Abstract
Durante a progressão do tumor, receptor EphA2 pode ganhar funções pró-oncogênicos independente do ligando, devido à ativação da Akt e reduziu ephrin-A engajamento ligando. Os efeitos podem ser revertidos por estimulação do ligando, o que desencadeia o supressor tumoral vias intrínseca do EphA2, incluindo inibição de PI3 /Akt e Ras vias /ERK sinalização. Estas observações argumentam para o desenvolvimento de pequenas moléculas agonistas para EphA2 como agentes de intervenção tumor potenciais. Através da avaliação virtual e ensaios baseados em células, relatamos aqui a identificação e caracterização de doxazosina como uma nova molécula pequena agonista do EphA2 e EphA4 para, mas não para outros receptores Eph testados. estudos de RMN revelou inúmeros contactos de doxazosina com EphA2 /A4, recapitulando interações tanto hidrofóbicos e eletrostáticos recentemente encontrados no /complexo ephrin-A1 EphA2. Clinicamente usado como um antagonista α1-adrenoreceptor (Cardura®) para o tratamento da hipertensão arterial e hiperplasia benigna da próstata, o EphA2 doxazosina activado independente de α1-adrenoreceptor. Semelhante a Efrina-A1, doxazosina inibida Akt e ERK actividades de quinase de uma forma dependente do EphA2. O tratamento com doxazosina desencadeada internalização do receptor EphA2, e suprimiu a migração haptotactic e quimiotática de câncer de próstata, câncer de mama e células de glioma. Além disso, em um modelo de xenotransplante ortotópico, doxazosina reduziu metástase distal de células cancerosas humanas da próstata e sobrevivência prolongada em ratinhos receptores. Para o nosso conhecimento, doxazosina é a primeira pequena agonista molécula de um receptor tirosina cinase que é capaz de inibir comportamentos malignos
in vitro
e
in vivo
Citation:. Petty A, Myshkin E, Qin H, Guo H, Miao H, Tochtrop GP, et al. (2012) uma pequena molécula Agonist de Migração Tumor celular EphA2 receptor da tirosina quinase inibe in vitro e Prostate Cancer Metástase In Vivo. PLoS ONE 7 (8): e42120. doi: 10.1371 /journal.pone.0042120
editor: Ming Tat Ling, Universidade de Tecnologia de Queensland, Austrália