Abstract
Fundo
O cádmio é um poluente com vários efeitos adversos para a saúde: disfunção renal, osteoporose e fraturas, câncer e doença cardiovascular, provavelmente. Alguns estudos relataram associação entre cádmio e glicemia de jejum alterada e diabetes. No entanto, esta relação é controverso e há uma carência de estudos longitudinais.
Objetivos
Para avaliar prospectivamente se o cádmio no sangue está associado à incidência de diabetes mellitus.
Métodos
a população do estudo é constituída por 4585 indivíduos sem histórico de diabetes (com idade entre 46 a 67 anos, 60% mulheres), que participaram no estudo Malmö Diet and Cancer durante 1991-1994. níveis de cádmio no sangue foram estimados a partir das concentrações de hematócrito e cádmio em eritrócitos. casos incidentes de diabetes foram identificados a partir de registos nacionais e locais de diabetes.
Resultados
As concentrações de cádmio no sangue não foram associados com os níveis de glicose no sangue e insulina no exame inicial. No entanto, o cádmio foi positivamente associado com HbA1c em ex-fumantes e fumantes atuais. Durante um seguimento médio de 15,2 ± 4,2 anos, 622 (299 homens e 323 mulheres) foram diagnosticados com novos casos de diabetes. A incidência de diabetes não foi significativamente associada com o nível de cádmio no sangue no início do estudo, nem em homens ou mulheres. A taxa de risco (4
th vs 1
st quartil) foi 1,11 (95% intervalo de confiança 0,82-1,49), quando ajustada para potenciais fatores de confusão.
Conclusões
arterial elevada níveis de cádmio não estão associados com o aumento da incidência de diabetes. A associação positiva entre os níveis de HbA1c e cádmio no sangue tem uma explicação provável em mecanismos relacionados ao volume de negócios de eritrócitos e tabagismo
Citation:. Borne Y, Fagerberg B, Persson M, Sallsten G, Forsgard N, Hedblad B, et al . (2014) a exposição ao cádmio e Incidência de Diabetes Mellitus – Resultados da dieta Malmö e Estudo do Câncer. PLoS ONE 9 (11): e112277. doi: 10.1371 /journal.pone.0112277
editor: Victor Sanchez-Margalet, Hospital Universitário Virgen Macarena, Faculdade de Medicina, Universidade de Sevilha, Espanha |
Recebido: 26 de junho de 2014; Aceito: 05 de outubro de 2014; Publicação: 13 de novembro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Borne et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Os dados subjacentes aos resultados deste estudo estão disponíveis após a aplicação ao comité de direcção do estudo Malmö Diet and Cancer. https://snd.gu.se/en/catalogue/study/610. Email: [email protected]
Financiamento: Este estudo foi apoiado pelo Conselho Sueco de Investigação (2011-3891), o Heart-Lung Foundation Sueco (20130249; 20120364); Conselho Sueco de Vida no Trabalho e Pesquisa Social (FAS), eo acordo regional sobre a formação médica e de pesquisa clínica (ALF) entre Região Västra Götaland e do Hospital Universitário Sahlgrenska e ALF entre Região Skåne e da Universidade de Lund. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cádmio é um metal tóxico não-essenciais que ocorrem no ambiente natural e como um poluente industrial e agrícola. O cádmio é absorvido através das vias respiratórias e digestivas através de tabagismo, dieta e exposição ocupacional em certas indústrias [1]. O tabagismo está associado com o aumento de várias vezes de cádmio no sangue [1]. No passado concentrações muito elevadas de ter sido causado por várias exposições ocupacionais, no entanto, esta razão para a alta exposição agora é raro na Suécia [2] .Whole concentrações sanguíneas e de urina de cádmio são biomarcadores válidos de exposição, independentemente da sua origem. A maior parte da carga do corpo de cádmio tem uma meia-vida biológica muito longo (10-30 anos). cádmio sangue é afectada pelo peso corporal, bem como a exposição recente [1]. A exposição ao cádmio tem sido associado a vários efeitos adversos para a saúde incluindo disfunção renal [3], [4], [5], osteoporose e fracturas [6], [7], [8], [9], o cancro [1], [ ,,,0],10], [11], [12], [13], o desenvolvimento de placas ateroscleróticas [14] e doença cardiovascular (DCV) [15], [16].
