Abstract

abordagens individualizadas para o prognóstico são cruciais para a gestão eficaz dos pacientes com câncer. Desenvolvemos uma metodologia para atribuir individualizadas probabilidades de morte específicas de doença em 5 anos para 1.222 pacientes com melanoma e de 1.225 pacientes com câncer de mama. Para cada cancro, três subgrupos de risco foram identificados por estratificar pacientes de acordo com a fase inicial, e as probabilidades de previsão foram gerados com base nos factores mais estreitamente relacionados com a morte específica da doença de 5 anos. probabilidades de subgrupos separados foram fundidas para formar um índice composto, e sua eficácia preditiva foi avaliada através de várias medidas, incluindo a área (AUC) sob a sua curva receiver operating characteristic (ROC). A metodologia centrada no paciente alcançou uma AUC de 0,867 na predição de morte específica da doença de 5 anos, em comparação com 0,787 usando a classificação de estadiamento AJCC sozinho. Quando aplicado a pacientes com câncer de mama, que alcançou uma AUC de 0,907, em comparação com 0,802 usando a classificação de estadiamento AJCC sozinho. Um algoritmo de prognóstico produzido a partir de uma sub-amostra de formação seleccionado aleatoriamente de 800 pacientes com melanoma preservada 92,5% da sua eficácia prognóstico (como medido por AUC) quando o mesmo algoritmo foi aplicado a uma sub-amostra de validação contendo os pacientes restantes. Finalmente, a abordagem prognóstico reforçada adaptada a identificação de candidatos de alto risco para a terapia adjuvante no melanoma. Estes resultados descrevem um romance metodologia prognóstico centrado no paciente com uma melhor eficácia preditivo quando comparado com sozinho em duas neoplasias distintas tiradas de duas populações separadas estágio AJCC

Citation:. Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Joensuu H, Miller JR III (2013) a Metodologia Patient-Centered que melhora a precisão das previsões de prognóstico no câncer. PLoS ONE 8 (2): e56435. doi: 10.1371 /journal.pone.0056435

editor: Soheil S. Dadras, da Universidade de Connecticut Health Center, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de Agosto de 2012; Aceito: 10 de janeiro de 2013; Publicação: 27 de fevereiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Kashani-Sabet et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por Estados Unidos Saúde Pública Subsídios para Serviços CA114337 e CA122947 (a MKS). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:. Mohammed Kashani-Sabet possui ações de melanoma Diagnostics, Inc., e James R. Miller III tem participação na MDMS, LLC. Há ainda não há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento, como detalhado em linha no guia para os autores.

Introdução

A arte de prognóstico tem uma longa história, como médicos têm tentado entender o comportamento clínico da doença. Os antigos egípcios estimada a sobrevida do paciente, a fim de chegar a uma conclusão inicial de qualquer um “um paciente que irá tratar” ou “um paciente de não ser tratado” (o primeiro com uma chance de curar eo último pensamento a ser incurável). Mais recentemente, modelos prognósticos foram desenvolvidos utilizando análises computadorizadas de grandes bases de dados de pacientes com fatores comumente gravadas, a fim de prever o resultado. Em tais análises centradas no fator, os resultados são normalmente expressos em termos de riscos, razões de chances relativas e valores P associados a cada fator. No reino de câncer, as classificações de paragem sejam desenvolvidos a partir dessas análises prognósticos e constituem o principal meio de prever os resultados dos pacientes e de tomada de decisões de tratamento. No entanto, eles não são rotineiramente os produtos de análises centrado no paciente. Atribuir uma probabilidade de sobrevida em 5 anos para um grupo de pacientes em um estágio particular de uma determinada doença maligna não é o mesmo como o fornecimento de uma probabilidade de prognóstico sob medida separadamente para cada paciente individual.

