Abstract

Fundo

Dois polimorfismos, -260C /T e -651C /T, no

gene CD14 têm sido implicados na susceptibilidade a cancro. No entanto, os resultados ainda não são conclusivos. Esta meta-análise teve como objetivo investigar a associação entre os dois polimorfismos e risco de câncer.

Métodos

Todos os estudos de caso-controle elegíveis publicada até março de 2014 foram identificados através de pesquisa PubMed, Web of ciência, CNKI e banco de dados Wanfang. rácio pool de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usados ​​para acessar a força desta associação em fixo ou de efeitos aleatórios do modelo.

Resultados

17 estudos de caso-controle de catorze artigos foram incluídos. Destes, havia 17 estudos (4198 casos e 4194 controles) para -260C polimorfismo /T e três estudos (832 casos e 1190 controles) para -651C polimorfismo /T. No geral, há associações significativas entre os dois polimorfismos de

CD14

risco gene e câncer foram encontrados. Quando estratificado por etnia, tipo de câncer e fonte de controle, resultados semelhantes foram observados entre eles. Além disso, na análise de outros subgrupos pelo

Helicobacter pylori

(

H. Pylori

) estado de infecção e localização do tumor no subgrupo câncer gástrico, descobrimos que o

CD14

-260C /polimorfismo T pode aumentar o risco de câncer gástrico em

H. pylori

indivíduos infectados.

Conclusões

Esta meta-análise sugere que o

CD14

-260C /T polimorfismo pode aumentar o risco de câncer gástrico em

H. pylori

indivíduos infectados. No entanto, estudos grandes e bem desenhados são necessários para validar os nossos resultados

Citation:. Wang J, Guo X, Yu S, Song J, Zhang J, Cao Z, et al. (2014) Associação entre

CD14

Gene polimorfismos e Risco de Câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 9 (6): e100122. doi: 10.1371 /journal.pone.0100122

editor: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Índia |

Recebido: 11 de março de 2014; Aceito: 21 de maio de 2014; Publicação: 30 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. deposição de dados

Financiamento:.. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Competir interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O cancro é um problema de saúde pública em todo o mundo e cerca de 12,7 milhões de casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer foram relatados com base em GLOBOCAN 2008 [1]. É bem conhecido que o cancro é um processo de vários passos que resulta de interacções complexas entre factores genéticos e ambientais [2], [3]. Apesar de os play últimos papéis importantes no desenvolvimento do cancro. Fatores genéticos estão intimamente relacionados com a fisiopatologia de muitos cancros humanos [4]. Variantes em vários genes da imunidade inata foram identificados como candidatos biologicamente plausíveis para efeitos sobre o cancro, tais como

CD14

.

O

gene CD14

é localizada em 5q31.1 cromossomo , que codifica uma proteína que se liga a receptor de lipopolissacarídeo (LPS), o seu ligando primário, e interage com o receptor? toll-like co-receptores 4 (

RST4) e linfócitos antigénio 96 (LY96) [5], [ ,,,0],6]. CD14 é expresso na superfície de monócitos, macrófagos, neutrófilos e como membrana de CD14 (mCD14) e no soro como CD14 solúvel (sCD14) e a sua expressão pode ser regulada parcialmente ao nível genético [7], [8]. Existem vários sites polimorfismo no

gene CD14

, e dois bem estudado SNPs comuns na região promotora de

CD14

, -260C /T (rs2569190, também indicados como

CD14

-159) e -561C /T (rs5744455), são investigados extensivamente para a susceptibilidade de câncer [9] – [27]. No entanto, os resultados ainda são controversos. Neste estudo, realizamos uma meta-análise para avaliar a associação entre os dois polimorfismos e risco de câncer.