os estudos experimentais indicaram que o cádmio pode têm efeitos diabetogénicos no pâncreas, fígado, tecido adiposo e os modelos de glândulas supra-renais [17]. No entanto, os dados experimentais estão em conflito e tem sido demonstrado que o cádmio pode também aumentar a proporção da libertação de insulina estimulada por glucose [18]. A Pesquisa Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1988-1994) nos Estados Unidos observou uma associação entre a exposição ao cádmio e câncer de pâncreas e encontrou apoio para uma hipótese de que o cádmio pode ser associado com aumento do risco de diabetes [19]. Os autores descobriram que o nível de cádmio urinário foi associada com diminuída à glicose em jejum (IFG) e diabetes em um estudo transversal [19]. Um mecanismo sugestiva foi a de que o cádmio pode prejudicar a produção pancreática de insulina. A relação entre o cádmio eo diabetes no estudo NHANES [19] não foi replicada em três estudos transversais de base populacional da Coreia [20], Tailândia [21] e Suécia [22]. No entanto, até à data não houve qualquer representante, suficientemente grande estudo de base populacional que examinou prospectivamente se a exposição ao cádmio é acompanhado por aumento do risco de diabetes. Desde diabetes é considerada como um importante problema de saúde pública, é importante para identificar possíveis fatores de risco. Assim, o objetivo do presente estudo foi explorar se os níveis de cádmio no sangue elevados estão associados ao aumento da incidência de diabetes em homens e mulheres de meia-idade da população em geral.
Métodos
População do estudo
a dieta Malmö e câncer (MDC) é um estudo prospectivo de coorte da cidade de Malmö, no sul da Suécia [23], [24], [25]. Durante Março de 1991 a setembro de 1996, 28 449 homens (N = 11 246, nascido 1923-1945) e as mulheres (N = 17 203, nascido 1923-1950) participaram de um exame inicial. Os participantes foram submetidos a exame físico, amostragem de sangue venoso periférico, e preencheram um questionário. Uma amostra aleatória da coorte MDC, a coorte cardiovascular MDC (MDC-CV) (N = 6 103), foi examinada entre Outubro de 1991 e Fevereiro de 1994, com a finalidade de estudar a epidemiologia da doença da artéria carótida [26]. Dos 6 103 participantes do MDC-CV, 5 533 doaram sangue após jejum durante a noite, incluindo medições de glicemia de jejum todo, insulina plasmática e hemoglobina A1c (HbA1c). Cádmio no sangue pode ser analisada em 4 952 indivíduos (com idade entre 46-67 anos, 60% mulheres). Após a exclusão de indivíduos com história de diabetes (n = 204) e os valores em falta no circunferência da cintura, tabagismo, HbA1c ou glicose, a população do estudo incluiu 4 585 indivíduos. Informações sobre o índice Homeostasis Model Assessment (HOMA) e insulina estavam disponíveis em 4 435 dos participantes. exposição ocupacional possível foi avaliada a partir de históricos de trabalho dos sujeitos.
O estudo está em conformidade com a Declaração de Helsinki. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito, eo estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão de Ética da Universidade de Lund.
Medições e definições
As informações sobre a história de medicamentos anti-diabéticos e hábitos de fumar foram obtidos a partir de um questionário auto-administrado [23]. A circunferência da cintura (em centímetros) foi mensurada no ponto médio entre a margem costela mais baixa ea crista ilíaca. Os indivíduos foram classificados em fumantes atuais, ex-fumantes ou nunca fumaram
medições laboratoriais
O cádmio foi analisada em eritrócitos.; toda a concentrações de cádmio no sangue foram calculados utilizando concentrações de eritrócitos ajustados para hematócrito. As concentrações de eritrócitos de cádmio foram analisados por meio de espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado com um sistema de reacção octopolo (Agilent 7700x ICP-MS, Agilent Technologies). Todas as amostras foram analisadas em três rodadas diferentes, com dois de controlo de qualidade externo (QC) amostras incluídas. Os resultados de todas as rondas contra limites recomendados foram de 0,34 ± 0,02 ug /L (n = 70) versus 0,32-0,40 ug /L e 5,7 ± 0,18 mg /L (n = 70) versus 5,4-6,2 ug /L. Os resultados foram semelhantes para os três rodadas diferentes. Uma comparação incluindo 20 amostras de eritrócitos (gama 0,2-0,96 g /L) foram feitas com outro laboratório (Occupational and Environmental Medicine, Lund, Suécia). Os resultados mostraram boa concordância com um coeficiente de correlação de Pearson de 0,99 e uma inclinação de 1,04 (erro padrão de 0,04).