análises centrado no paciente ter uma abordagem diferente . conclusões prognósticos são apresentados em termos de probabilidade de experimentar e /ou o tempo necessário para experimentar algum acontecimento marcante, como recorrência ou morte de um paciente individual. fatores prognósticos que ajudam a determinar essas probabilidades e tempos decorridos, mas os fatores, eles mesmos, não são o foco principal das análises. medidas de sucesso centrada no paciente deve refletir a precisão das previsões probabilísticas individuais em vez de a potência relativa dos fatores prognósticos. Além disso, prognósticos centrado no paciente deve identificar e explorar os fatores mais relevantes que podem conduzir as decisões clínicas para um paciente individual. O risco de progressão ou morte podem melhor ser previsto, abordando fatores além daqueles incorporada no estadiamento e analisando fatores prognósticos disponíveis na especificamente novas formas. Neste manuscrito, desenvolvemos uma metodologia prognóstico centrado no paciente e aplicá-lo às bases de dados estabelecidas de pacientes com melanoma e câncer de mama para determinar sua precisão preditiva, quando comparado com a previsão estritamente com base na fase inicial.

Materiais e métodos

Declaração

Ética

Esta análise do prognóstico foi aprovado pelos conselhos de revisão institucionais da Universidade da Califórnia, San Francisco, e no Centro Médico da Califórnia Pacífico. A análise foi baseada em uma revisão de prontuários de a maioria dos pacientes tenham entrado nos conjuntos de dados. Consequentemente, foi considerado um risco mínimo por estes comitês de revisão e consentimento informado não era necessária. consentimento informado por escrito foi obtido dos pacientes cujos tecidos foram testados como parte da análise. Estes procedimentos foram aprovados pelos conselhos de revisão institucionais acima mencionados.

Estudo de Populações

Nós acumulou uma coorte de 1.222 pacientes dos Estados Unidos, com diagnóstico de melanoma cutâneo primário entre 1971 e 2006, cuja composição demográfica aparece em tabela S1. A média ea mediana tempos de acompanhamento eram 7,93 anos e 7,44 anos, respectivamente.

Além disso, nós tivemos acesso a um [1] conjunto de dados descrito anteriormente de 1.225 pacientes com câncer de mama a partir de Turku, na Finlândia, com uma média e follow-up médio de 9,97 e 8,5 anos, respectivamente. A composição demográfica da coorte de câncer de mama aparece na Tabela S2.

Análise de fatores prognósticos

Melanoma.

Quinze fatores prognósticos foram registrados no momento do diagnóstico de cutâneo primário melanoma e distribuídos em dois grupos de fatores prognósticos. O primeiro fator grupo foi composto de seis fatores, incluindo três fatores histológicos incorporados no AJCC atual classificação de estadiamento (isto é, a espessura do tumor, ulceração e índice mitótico) [2], e três fatores clínicos incluídos na análise da comissão de estadiamento melanoma AJCC (ie , idade, sexo e local do tumor) [3], [4]. Os nove factores histológicos seguintes foram incluídos em um segundo grupo de fator: tipo histológico, o nível de Clark, presença ou ausência de microssatélites, envolvimento vascular, regressão, o grau de vascularidade do tumor, grau de linfócitos infiltrantes de tumores, número de nódulos linfáticos positivos, e o dentro -subgrupo estágio AJCC inicial. O potencial significado prognóstico desses fatores foi previamente analisado [5]. A maneira pela qual esses fatores prognósticos adicionais foram definidas, medidas e codificadas foi descrito anteriormente [6], [7].

O impacto prognóstico de nove fatores moleculares (NCOA3, SPP1, RGS1, WNT2, FN1, ARPC2, PHIP, POU5 e subunidade p65 de NF-kB), constituindo um grupo terceiro fator, foi examinada em tecidos de 375 dos 1.222 pacientes com melanoma utilizando análise imunohistoquímica. O papel individual de vários destes marcadores na progressão do melanoma, incluindo os métodos utilizados para a coloração imuno-histoquímica e de pontuação, foi descrito anteriormente [8] – [11]. O significado prognóstico de vários destes factores moleculares foi validada em outros conjuntos de tecido ou por outros investigadores [10], [12] -.. [14]