Materiais e Métodos

Estratégia de busca

Nós procurou o PubMed, web of Science, CNKI e banco de dados Wanfang antes de 01 de março de 2014, usando os temas-chave “câncer”, “carcinoma”, “polimorfismo genético”, “polimorfismo”, “variante” em combinação com “cluster de diferenciação 14″, ” CD14 “. Estudos adicionais foram identificados por uma busca de mão de referências de artigos originais ou de revisão sobre este tema. Resultados da pesquisa foram restritas às populações humanas e artigos foram escritos em Inglês ou chinês. Se mais de um tipo de cancro ou geográfica foi relatada em um relatório, cada um deles foi extraído separadamente. Se os dados ou subconjuntos de dados foram publicados em mais de um artigo, somente a publicação com o maior tamanho da amostra foi incluído

Os critérios de inclusão e critérios de exclusão

Os estudos foram incluídos de acordo com os seguintes critérios.: (1) estudos que avaliaram a associação entre as

CD14

polimorfismos e câncer, (2) projetado em estudo caso-controle, e (3) a freqüência do genótipo detalhada dos casos e controles foram fornecidos directamente ou pode ser calculado a partir o texto do artigo. Os estudos foram excluídos quando eles eram: (1) caso somente estudar, relatos de caso e artigos de revisão, (2) estudos sem os dados brutos do -260C /T genótipo do

CD14

, (3) repetitivo publicações, e (4) estudos desviado do equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE), (5) estudos com animais.

os dados de extração

Para cada estudo, os seguintes dados foram extraídos independentemente por dois investigadores: nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia da população do estudo, tipo de câncer, fonte de controle, método genótipo, o número de casos e controles e HWE nos controles (

P

valor). Os resultados foram comparados, e discordâncias foram discutidas entre todos os autores e resolvidas com o consenso.

A análise estatística

O risco de cancro associado à

CD14

polimorfismos foi estimada para cada estudo de odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI). Quatro RUP diferentes foram calculados: modelo dominante (CT + TT vs. CC), o modelo recessivo (TT vs. CT + CC), a comparação heterozigoto (CT vs. CC), e comparação homozigoto (TT vs. CC). A χ

2-baseado-teste teste estatístico Q foi realizada para avaliar a heterogeneidade entre os estudos [28]. Quando um teste significativo Q (

P Art 0,1) indicou homogeneidade entre os estudos, foi utilizado o modelo de efeitos fixos [29], caso contrário, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios [30]. Nós também quantificou o efeito da heterogeneidade pelo

I

2 de teste (

I

2 25%: no heterogeneidade;

I

2 = 25-50%: heterogeneidade moderada;

I

2 = 50-75%: grande heterogeneidade,

I

2 75%: extrema heterogeneidade) [31] . HWE entre os controles para cada estudo foi examinado por χ

2 de teste. Foram realizadas análises de estratificação na etnia, tipo de tumor e fonte de controle. Se qualquer tipo de câncer menos de três estudos foi combinado em “outros” tipos de câncer. Além disso, também conduzida análise de subgrupo por

H. pylori

estado de infecção e localização do tumor no grupo com câncer gástrico. Análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi excluído de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais definidos para o OU reunidas. Finalmente, o viés de publicação potencial foi investigado utilizando gráfico de funil Begg ‘e teste de Egger regressão [32], [33].

P Art .. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o Cochrane Collaboration RevMan 5.2 e STATA versão do pacote 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas)

Resultados

características do estudo

na sequência da estratégia de busca, 85 estudos potencialmente relevantes foram recuperados. De acordo com os critérios de inclusão, 19 publicações [9] – [27] com o full-text foram selecionados e foram submetidos a um exame mais aprofundado. Porque os estudos [14], [19] incluiu dois tipos de tumor, respectivamente, e o estudo de Retenção et al [14] incluiu duas populações, que tratou-os separadamente neste meta-análise. Foram excluídos um estudo porque eles não apresentaram informações genotipagem detalhada [23]. Também foram excluídos de um estudo [24] porque incluía os dados sobrepostos com os incluídos na análise [12]. Além disso, nós removemos 3 estudos porque suas distribuições genotípicas entre os controles desviou HWE [25] – [27]. O diagrama de fluxo da selecção em estudo resumidos na Figura 1. Como mostrado na Tabela 1, por conseguinte, foram incluídos um total de 17 estudos de 14 publicações. Destes, havia 17 estudos com 4198 casos e 4194 controles relativos a -260C polimorfismo /T e três estudos com 832 casos e 1190 controles relativos a -651C polimorfismo /T. Entre 17 estudos de caso-controle, dez estudos foram conduzidos em asiáticos e sete em caucasianos. Dois tipos de câncer foram abordados:. Nove estudos sobre gástrica e oito em outros cânceres (2 sobre colorectal, leucemia linfoblástica aguda (ALL), linfomas e um no esôfago, próstata, separadamente)