HbA1c e glicemia todo foram medidos de acordo com os procedimentos padrão do Departamento de Química Clínica, Hospital Universitário de Malmö . HbA1c foi medida por cromatografia de permuta iónica; Os valores de referência foram 3,9-5,3% em indivíduos não diabéticos. A insulina foi medida por radioimunoensaio em mUI /L e o índice HOMA foi calculada como insulina em jejum x glicose /22,5 [26]. Diabetes mellitus no início do estudo foi definida como diabetes auto-referido (de acordo com o questionário), um todo de glicose no sangue em jejum ≥6.1 mmol /L [27], uso de medicação anti-diabética ou qualquer gravação em registros de diabetes antes do exame da linha de base .
Incidência de diabetes
Todos os indivíduos foram acompanhados a partir do exame inicial até o primeiro diagnóstico de diabetes, morte, emigração da Suécia ou dezembro 31
st, 2009, o que viesse primeiro. casos de desencadeamento da diabetes na coorte de MDC foram recuperados a partir de várias fontes e foram descritos em detalhe anteriormente. Em suma, a incidência de diabetes foi identificado no registo Malmö HbA1c (MHR), o Swedish National Diabetes Register (NDR), o registo de internamento sueco, o registo ambulatório sueca, a nível nacional sueca registo de medicamentos de prescrição e regional Diabetes 2000 registo do Skåne região [28], [29]. O diagnóstico de diabetes em NDR eo registo Diabetes 2000 foram baseados em critérios diagnósticos estabelecidos (concentração de glicose plasmática em jejum de ≥7.0 mmol /L, medido em 2 ocasiões diferentes). casos de diabetes incidente na MHR foram definidos como indivíduos que tiveram pelo menos duas gravações de HbA1c ≥ 6,0% com o sistema de normalização Mono-S sueco (o que corresponde a 7,0% de acordo com o Programa de Padronização US National Glycohemoglobin) após o exame inicial.
A análise estatística
cádmio sangue, insulina e HOMA mostraram distribuição desviada para direita e foram logaritmicamente transformados. Cádmio foi categorizada em quartis específicas do sexo para ajustar a diferença entre homens e mulheres. relações transversais de cádmio quartis de fatores de risco foram avaliados utilizando-se ANOVA para variáveis contínuas e de regressão logística para as variáveis dicotômicas. regressão linear múltipla foi utilizada para avaliar a relação entre o cádmio e HbA1c (variável dependente). Cox riscos proporcionais regressão foi usado para examinar a associação entre o cádmio (em quartis específicas do sexo) e incidência de diabetes. Possíveis fatores de confusão incluíram idade, circunferência da cintura e tabagismo. taxas de risco (HR), com intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados. O ajuste do modelo de risco proporcional foi verificada visualmente traçando as taxas de incidência ao longo do tempo e introduzindo variáveis dependentes do tempo no modelo. Uma análise de subgrupo foi realizada nos indivíduos com glicemia de jejum alterada (IFG) no exame inicial (ou seja, o jejum todo glicose no sangue 5,6-6,1 mmol L
-1). Todas as análises foram realizadas utilizando o IBM SPSS versão 20 (IBM Corp.).
Resultados
As características basais
As características basais em relação aos quartis específicas do sexo de cádmio são apresentados na Tabela 1. HbA1c e tabagismo foram associados com níveis sanguíneos de cádmio em homens e mulheres. Apenas dois indivíduos relataram ocupações com uma possível exposição ao cádmio. Ambos tinham níveis de cádmio no sangue no segundo quartil.