Breast Cancer

Foi realizada uma análise semelhante em nossa coorte de 1.225 pacientes com câncer de mama. Os fatores prognósticos disponíveis foram divididos em três grupos: o primeiro grupo fator incluiu a idade do paciente, localização anatômica do tumor primário na mama, o tamanho do tumor primário ao longo de sua dimensão mais longa (em milímetros), contagem de mitose, e ulceração o tumor primário. O segundo grupo fator constou das seguintes doze fatores: tipo de tumor primário (ductal ou lobular), o grau do tumor, necrose, formação de túbulos, pleomorfismo nuclear, inflamação, nível do receptor de estrogênio (fmol./mg.), Nível de receptor de progesterona (fmol. /mg.), bilateralidade, valor de escala T, valor de escala N, e valor da escala M. O terceiro grupo fator constou dos dois factores seguintes:. Radioterapia (sim ou não), e do tipo de terapia adjuvante, se houver

Análise Estatística

Para desenvolver um algoritmo prognóstico centrado no paciente para a morte específica da doença no prazo de 5 anos após o diagnóstico, tanto a 1.222 melanoma e 1.225 pacientes com câncer de mama foram primeiro estratificada em três subgrupos definidos pelo risco, com base no palco AJCC no momento do diagnóstico, se disponível, ou T, N, e /ou fase M . Na coorte de melanoma, o que resultou em um subgrupo de baixo risco que contém 503 pacientes, um subgrupo de risco intermediário contendo 423 pacientes, e um subgrupo de alto risco contendo 296 pacientes. Na coorte de câncer de mama, o subgrupo de baixo risco abrangeu 552 pacientes, o subgrupo intermédia composta de 387 pacientes, sendo que o subgrupo de alto risco incluídos 286 pacientes. Estratificar ambas as amostras para estes três subgrupos serviu para manter subgrupo suficientes tamanhos para apoiar estimativas estatísticas estáveis, preservando a ordem de classificação das taxas de sobrevida em 5 anos por etapa inerente em cada coorte.

Em seguida, cada fator prognóstico foi transformada , separadamente dentro de cada subgrupo de risco, através do particionamento Escala e Espaçamento Algorithm (SPSA) em um impacto univariada correspondente Refletindo Index (UIRI), conforme descrito em Métodos S1.

Para cada um do grupo fator prognóstico nove e paciente combinações de subgrupos de risco, um algoritmo prognóstico individualizado foi desenvolvido (descrito em Métodos S1). O algoritmo foi baseado na análise de regressão logística, cuja variável dependente foi a experiência ou não-experiência da morte específica da doença no prazo de cinco anos após o diagnóstico e cujas variáveis ​​independentes foram os valores UIRI calculados para os fatores de risco e subgrupo de pacientes que constituem essa combinação. Um algoritmo prognóstico composto foi então construído por fusão das saídas de regressão logística dos três subgrupos de risco do paciente, quando todos os fatores de risco (ou seja, seus valores UIRI) foram utilizadas como variáveis ​​independentes da regressão.

A eficácia prognóstico da o algoritmo composto foi avaliada através de três medidas: a AUC gerado por um receptor operando análise característica (ROC); sua média de erro de predição probabilística indivíduo; e a sua taxa de erro de classificação minimamente viável (os dois últimos são definidos em Methods S1). Todos os valores P relatados são de dois lados.

Resultados

Para desenvolver uma abordagem centrada no paciente, analisou uma coorte de 1.222 pacientes com melanoma cutâneo primário (Tabela S1) e uma coorte separada de 1.225 pacientes com câncer de mama (Tabela S2).

Um prognóstico Modelo especialmente para melanoma

Inicialmente, estratificada nossa coorte melanoma, baseada principalmente na fase inicial, em três subgrupos de pacientes. O subgrupo de baixo risco tiveram uma sobrevida específica da doença de 5 anos 94,6% (DSS), o subgrupo de risco intermediário tinha um 75,4% em 5 anos DSS, eo subgrupo de alto risco teve um 49,3% em 5 anos DSS. Os três subgrupos tiveram significativamente diferentes características de sobrevivência, quando avaliado por 5-yr DSS (teste de Kruskal-Wallis corrigido para observações amarradas, P 0,001) e pela análise de Kaplan-Meier (-log rank test, P . 0,001, Fig 1A) .

análise Painel B. Kaplan-Meier de DSS por subgrupo de prognóstico na coorte de câncer de mama.