síntese de dados quantitativos

Para 260C /polimorfismo T, em geral, há associações significativas entre o (modelo dominante

CD14

-260C /T polimorfismo eo risco de câncer foram encontrados: OR = 0,89, 95% CI : 0,73-1,07; modelo recessivo: OR = 1,08, 95% CI: 0,93-1,25; CT vs. CC: OR = 0,85, 95% CI: 0,70-1,03; TT vs. CC: OR = 0,95, 95% CI: 0,76-1,19) (Tabela 2, Figura 2A)

A:. -260C /T; . B: -651C /T

Na análise de subgrupo na etnia, resultados semelhantes foram observados em ambas as populações asiáticas e caucasianos em todos os modelos genéticos; quando estratificados por tipo de câncer, nós também não conseguiram detectar qualquer associação entre a -260C polimorfismo /T e gástrico e outros tipos de câncer (Tabela 2).

A estratificação com base na fonte de controles mostraram associações significativas entre a -260C /T polimorfismo eo risco de câncer no subgrupo de base populacional sob o modelo recessivo (OR IC = 1,18, 95%: 1,04-1,33). No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada nos outros três modelos e subgrupo de base populacional (Tabela 2).

Além disso, no subgrupo câncer gástrico, uma análise mais estratificada com base em

H. pylori

localização estado de infecção e tumor foi realizado. Quando a análise foi estratificada por

H. pylori

estado de infecção, três estudos [10], [13], [22] relatou os dados disponíveis e os resultados combinados mostraram que o polimorfismo -260C /T pode ser um fator de risco para câncer gástrico em

H. pylori

indivíduos infectados (CT vs. CC: OR IC = 2,04, 95%: 1.21-3.46, TT vs. CC: OR = 2,32, 95% CI: 1,36-3,94) (Figura 3). No entanto, na análise estratificada pela localização do tumor, três estudos [11], [14], [18] relatou os dados disponíveis e descobrimos que nenhuma associação significativa entre -260C polimorfismo /T e risco de cárdia e não-cárdia cancros (Tabela 3)

A:. CT vs CC; B:. TT vs CC

Para -651C polimorfismo /T, foram incluídos três estudos. Não houve associação estatística entre a -651 polimorfismo eo risco de câncer em geral em todos os modelos genéticos (Tabela 2, Figura 2B).

heterogeneidade e análises de sensibilidade

heterogeneidades substanciais foram observadas entre os estudos para a associação entre a

CD14

-260C /T polimorfismo eo risco de câncer em todas as modelos genéticos (modelo dominante: I

2 = 64%,

P

= 0,0002; recessivo modelo: I

2 = 44%,

P

= 0,003; CT vs. CC: I

2 = 62%,

P

= 0,0004; TT vs. CC: I

2 = 61%,

P

= 0,0005). Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade para todos comparação modelo genético por etnia, tipo de câncer e fonte de controle. A heterogeneidade foi parcialmente diminuída em caucasianos e populações de base hospitalar, em alguns modelos. No entanto, ainda havia uma heterogeneidade significativa entre os asiáticos, gástrico, de base populacional e de outros cancros. Em seguida, a análise de sensibilidade foi realizada através da exclusão de cada estudo individualmente para avaliar a estabilidade dos resultados. A significância estatística dos resultados não foi alterada quando qualquer único estudo foi omitido, confirmando a estabilidade dos resultados.

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar a publicação potencial viés na literatura disponível. A forma de parcelas de funil não revelou qualquer evidência de gráfico de funil assimetria (Figura 4). O teste de Egger também mostrou que não houve significância estatística para a avaliação de viés de publicação (modelo dominante:

P

= 0,144, CT vs. CC:

P

= 0,117, TT vs. CC:

P

= 0,141, modelo recessivo:.