Cádmio e HbA1c da linha de base
Linha de Base HbA1c foi positivamente associado com cádmio (4,7% vs 4,9% para os homens e 4,7% vs 5,0% para as mulheres no primeiro comparação com quarto quartil, p 0,001), Tabela 1. os resultados significativos (p 0,001) permaneceu após ajuste para idade, circunferência da cintura e tabagismo, tanto em homens (p = 0,033) e mulheres (p 0,001). Após ajustes para idade e circunferência da cintura, HbA1c foi positivamente associado com cádmio em análises separadas de fumantes atuais (p 0,001). E ex-fumantes (p = 0,001), mas não em nunca fumantes (p = 0,953)
a incidência de diabetes em relação ao cádmio
um total de 622 indivíduos (299 homens e 323 mulheres) tiveram diabetes durante um seguimento médio de 15,2 ± 4,2 anos (variação 0-18.2 anos). A incidência de diabetes foi de 11,2 por 1000 pessoas-ano nos homens e 7,6 por 1000 em mulheres. Naqueles que desenvolveram diabetes durante o acompanhamento, o tempo médio entre o exame inicial eo diagnóstico de diabetes foi de 9,5 ± 5,5 anos. Incidência de diabetes não foi significativamente maior nos indivíduos do 4
th comparação com o 1
st quartil de cádmio (HR: CI 1,14, 95%: 0,91-1,41) no modelo bruto. Os resultados foram semelhantes nas análises separadas de homens e mulheres. Os resultados persistiram após ajustes adicionais para a idade, circunferência da cintura e tabagismo, Tabela 2. No modelo ajustado, idade (HR por ano: 1,02; IC: 1,01-1,04, p = 0,003) e circunferência da cintura (HR por cm 1,06; . CI: 1,05-1,06 p 0,001) foram significativamente associados com a incidência de diabetes analisa
subcategoria nunca fumaram, ex-fumantes e fumantes atuais foram realizadas.. Na nunca fumaram, o HR para o diabetes foi de 1,05 (CI: 0,55-2,01) para 4
th vs 1
st quartil de cádmio no modelo ajustado. Em ex-fumantes, o FC correspondente foi de 1,24 (CI: 0,75-2,04), e o HR foi de 0,71 (CI: 0,36-1,39). Em fumantes atuais
glicemia de jejum alterada e cádmio
Um total de 390 indivíduos tiveram IFG na linha de base. A média de cádmio era 0,51 g /L em indivíduos com IFG e 0,46 ug /L naqueles com glucose no sangue normal (p = 0,09). Um total de 154 (39,5%) indivíduos com IFG desenvolveram diabetes durante o follow-up. O HR de diabetes em indivíduos IFG no 4
th (vs 1
st) quartil de cádmio foi de 0,80 (CI: 0,51-1,24). Após ajuste para idade, circunferência da cintura e tabagismo
Discussão
neste estudo prospectivo não se observou associação significativa entre a exposição ao cádmio e diabetes incidente, nem em homens nem em mulheres. O cádmio também foi relacionado à incidência de diabetes em análises separadas de observação de correntes, former- e nunca fumaram. Além disso, os níveis de cádmio no sangue não foram associados com insulina, HOMA ou glicose. Os resultados mantiveram-se não significativa após o ajuste para fatores de confusão e concluímos que os níveis de cádmio no sangue elevados não estão associados com o aumento da incidência de diabetes. Os resultados estão de acordo com os de dois anteriores pequenos estudos prospectivos, um da Suécia realizado em 64 anos velhas [22], e um da Tailândia realizado em indivíduos que haviam sido expostos a níveis mais elevados de cádmio [30]. Os resultados também estão de acordo com achados anteriores de vários estudos transversais [15], [18], [20], [21], [22].