Para cada grupo fator prognóstico e subgrupo de pacientes que desenvolveram um algoritmo prognóstico separado que melhor previu a morte específica da doença de 5 anos. algoritmos distintos foram fundidos em um algoritmo único, composto para cada subgrupo de risco. Cada algoritmo composto produziu um índice prognóstico composto correspondente. Valores de este índice foram as probabilidades individuais de morte específica da doença de 5 anos atribuído pelo algoritmo prognóstico composto para cada paciente. Sob uma análise ROC, o índice composto gerado uma AUC de 0,867 (Fig. 2A). Ele foi capaz de prever corretamente 84,0% dos eventos específicos para a doença de 5 anos, resultando em uma taxa de classificação incorreta de 16,0%.

parcelas Painel B. ROC de probabilidades de morte de 5 anos específicos do cancro da mama estimado pela análises de regressão logística diferente. Em cada painel, a curva 1 representa o enredo ROC usando estágio AJCC inicial (desestratificação), curva 2 o enredo ROC estratificada por estágio AJCC, e a curva 3 a trama ROC determinado pelo índice ponderado composto.

Nós comparamos a eficácia prognóstico do índice composto com várias outras metodologias prognósticos. Inicialmente, foram avaliados os seis fatores prognósticos rotineiramente disponíveis por estimar probabilidades individuais de morte específica da doença de 5 anos a partir de uma regressão logística múltipla desses fatores. Isso produziu uma AUC de 0,762, e uma taxa de classificação incorreta de 21,2% (Tabela 1).

Em seguida, foi realizada uma regressão logística dummy-variável usando estágio AJCC, por si só, para atribuir a doença de 5 anos probabilidades de morte espec�icos em nossa amostra melanoma e determinou a sua eficácia prognóstico. Esta análise proporcionou um AUC de 0,787 (Fig 2A e Tabela 1.) E reduzida erro de predição probabilística absoluta média (pareados por pares t-teste, p 0,001, Tabela 1).

Em seguida, foram incluídos seis fatores prognósticos e usado fase AJCC inicial para estratificar os 1.222 pacientes em três subgrupos de risco. As estimativas de probabilidade individuais gerados pela regressão logística múltipla para cada subgrupo foram fundidas, resultando em uma AUC de 0.823, e ainda mais reduzida de erro probabilística absoluta média (-pares correspondentes t-teste, P 0,001, Tabela 1).

em seguida, incorporou os dezoito fatores prognósticos adicionais e formou o algoritmo composto descrito acima para gerar o índice prognóstico final. Melhorar o modelo destas maneiras aumentou a AUC de 0,867 e reduzida ainda mais a média de erro probabilística absoluto (-pares combinados T-test, P . 0,001, Fig 2A e Tabela 1)

Em seguida, construiu um separado. índice ponderado projetado para refletir a potência de previsão relativa de cada fator prognóstico em cada subgrupo de risco (Tabela S3). Assim, a espessura do tumor, índice mitótico, vascularização do tumor, nível de expressão RGS1 e nível de expressão FN1 foram preditores uniformemente potentes, com pesos positivos em todos os três subgrupos.