P

= 0,123)

Discussão

polimorfismos genéticos nos genes cujos produtos regulam a imunológico e respostas anti-tumorais em tumores malignos são bons candidatos para investigação. Muitos genes candidatos foram relatados a ser associada ao risco de câncer, como

TLRs

,

CD14

. TLRs são receptores de reconhecimento de padrões (PRR) do sistema imune inato que reconhecem uma grande variedade de moléculas. No que diz respeito ao CD14, é um receptor de reconhecimento de padrões que desempenha um papel central na imunidade inata e dirige as respostas imunes adaptativas [34]. Como um co-receptor de TLR, CD14 actua principalmente por transferência de LPS e outros ligandos de circulação da proteína bacteriana LPS de ligação para o complexo de sinalização de RST4 /DM-2. Dois polimorfismos promotoras comuns foram identificados no

gene CD14

nas posições -260 e -651 a partir do codão AUG de início, o que corresponde a -159 e -550 designado de acordo com o local de início da transcrição, respectivamente [35] , [36]. No que diz respeito a -260C /polimorfismo T, et al LeVan. [37] mostrou que o alelo T possui uma afinidade diminuída para as interacções ADN /proteína a uma caixa GC contendo um sítio de ligação para factores de SP1, SP2 e SP3 transcrição e leva a um aumento da actividade transcricional. Consistentemente, Hartel et al. [38] relataram que, após a estimulação in vitro de culturas de sangue de cordão com LPS, os portadores do alelo -159T têm níveis mais elevados de sCD14 em comparação com os portadores do alelo -159C. Recentemente, o polimorfismo -260C /T

gene CD14 foi investigada a associação com várias doenças, tais como a doença inflamatória intestinal [39], doença alcoólica do fígado [40], a tuberculose [41], sepsia [42 ], doença cardíaca coronária [43], asma [44] e rinite alérgica [45]. Como para o câncer, uma meta-análise anterior realizado por Zhou et al. [46], avaliaram a associação entre

CD14

-260C polimorfismo /T eo risco de câncer com base em 12 estudos, incluindo 2498 casos e 2696 controles e informou que o

gene CD14

-159C /T polimorfismo não é um fator de risco genético para o câncer.

neste estudo, foi realizada uma pesquisa bibliográfica abrangente em diferentes bancos de dados e incluiu vários estudos adicionais, o que permitiu um maior número de indivíduos (17 estudos, incluindo 4198 casos e 4194 controles) e uma estimativa dos riscos mais precisa. Além disso, foi realizada uma análise ainda mais estratificados com base em

H. pylori

estado de infecção e localização do tumor no grupo com câncer gástrico. Além disso, nós também explorar a associação entre

CD14

-651C /T polimorfismo eo risco de câncer com base em três estudos com 832 casos e 1190 controles. Os dados obtidos demonstraram que não há associações significativas entre os dois polimorfismos de

CD14

risco gene e câncer foram encontrados em comparação global. Além disso, na análise de subgrupo por etnia e tipo de câncer, nós também não conseguiram detectar qualquer associação entre a -260C polimorfismo /T e risco de asiáticos, caucasianos, gástrica e outros tipos de câncer. No entanto, quando estratificada por fonte de controle, uma associação significativa entre a -260C polimorfismo /T eo risco de câncer no subgrupo de base populacional foi encontrado sob modelo recessivo. Os resultados parecem contradizer as observações de estudos funcionais de CD14, que tinha sugerido que a CD14 desempenhado um papel importante no desenvolvimento do cancro. Desde carcinogênese é um processo de várias etapas que envolvem interação multifatorial entre fatores genéticos e ambientais que envolve várias alterações genéticas e vários caminhos biológicos. Assim, é pouco provável que os factores de risco de cancro em trabalho isolados uns dos outros. Além do mais, os diferentes padrões de desequilíbrio de ligação normalmente existem em genes relacionados e a influência da variante genética pode ser mascarado por outros genes causais não identificado envolvidas na carcinogénese. Além disso, apenas poucos estudos sobre a -651C /polimorfismo T foram incluídos, o que também pode contribuir para o resultado e deve ser interpretada com cautela.

