-graduação) [50,51], e um estudo espanhol [52] preencheram os critérios de inclusão para a meta-análise. Entre eles, um dos estudos elegíveis continha dados em dois grupos étnicos diferentes (africanos e caucasianos) [10], e nós tratado de forma independente. Portanto, um total de 26 comparações separadas foram finalmente incluído na nossa meta-análise. Entre eles, os dados estavam disponíveis a partir de 24 estudos de caso-controle individuais em polimorfismo R399Q (incluindo um total de 6750 casos de cancro da bexiga e 8483 controles), 15 estudos sobre o polimorfismo R194W (incluindo um total de 5834 casos de cancro da bexiga e 6492 controles), e 7 estudos sobre R280H polimorfismo (incluindo um total de 2428 casos de cancro da bexiga e 2442 controles). As principais características dos estudos foram apresentados na Tabela 2. De todos os estudos elegíveis, 17 (incluindo 6275 casos de cancro da bexiga e 7702 controles) foram conduzidos em populações caucasianas, 8 (incluindo 1620 casos de cancro da bexiga e 1853 controles) foram em asiáticos, e 1 (incluindo 19 casos de cancro da bexiga e 13 controles) foi em africanos. Sete estudos (incluindo 3173 casos de cancro da bexiga e 4698 controles) foram de base populacional e 18 (incluindo 4109 casos de cancro da bexiga e 4308 controles) foram estudos baseados em hospitais. Dezesseis artigos (incluindo 5947 casos de cancro da bexiga e 7358 controles) de todos os estudos elegíveis utilizados controle de qualidade quando a genotipagem e 6 (incluindo 1613 casos de cancro da bexiga e 1642 controles) estudos na presente meta-análise não fornecem conformação patológica ou histológica para a bexiga diagnóstico de câncer. Foram utilizados vários métodos de genotipagem, incluindo PCR-RFLP, ensaio TaqMan, e MALDI-TOF. As distribuições genotípicas dos controles em 2 estudos não foram consistentes com HWE para R399Q polimorfismo [32,45], 3 não foram consistentes com HWE para R280H polimorfismo [10,39,49], e 1 não era consistente com HWE para o polimorfismo R194W [51].

primeiro autor (ano)

Etnia (país)

O tamanho da amostra (caso /controle)