Um prognóstico Modelo especialmente para o cancro da mama

Foi utilizado um procedimento idêntico para desenvolver previsões personalizadas de DSS 5 anos para pacientes com câncer de mama, utilizando dados de nossa coorte de 1.225 pacientes. Nós estratificada da coorte geral em três subgrupos de risco, com base nos critérios de estadiamento AJCC para câncer de mama. O subgrupo de baixo risco teve um 88,6% em 5 anos DSS, o subgrupo de risco intermediário tinha um 60,2% em 5 anos DSS, eo subgrupo de alto risco teve um 19,9% em 5 anos DSS. Os três subgrupos prognósticos tinham significativamente diferentes características de sobrevivência, quando avaliado por 5-yr DSS (teste de Kruskal-Wallis corrigido para observações amarradas, P 0,001) e pela análise de Kaplan-Meier (-log rank test, P . 0,001, Fig 1B ).

a aplicação da abordagem centrada no paciente para pacientes com câncer de mama gerado uma AUC de 0,907 (Fig. 2B). O índice prognóstico composta final desenvolvido para o cancro da mama foi capaz de prever corretamente 84,1% das mortes de doenças específicas de 5 anos, resultando em uma taxa de classificação incorreta de 15,9%.

A análise inicial centrado no fator consistiu de cinco fatores prognósticos que eram tão comparáveis ​​quanto possível os fatores utilizados na análise melanoma (exceto para o sexo, como todos os pacientes eram mulheres). Combinando esses fatores através de regressão logística e desenvolvimento de uma probabilidade individualizado da morte específica da doença de 5 anos resultou em uma AUC de 0,743 (Tabela 2).

Em seguida, foi realizada uma regressão logística dummy-variável usando estágio AJCC, por si só, para atribuir probabilidades de morte específicas de doença em 5 anos devido a cancro da mama e determinou a sua eficácia prognóstico. Esta análise proporcionou um AUC de 0,802 (Fig. 2B) e reduzida erro de predição probabilística absoluta média (-pares correspondentes t-teste, P 0,001, Tabela 2).

então estratificada da coorte usando os três prognóstico subgrupos com DSS distintas. As estimativas de probabilidade individuais gerados pela regressão logística múltipla para cada subgrupo foram fundidas, resultando em uma AUC de 0,880 e um ainda mais reduzido erro médio absoluto probabilística (-pares correspondentes t-teste, P 0,001, Tabela 2).

Finalmente, nós incorporamos a quatorze fatores prognósticos adicionais e formou o algoritmo composto descrito anteriormente para gerar o índice prognóstico final. Este procedimento aumentou a AUC de 0,907 e reduzida ainda mais o erro probabilístico médio absoluto (-pares combinados T-teste, P . 0,001, Fig 2B e Tabela 2).

Um índice ponderado separada semelhante identificados fatores prognósticos que foram preditores relativamente potentes de morte específica da doença de 5 anos em cada subgrupo de risco (Tabela S4). Assim, a taxa de mitose e grau do tumor foram preditores uniformemente potentes, com pesos positivos em todos os três subgrupos.

A Validação Split-Sample do Tailored prognóstico Metodologia do Melanoma

A fim de verificar a confiabilidade do procedimento utilizado para construir o nosso algoritmo prognóstico composto, nós dividimos aleatoriamente nossa amostra de pacientes com melanoma em uma subamostra de treinamento de 800 e uma subamostra de validação dos demais pacientes. Os pacientes dos dois sub-amostras foram divididas em três subgrupos de risco separados, usando exatamente os mesmos critérios utilizados para estratificar pacientes na amostra total

.

Em seguida, construímos um algoritmo composto a partir da subamostra de formação, usando o mesmo procedimento aplicado para todo o grupo. Este algoritmo foi muito semelhante ao algoritmo produzido para a amostra total. O índice composto gerado pelo algoritmo de prognóstico compósito construído a partir da subamostra formação verificou-se ser superior aos índices de probabilidade correspondentes derivados dos seis factores de prognóstico rotineiramente disponíveis e de fase AJCC inicial em ambas as de formação e de validação subamostras por análise ROC (dados não mostrado).

Finalmente, foram comparadas as eficácias prognósticos alcançados pelo algoritmo de composto, quando aplicado aos subamostras de formação e de validação. Quando aplicado a 800 pacientes no subamostra formação, alcançou uma AUC de 0,853. Quando aplicado aos pacientes restantes na subamostra de validação, o mesmo algoritmo compósito conseguida uma AUC de 0,789. Assim, o algoritmo desenvolvido a partir da subamostra formação preservada 92,5% da sua eficácia prognóstico, tal como medido por AUC, quando aplicada ao sub-amostra de validação.