As

H. pylori

é conhecido por ser o principal fator de risco para câncer gástrico [47], examinámos o potencial interacção entre

H. pylori

infecção e CD14 -260C /T polimorfismo no desenvolvimento de câncer gástrico. Os resultados combinados mostraram que o polimorfismo -260C /T pode ser um fator de risco para câncer gástrico em

H. pylori

indivíduos infectados. Uma vez que mCD14 é principalmente expresso em monócitos /macrófagos, que são acumulados em

H. pylori

mucosa infectada [48]. Ou seja, indivíduo com CT /TT genótipo apresentaram níveis de sCD14 mais elevados em comparação com as operadoras com alelo C. Os resultados indicam que o polimorfismo -260C /T pode desempenhar um papel no resultado de

H. pylori

infecção, especialmente o desenvolvimento de câncer gástrico. Além disso, nós também explorou a associação do polimorfismo -260C /T com as duas localizações anatômicas de câncer de estômago e não houve associação significativa entre -260C polimorfismo /T e risco de cárdia e não-cárdia cancros. No entanto, porque poucos estudos foram incluídos na análise acima, o resultado deve ser interpretado com cautela, e mais estudos são necessários.

A heterogeneidade é um problema potencial na interpretação dos resultados de todos os meta-análise [49] . Nesta meta-análise, a heterogeneidade foi encontrado na comparação global em três modelos genéticos, quando estratificados por etnia, tipo de câncer e fonte de controle, a heterogeneidade foi parcialmente diminuída em caucasianos e populações baseados em hospitais. No entanto, a heterogeneidade ainda existia entre os asiáticos, de base populacional, gástrico e outros tipos de câncer. Em seguida, análises de sensibilidade foram conduzidas por excluindo sucessivamente um estudo, a relação estranha agrupada estimada mudou muito pouco, fortalecendo os resultados desta meta-análise. Os resultados acima sugerem que as diferentes etnias, tipo de câncer e de selecção população pode contribuir para a heterogeneidade observada na meta-análise. Além disso, estilo de vida, fundo ambiental e outros fatores desconhecidos também pode ser a fonte de heterogeneidade. No viés de publicação foi mostrado sugerindo isso possível resultado verdadeiro.

Na interpretação dos resultados da meta-análise atual, algumas limitações devem ser reconhecidas. Em primeiro lugar, os controlos não foram uniformemente definidos. Alguns estudos utilizaram uma população saudável, como grupo controle, enquanto outros selecionados pacientes sem cânceres no hospital como grupo de referência. Por conseguinte, os controlos podem não ser sempre verdadeiramente representativa nas populações de origem subjacentes, especialmente quando também se espera que o polimorfismo de afectar o risco de outras doenças. Em segundo lugar, o número de estudos publicados não foi suficientemente grande para uma análise abrangente, especialmente para análise de subgrupo por tipo de câncer. Assim, podemos deixar de explorar a associação real entre o polimorfismo e tipo de câncer específico (como colorretal, ALL). Em terceiro lugar, por causa da falta de dados originais, os nossos resultados foram baseados em estimativas de fator único, sem o ajuste para idade, sexo e outros fatores de risco (por exemplo, o tabagismo, o estado de consumo), o que pode causar sérios viés de confusão.

em conclusão, esta meta-análise sugere que o

CD14

-260C polimorfismo /T pode aumentar o risco de câncer gástrico em

H. pylori

indivíduos infectados. No entanto, estudos grandes e bem desenhados são necessários para validar os nossos resultados. Além disso, mais interações gene-gene e gene-ambiente também deve ser considerada na análise futura, o que deve levar a uma melhor compreensão e abrangente da associação entre o

CD14

polimorfismos e risco de câncer.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100122.s001

(DOC)

Checklist S2.

MOOSE Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100122.s002

(DOC)