métodos de genotipagem

confirmação BC

Fonte do controle

critérios de correspondência

QC quando a genotipagem

SNP estudou

HWE (

P

valor) escores de qualidade

R399Q

R280H

R194W

Stern1 (2001) Caucasiano (América) 214 /197PCR-RFLPHCHBEthnicity, sexo e ageNoR399Q, R280H, R194W0 .9230.0050.1857Stern2 (2001) Africano (América) 19 /13PCR-RFLPHCHBEthnicity, sexo e ageNoR399Q, R280H, R194W0.512NA0.6387Shen (2003) Caucasiano (Itália) 201 /214PCR-RFLPHCHBAgeNoR399Q0.784–7.25Sanyal (2004) caucasiano (Suécia) 311 /246PCR-RFLPNAHBEthnicity, idade e regionYesR399Q0.610–9Kelsey (2004) caucasiano (América) 355 /544PCR-RFLPHCPBAge, sexo e regionYesR399Q0.031–8.5Matullo (2005) caucasiano (Itália) 317 /317PCR-RFLPHCHBAge e regionYesR399Q, R194W0.768-0.7699Broberg (2006) Caucasiano (Suécia) 61 /155MALDI-TOFHCPBEthnicity, idade e regionYesR399Q0.840–10Matullo (2006) Caucasiano (França et al.) 124 /1094TaqMan, AssayPCPBAge, sexo e regionYesR399Q, R194W0.632-0.1719Karahalil (2006) Caucasiano (Turquia) 146 /100PCR-RFLPHCHBAgeNoR399Q0.277–4Wu (2006) Caucasiano (América) 696 /629TaqMan, AssayHCHBAge, sexo e ethnicityYesR399Q, R194W0. 339-0.3176Figueroa (2007) Caucasiano (Espanha) 1150 /1149TaqMan, AssayHCPBAge, sexo e regionYesR399Q, R280H, R194W0.6020.5060.1738Sak (2007) Caucasiano (Inglaterra) 532 /562TaqMan, AssayNAMixedAge e sexNoR399Q, R280H, R194W0.9530.0340 .4509Wu (2005) asiática (China) 155 /155PCR-RFLPHCHBAge, sexo e regionYesR399Q, R280H, R194W0.6160.1670.0609Zhang (2006) asiática (China) 242 /225PCR-RFLPNAPBNAYesR194W – 0.02610Fontana (2008) Caucasiano (França) 51 /45TaqMan, AssayHCHBNAYesR399Q, R194W0.264-0.6936Wang (2008) asiática (China) 234 /253PCR-RFLPHCHBAge e sexYesR399Q, R280H, R194W0.0650.0680.0699Arizono (2008) asiática (Janpan) 251 /251PCR-RFLPNAHBSexNoR399Q0.235- -6NARTER (2009) Caucasiano (Turquia) 83 /45PCR-RFLPNAHBNANoR194W – 0.3525Wen (2012) asiática (China) 130 /304TaqMan, AssayPCHBNANoR399Q0.517–6.25Zhi (2012) asiática (China) 302 /311PCR-RFLPPCHBNAYesR399Q0.059 –8Andrew (2008) Caucasiano (EUA, Itália) 1029 /1281PCR-RFLPHCPBAge e sexYesR399Q, R194W0.010-0.09410Huang (2007) Caucasiano (EUA) 614 /600TaqMan, AssayHCHBAge, sexo e ethnicityYesR399Q, R194WNA * -NA * 8Wen (2009) asiática (China) 94 /104TaqMan, AssayHCHBAge, sexo e regionYesR399QNA * – 7.25Covolo (2008) Caucasiano (Itália) 197 /211PCR-RFLPHCHBAge e regionNoR399QNA * – 8Gao (2010) Caucasiano (UK) 194 /313TaqMan, AssayNAHBAge e sexNoR399QNA * -. 4Mittal (2012) asiática (India) 212 /250PCR-RFLPHCPBAge, sexo e ethnicityYesR399Q, R280H, R194W0.2760.0000.9858Table 2. Características dos estudos elegíveis

HC, confirmado histologicamente ; PC, patologicamente confirmada; NA, Não disponível; QC, controle de qualidade; PB, Population-based; HB, Hospital-baseado; HWE, equilíbrio de Hardy-Weinberg na população de controlo; PCR-RFLP, polimorfismo Polymerase chain comprimento de fragmentos de reacção restrição; MALDI-TOF, laser assistida por matriz dessorção /ionização de tempo-de-flightNA *: Os dados exatos de genótipos de cálculo

P valor

de HWE não estava disponível, mas foram relatados para estar em HWE nos estudos. CSV Baixar CSV

Resultados de análise de Meta

Para o polimorfismo R399Q, a heterogeneidade entre os estudos foi significativa quando todos os estudos foram agrupados em meta-análise (

I

2 = 55,1%,

P

Q

= 0,002), assim, o modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para reunir os resultados. Os resultados de todos os estudos pooling mostrou que o polimorfismo R399Q não foi associada a risco de bexiga em todos os modelos genéticos (modelos aditivos AA vs GG e AG vs GG, modelo recessivo, e o modelo dominante; Tabela 3). Além disso, nós não identificados resultados significativos entre o polimorfismo R399Q e risco de câncer de bexiga em todos os modelos de comparação, em análises de subgrupo de acordo com a etnia e os estudos após a exclusão dos sujeitos não em HWE. No entanto, na análise de subgrupo estratificado por tabagismo, encontramos diminuiu significativamente o risco de câncer de bexiga em modelos de genética AA vs. GG e modelo AA recessivo vs. GA + GG (OR = 0,693, IC 95% = 0,515-0,932,

P = 0,015

e OR = 0,680, IC 95% = 0,515-0,898,

P

= 0,007, respectivamente, Figura 2) em fumantes, não houve associação significativa foi encontrada em todas as comparações em não-fumantes.