Utilidade Tailored Metodologia prognóstico para identificar pacientes para terapia adjuvante Subconjuntos

em seguida, teve como objetivo avaliar se a metodologia adaptada poderia ser utilizado para identificar subconjuntos específicos de pacientes prognósticos para a terapia adjuvante sistêmica. Altas doses de interferon alfa (IFN) tem sido a terapia adjuvante padrão para o melanoma por mais de uma década. Os critérios de elegibilidade tradicionais para IFN [15] – [17] incluem pacientes com melanoma primário de espessura (maior que 4,0 mm de espessura) ou doença do nó-positivo. Usando esses critérios, foram identificados 492 pacientes na nossa melanoma elegíveis coorte para o tratamento IFN. Em seguida, identificou um número idêntico de pacientes utilizando a nossa metodologia com as maiores probabilidades individuais de morte específica da doença de 5 anos (excluindo fase IV pacientes). Estas duas sub-amostras foram combinados, e, posteriormente, dividida em três subgrupos mutuamente exclusivos: 129 pacientes identificados apenas por critérios de elegibilidade IFN padrão (grupo 1); 363 pacientes identificados por ambos os critérios (grupo 2); e 129 pacientes identificados apenas por nossa metodologia (grupo 3). A sua sobrevivência foi analisada utilizando análise de Kaplan-Meier. Considerando que o DSS dos grupos 2 e 3 não foi significativamente diferente, o DSS do grupo 1 foi significativamente maior em comparação com qualquer grupo 2 ou 3 por (Fig 3, teste log-rank, P . 0.001).

Discussão

neste artigo, descrevemos uma metodologia centrada no paciente para determinar o prognóstico associado a dois cânceres comuns e potencialmente fatais. Nós demonstramos que o uso desta abordagem resulta em melhorias significativas sobre o uso de metodologias de prognóstico padrão, quando a eficácia preditiva é medida usando AUC, erros de previsão probabilística, e as taxas de erro de classificação na predição de morte de 5 anos devido ao melanoma ou cancro da mama.

o uso de nossa abordagem de prognóstico sob medida resultou em aumentos da AUC na previsão ambos mortes específicos do cancro de 5 anos. Também demonstramos que o uso desta metodologia resulta na melhor identificação de candidatos de alto risco para a terapia adjuvante em pacientes com melanoma

Conseguimos estas melhorias:. (I) pelos doentes primeira estratificação em grupos de risco separados de acordo com a fase inicial e por, em seguida, a execução de análises, separadamente, para cada grupo; (Ii) através da pré-conversão de todos os fatores prognósticos em índices comparativamente calibrados (UIRIs); (Iii) pelo tratamento observações em falta de uma forma que não requer a eliminação pacientes com poucos dados a partir da análise; e (iv) pela incorporação de fatores prognósticos adicionais não rotineiramente capturados em esquemas de paragem, usando essas mesmas três dispositivos metodológicos.

Além disso, nossa abordagem centrada no paciente é diferente de análises de prognóstico tradicional em uma série de outras maneiras. Tradicional análises geralmente se concentram na potência prognóstico relativa de vários fatores usando multivariada Cox ou regressão logística. Mas possuindo significância estatística independente não garante que um fator será prognóstico útil para um paciente individual [18]. Além disso, os regimes de armazenamento temporário tipicamente fornecer uma estimativa de sobrevivência ao longo de um período de tempo definido (por exemplo, a sobrevivência de 5 ou 10 anos) para todos os pacientes em uma platina inferior distinta do cancro. Por outro lado, a nossa abordagem converte a saída de prognóstico em probabilidades individuais adaptados de algum acontecimento marcante, como a morte específica da doença de 5 anos. Esta é a essência da abordagem centrada no paciente. Concentra-se nos resultados individuais do paciente, em vez de na potência comparativa de fatores prognósticos específicos. Além disso, ele gera uma probabilidade separada da morte específica da doença de 5 anos para cada paciente individual. Ele representa uma mudança de foco dos fatores prognósticos específicos presentes em certos subgrupos de pacientes para os resultados individuais do paciente. Enquanto o papel desempenhado por factores de prognóstico continua a ser crucial, os fatores servem agora como a base sobre a qual são calculadas as probabilidades dos pacientes adaptados individualmente. fatores prognósticos não são mais o foco da análise em termos de quais as conclusões finais são declarados.