As concentrações de cádmio no sangue eram baixos neste estude; mediano foi de 0,24 ug /L para homens e 0,27 mg /L para as mulheres. Tentativamente os níveis de cádmio no presente estudo poderia ter sido muito baixa para causar quaisquer efeitos diabetogênicos. Este é refutada pelos resultados de estudos anteriores em países de exposição elevados que mostram que os níveis de cádmio, que são 3 a 26 vezes maior [18], [20], [21], [30] que as de um nível típico de exposição sueco [22] não estão associados com a prevalência ou incidência de diabetes. Por outro lado, o nível de exposição cádmio na Suécia é suficientemente elevada para ser associada com danos osso [7], [8], o cancro [12], [13], e do desenvolvimento de placas ateroscleróticas [14]. Portanto, não consideramos os níveis moderados de níveis de cádmio no presente estudo a ser uma explicação dos nossos resultados negativos.
cádmio sangue foi associado com HbA1c mas não houve relação significativa entre o cádmio e os níveis de glicose no sangue, sérica de insulina e HOMA. Nós e outros autores relataram anteriormente que as concentrações de cádmio no sangue ou na urina estão associados com HbA1c, mas não com a insulina no plasma, glucose no sangue, medidas de resistência à insulina e a produção de insulina pelo pâncreas [20], [22]. Assim, não há discordância entre a falta de associação entre os níveis de cádmio e medidas diretas de glicose e metabolismo da insulina e a forte relação entre o cádmio e HbAlc. Os mecanismos subjacentes não foram investigados no presente estudo. No entanto, os dados disponíveis indicam que a relação entre HbA1c e cádmio está relacionada com o facto de que tanto o cádmio e HbA1c acumulam na célula vermelha, em vez de ao metabolismo da glicose e diabetes, e também está envolvida fumar neste processo. Em primeiro lugar, a meia-vida de cádmio em eritrócitos está essencialmente relacionado com o seu tempo de vida [31] e o nível de HbA1c aumenta com o tempo de vida dos eritrócitos [32]. Em segundo lugar, mesmo que a esperança de vida média dos eritrócitos é cerca de 120 dias, há uma variação considerável entre os indivíduos [33]. A observação de que o cádmio no sangue e HbA1c só foram associados em antigos e atuais fumantes no presente estudo pode ser explicada pelos valores médios mais elevados de cádmio e muito mais ampla distribuição de concentrações de cádmio em todos os tempos fumantes do que em não fumantes. Ao mesmo tempo, o fumo é
s por
e associada com o aumento de HbA1c [34], o que também hipoteticamente poderia estar relacionada com a duração de vida dos glóbulos vermelhos [35]. Por isso, é razoável concluir que a relação entre o cádmio e HbA1c tem uma explicação provável em mecanismos relacionados ao volume de negócios de eritrócitos e tabagismo, e que isso não pode ser explicado pelo aumento da prevalência de diabetes.
Limitação
Uma limitação do presente estudo é a falta de informações sobre o tipo de diabetes. Porque os indivíduos de estudo foram mais de 46 anos de idade, pode-se assumir que a maioria dos casos incidentes desenvolveram diabetes tipo 2, uma vez que a diabetes do tipo 1 tem geralmente início precoce [36]. Outra questão é se a coorte de estudo foi representativa para a população em geral. Um estudo anterior da cidade de Malmö, não houve diferença significativa nas características basais, como tabagismo e obesidade, entre participantes do MDC e um inquérito de saúde a partir da mesma cidade, com taxa de participação de 75% [37].
Em relação à validação de pontos finais, novos casos de diabetes foram identificados a partir de várias fontes de dados independentes. Os registos hospitalares de pacientes in-out e cobrir visitas hospitalares em todo o país. O registo de medicamentos de prescrição abrange prescrições todos cheios de todas as farmácias na Suécia desde 2005. O registo HbA1c abrange a população na cidade de Malmö. Muitos casos foram detectados durante exames repetidos de coorte MDC. No entanto, diabetes muitas vezes pode passar despercebida por um longo tempo e casos que não procurar cuidados médicos poderiam ter sido perdidas.
Alterações na exposição são um problema inerente em estudos de coorte de longo prazo. É possível que os níveis de cádmio alterada durante a 14 anos de acompanhamento. No entanto, o peso do corpo de cádmio tem uma meia-vida biológica muito longa (por exemplo 10-30 anos) [1], [3], [6], [31]. Se qualquer coisa, as mudanças ao longo do tempo deve afetar as estimativas em direção ao nulo.
Conclusões
Níveis elevados de cádmio no sangue não estão associados ao aumento da incidência de diabetes. A associação positiva entre os níveis de HbA1c e cádmio no sangue tem uma explicação provável em mecanismos relacionados ao volume de negócios de eritrócitos e tabagismo.