Comparação

População

No. de estudos

teste de associação

M

Teste de heterogeneidade

P

Egger ‘

s teste

OR

95% CI

P

Valor

P

Q

Valor

I

2 (%)

R399QAA vs. GGOverall190.8840.733-1.0660.195R0.00255.10.202Caucasian130.9280.819-1.0510.239F0.6540.00.266Asian60.7620.376-1.5440.450R0.00083.60.085Smokers60.6930.515-0.9320.015F0.6740.00.670Non-smokers71.0600.723-1.5550.765F0.8160.00.667Studies em HWE170.8920.714-1.1130.311R0.00158.10.186Studies após excluindo o vs. outliers170.9340.831-1.0490.249F0.4690.00.268GA GGOverall201.0640.989-1.1450.096F0.09031.40.721Caucasian131.0790.994-1.1720.069F0.5600.00.796Asian60.9650.727-1.2800.804R0.01066.80.176African12.5000.568-11.0110.226————Smokers61.0200.848-1.2270.832F0.16037.00.966Non-smokers70.7790.496-1.2230.278R0.03156.80.236Studies em HWE181.0320.950-1.1220.458F0.13427.60.907Studies após excluindo o vs. outliers181.0700.992-1.1540.081F0.27714.80.964AA + GA GGOverall241.0060.922-1.0970.892R0.03637.10.365Caucasian161.0370.966-1.1130.320F0.7940.00.334Asian70.9080.674-1.2210.552R0.00174.80.130African12.5000.568-11.0110.226————Smokers70.9720.837-1.1300.715F0.4780.00.874Non-smokers80.8650.638-1.1730.350R0.08743.70.306Studies em HWE220.9880.896-1.0910.815R0.03039.70.408Studies após excluindo o vs. outliers221.0280.963-1.0980.410F0.5140.00.604AA GA+GGOverall190.8670.736-1.0230.091R0.01048.50.238Caucasian130.8920.793-1.0030.055F0.4790.00.328Asian60.7820.433-1.4120.415R0.00078.70.169Smokers60.6800.515-0.8980.007F0.4450.00.738Non-smokers71.0880.758-1.5610.648F0.8300.00.826Studies em HWE170.8980.746-1.0810.257R0.01846.80.162Studies após excluindo o vs. outliers170.8990.805-1.0030.058F0.4143.50.338R194WTT + CT CCOverall151.0080.909-1.1180.880F0.24718.50.166Caucasian100.9160.811-1.0350.158F0.8450.00.077Asian41.3271.086-1.6220.006F0.8480.00.121African10.1850.017-2.0240.167————Smokers20.8660.627-1.1950.381F0.5000.0—Non-smokers30.8740.589-1.2950.501F0.4410.0—Studies em HWE140.9830.882-1.0950.754F0.33311.10.152R280HAA + GA vs. GGOverall71.6091.153-2.2470.005R0.00270.70.507Caucasian31.2090.972-1.5030.088F0.5130.0—Asian32.0941.211-3.6210.008R0.00680.2—African13.8570.171-87.1990.396————Table . 3. Meta-análise dos polimorfismos do gene XRCC1 sobre o risco de cancro da bexiga

M, modelo; OR, razão de chances; IC, intervalo de confiança; R, modelo de efeitos aleatórios; F, modelo de efeitos fixos; HWE, Hardy-Weinberg CSV Baixar CSV

A parcelas florestais de XRCC1 R399Q polimorfismo eo risco de câncer de bexiga entre os fumantes que utilizam um modelo de efeito fixo (contraste AA vs. GG); parcelas B Florestais de XRCC1 R399Q polimorfismo eo risco de câncer de bexiga entre os fumantes que usam um modelo de efeito fixo (recessivo modelo de AA vs. GA + GG).