Desde que a pesquisa de prognóstico geralmente se concentra na identificação de factores que proporcionam impacto estatisticamente independente, com um valor significativo P, ou não procedimentos analíticos alternativos pode melhorar a eficácia de prognóstico ao nível dos resultados individuais do paciente é raramente discutido e raramente demonstrada. Aqui demonstramos a melhoria na AUC alcançado por nossa abordagem prognóstico centrada no paciente, quando comparado com o uso de estágio AJCC em duas malignidades diferentes.

O desenvolvimento de modelos prognósticos sob medida é uma meta importante que foi examinado por outros grupos . Cochran et ai. [19] fatores que surgiram a partir de regressão logística em um conjunto de dados de 1.042 pacientes com melanoma, e desenvolvidas estimativas de risco probabilísticos individualizadas identificados. Recentemente, a Força-Tarefa melanoma AJCC desenvolvida uma ferramenta electrónica para prever a sobrevida de melanoma localizado utilizando regressão de Cox multivariada de cinco fatores prognósticos rotineiramente disponíveis [20]. As estimativas de sobrevivência desenvolvidas em um conjunto de dados de 14,760 pacientes foram validadas em uma coorte independente de 10.974 pacientes. diferenças processuais significativas impede comparações com a metodologia centrada no paciente descrito aqui. É importante ressaltar que nenhum detalhe foi fornecido sobre a eficácia prognóstico da sua abordagem. No entanto, em nossa coorte, a abordagem centrada no paciente foi superior na precisão do prognóstico quando comparado com o uso de fatores prognósticos rotineiramente disponíveis, sozinho.

Com base nos resultados aqui apresentados, a nossa metodologia centrada no paciente pode ser de utilitário de base ampla em fazer prognósticos individualmente adaptados para outros tipos de câncer, bem como para outras doenças crônicas com morbidade significativa. Utilizamos esta metodologia para melhorar a precisão do prognóstico e avaliação de risco para a terapia adjuvante, mas a mesma abordagem pode também ser utilizada para identificar pacientes com resposta diferencial à terapia. Isso pode ser especialmente relevante no actual debate para limitar os recursos financeiros para os cuidados de saúde. Metodologias que melhorem a precisão do prognóstico também pode ser útil na identificação de pacientes que se beneficiariam de receber ou terapias caras e /tóxicos para condições médicas crônicas.

A nossa abordagem prognóstico permite a determinação do prognóstico individualizadas, mesmo quando os valores de muitos fatores estão em falta. Embora seja útil ter informações para todos os factores de prognóstico, isto não é prático para cada paciente individual. A abordagem centrada no paciente permite a determinação do prognóstico de um indivíduo, com base em tudo o que há dados disponíveis. Isto está em contraste com uma logística múltipla típico ou regressão de Cox, em que a informação completa sobre todos os factores de prognóstico é tipicamente necessária para um determinado paciente a ser incluídos na análise. Além disso, a nossa metodologia identifica fatores de maior significado prognóstico para subgrupos de risco distintos de pacientes e sugere que fatores (que pode estar faltando) seria mais útil para incluir no relatório de patologia do paciente (e avaliação prognóstica)

.

conjuntos de dados para as duas doenças malignas selecionados para ilustrar a nossa metodologia centrada no paciente não eram de base populacional. Enquanto conjuntos de dados de base populacional são preferíveis em análises centradas no fator, é mais importante para a abordagem centrada no paciente para identificar os pacientes que são prognostically “similar” a um paciente em particular cujo prognóstico está sendo determinado. Esta distinção é outra das implicações marcantes da passagem de um estritamente fator-centrada para uma abordagem centrada no paciente. No entanto, a fim de compilar um conjunto abrangente de estratos de referência contendo pacientes “semelhantes”, será necessário para replicar a metodologia em conjuntos de dados maiores que a amostra estratos múltiplos de uma população em geral com uma determinada doença maligna.

Um importante limitação da nossa metodologia centrada no paciente é a possibilidade de estatística sobre-montagem. Os mesmos dispositivos incorporados na metodologia que contribuir para a sua maior precisão prognóstico também o risco de sobre-montagem do algoritmo prognóstico para quaisquer observações empíricas são usados ​​como dados de treinamento. Para compensar isso, built-in proteções contra-encaixe incluem os critérios de admissibilidade aplicáveis ​​antes da introdução de um factor de prognóstico candidato para a análise e os tamanhos mínimos de partição fixadas pelo processo algoritmo de geração.

É importante note que grande parte da melhoria na precisão da previsão alcançado por nossa metodologia não pode razoavelmente ser atribuído ao excesso de montagem. Uma porção substancial foi realizada simplesmente através da análise do número modesto de parâmetros de prognóstico e de paragem rotineiramente disponíveis de uma forma diferente, antes da incorporação de factores adicionais dentro das análises (linhas 1 e 2 vs linha 3 nas Tabelas 1 e 2, respectivamente).

Temos afastado da abordagem tradicional para validar marcadores prognósticos individuais em que são utilizados coortes de formação e validação em separado. Em vez disso, temos desenvolvido uma nova metodologia, especificamente concebido para fazer previsões prognósticos no nível do paciente individual. A metodologia foi mostrado para melhorar a precisão do prognóstico (quando comparado com a fase inicial) em dois conjuntos de dados extraídos de populações distintas e envolvendo diferentes tipos de câncer. Além disso, uma análise de fiabilidade split-amostra da coorte melanoma revelou que uma proporção significativa (maior do que 90%) de a precisão alcançada prognóstico foi retida na subamostra de validação. Em última análise, no entanto, teria de ser aplicada a nossa metodologia para mesmo maiores conjuntos de dados (vários milhares de pacientes) para atenuar os efeitos excessiva sobre-montagem e para a produção de um algoritmo de prognóstico compósito praticamente útil que poderia ser usada para fazer previsões individuais do paciente.

o nosso estudo difere em seu foco de estudos recentes importantes destinados a medir as melhorias na realização eficácia prognóstico da adição de novos biomarcadores, especialmente quando AUC é inadequada em sua capacidade de detectar alterações no risco absoluto [21] – [24]. No reino do câncer, essas técnicas têm sido utilizadas para avaliar o risco de câncer de mama [25]. Em nossa análise, tanto o uso de parcelas ROC e métodos de previsão probabilística mostrou-se adequada para demonstrar a melhoria da eficácia da nossa metodologia de prognóstico sob medida. Mais importante, a nossa metodologia vai além de medir as melhorias preditivos. Dispõe de procedimentos e dispositivos através dos quais as melhorias podem ser realizadas.

Em conclusão, nós desenvolvemos uma metodologia para atribuir probabilidades individualizadas para um evento focal especificada (por exemplo, cinco anos a morte específica da doença). Esta abordagem resultou em melhorias significativas na precisão da previsão de duas malignidades diferentes quando comparados com a utilização de metodologias de rotina de prognóstico, e pode ser usado para discussões medida ao prognóstico e terapêutica para um paciente individual.

Informação Apoiando

métodos S1.

métodos adicionais não incluídas no texto principal.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056435.s001

(DOC)

Tabela S1.

características clínicas e histológicas da amostra melanoma (N = 1.222).

doi: 10.1371 /journal.pone.0056435.s002

(DOCX)

Tabela S2.

características clínicas e histológicas da amostra de câncer de mama (N = 1.225).