Para o polimorfismo R194W, não havia entre-estudo heterogeneidade, quando todos os 15 estudos elegíveis foram reunidas num meta-análise (

I

2 = 18,5%,

P

Q

= 0,247), assim o modelo de efeitos fixos foi utilizado para reunir os resultados. Os resultados combinados mostraram que o polimorfismo R194W não estava associada com o risco de cancro da bexiga (Tabela 3). Na análise de subgrupo por etnia, os resultados mostraram que o polimorfismo R194W foi associado com um risco aumentado de cancro da bexiga entre os asiáticos (TT + CT vs. CC: OR = 1,327, IC 95% 1,086-1,622,

P

= 0,006), enquanto que a associação também não foi encontrado em caucasianos e africanos (Figura 3). Da mesma forma, nenhuma associação significativa foi observada em análise de subgrupo estratificada por fumar estatuto e os estudos após a exclusão dos sujeitos não em HWE.

Para o polimorfismo R280H, observou-se óbvio significativa heterogeneidade entre os estudos quando tudo os estudos elegíveis foram reunidas num meta-análise (

I

2 = 70,7%,

P

Q

= 0,002), assim o aleatório modelo de efeitos foi usado para reunir os resultados. O resultado combinado mostrou que o polimorfismo R280H foi significativamente associada com o aumento do risco de cancro da bexiga (AA + GA vs. GG: OR = 1,609, IC 95% 1,153-2,247,

P

= 0,005). Na análise de subgrupo por etnia, os resultados mostraram que o polimorfismo R280H foi associada a um aumento do risco de cancro da bexiga entre os asiáticos (AA + GA vs. GG: OR = 2,094, IC 95% 1,211-3,621,

P

= 0,008, Figura 4).

análise heterogeneidade

Para o polimorfismo R399Q, o

I

2 valores de heterogeneidade foram superiores a 50% eo

P

Q

valores foram menores que 0,10 no aditivo modelo de AA vs. GG, recessiva modelo de AA vs. GA + GG, e modelo AA dominante + GA vs. GG na populações totais, o que indica estatisticamente signi fi cativa a heterogeneidade entre os estudos. Para explorar as fontes de heterogeneidade, foi realizada metaregression e análises de subgrupo. Metaregression análise dos dados mostrou que a etnia foi a fonte principal que contribui para a heterogeneidade. Os métodos de genotipagem, confirmação do cancro de bexiga, fonte de controle, QC quando genotipagem, e índices de qualidade não foram efetuar modificadores. Posteriormente, realizamos análises de subgrupos estratificada por etnia. No entanto, a heterogeneidade ainda existia em todos os três modelos de comparação genética acima em asiáticos (Tabela 3). Para investigar ainda mais a heterogeneidade, foi realizada a análise parcelas Galbraith para identificar os valores aberrantes, que pode contribuir para a heterogeneidade. Os nossos resultados mostraram que os estudos Wu et al. [50] e Zhi et ai. [44] eram outliers no aditivo modelo de AA vs. GG, recessiva modelo de AA vs. GA + GG, e modelo AA dominante + GA vs. modelo GG para R399Q polimorfismo (Figura 5). Todas

I

2 valores diminuíram, obviamente, e

P

Q

valores foram superiores a 0,10 após a exclusão dos dois estudos Wu et al. [50] e Zhi et ai. [44] em todos os modelos genéticos de comparação nas populações globais (aditivo modelo de AA vs. GG:

P

Q

= 0,469,

I

2 = 0,0; recessivo modelo de AA vs. GA + GG:

P

Q

= 0,414,

I

2 = 3,5; modelo de AA dominante + GA vs. GG:

P

Q

= 0,514,

I

2 = 0.0), asiáticos (aditivo modelo de AA vs. GG:

P

Q

= 0,107,

I

2 = 46,8; recessivo modelo de AA vs. GA + GG:

P

Q

= 0,186,

I

2 = 37,7; modelo de AA + dominante GA vs. GG:

P

Q

= 0,101,

I

2 = 48,5), e estudos em HWE (aditivo modelo de AA vs. GG:

P

Q

= 0,481,

I

2 = 41,0; recessivo modelo de AA vs. GA + GG:

P

Q

= 0,670,

I

2 = 0,0; modelo de AA + dominante GA vs. GG:

P

Q

= 0,491,

I

2 = 0,0). A fi cado signi das RUP resumo para o polimorfismo R399Q em diferentes modelos de comparação nas populações gerais e análises de subgrupos não foram influenciados pela omissão dos dois estudos.

Os estudos de Wu et al. e Zhi et ai. foram vistos como valores atípicos

Para o polimorfismo R280H, significativa entre-estudo heterogeneidade também foi observada no agrupamento de análises do total de estudos disponíveis (AA + GA vs. GG:.

P

Q

= 0,002,

I

2 = 70,7). análise Metaregression dos dados mostrou que a Etnia, métodos de genotipagem, confirmação O câncer de bexiga, fonte de controle, QC quando genotipagem, e escores de qualidade não foram efetuar modificadores. Galbraith parcelas análise indicou que o estudo de Wu et al. [50] foi visto como a principal fonte de heterogeneidade (Figura 6). O

I

2 valores diminuíram, obviamente, e

P

Q

valores foram superiores a 0,10 após a exclusão do estudo Wu et al. [50] nas populações totais (AA + GA vs. GG:

P

Q

= 0,107,

I

2 = 11,7) e asiáticos (AA + GA vs. GG:

P

Q

= 0,062,

I

2 = 48,3). A fi cado signi das RUP para o polimorfismo R280H na população em geral e as análises de subgrupo não foram alteradas pela omissão deste estudo.

O estudo de Wu et al. foi visto como outlier.

Para o polimorfismo R194W, nós não observamos significativa heterogeneidade entre os estudos nas populações em geral e analisa o subgrupo.

Análise de sensibilidade

A sensibilidade foi realizada por omissão sequencial de estudos individuais. Para as análises de agrupamento mais do que três estudos individuais, o significado de RUP não foi influenciado pela omissão excessivamente qualquer único estudo (dados não mostrados). Para o polimorfismo R399Q, análise de sensibilidade foi ainda realizada por omissão dos estudos por Kelsey et al. [32] e Andrew et al. [19], em que as populações de controlo não eram consistentes com HWE, e o significado de todas as RUP não foram alterados após a exclusão destes dois estudos (Tabela 3). Para o polimorfismo R194W, análise de sensibilidade também foi posteriormente repetido omitindo o estudo por Zhang et ai. [51] em que as populações de controlo foram significativamente desviado HWE, e o significado de todas as RUP também não foi alterada. Para o polimorfismo R280H, análise de sensibilidade, omitindo esses estudos cujas populações controle foram desviou HWE não foi realizada porque pode ser inaceitável e pode causar alguns preconceitos através da exclusão de muitos estudos.

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para acessar o viés de publicação de literaturas incluídos nesta meta-análise. As formas de enredo funil não revelou evidência óbvia de assimetria, e todo o

valores p

de testes de Egger foram mais do que 0,05, proporcionando evidência estatística de simetria das parcelas do funil. Os resultados acima sugerem que o viés de publicação não foi evidente neste meta-análise.

Discussão

Estudos anteriores investigaram as associações entre XRCC1 polimorfismos e risco de cancro da bexiga têm fornecido resultados inconsistentes, ea maioria das pessoas estudos envolvidos não mais do que algumas centenas de casos de cancro da bexiga, o que é muito pouco para avaliar quaisquer efeitos genéticos de forma confiável. Meta-análise tem sido reconhecida como uma importante ferramenta para definir com mais precisão o efeito de polimorfismos genéticos selecionados sobre o risco para a doença e identificar fontes potencialmente importantes de heterogeneidade entre os estudos.