Abstract
Fundos
A ativação dos receptores Toll-like (TLRs) pode ser um evento importante na evasão imune de células tumorais. Recentemente, vários estudos investigaram as associações entre
TLR2
-196 a -174 del e dois SNPs de
TLR4
(rs4986790 e rs4986791) ea susceptibilidade a diferentes tipos de câncer; no entanto, os resultados permanecem conflitantes. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o
TLR2 Comprar e
TLR4
polimorfismos e risco de câncer em uma meta-análise com estudos publicados elegíveis.
Metodologia /Apreciação Princípio
um conjunto de dados composto por 14627 casos e 17438 controles de 34 publicações foram incluídos em uma meta-análise para avaliar a associação entre o risco de câncer em geral ou câncer específico de risco e três SNPs de
TLRs
(
TLR2
-196 a -174 del,
TLR4
rs4986790 e rs4986791). Os resultados mostraram que todos esses três polimorfismos foram significativamente associados com o risco aumentado de câncer (modelo dominante: OR IC = 1,64, 95%: 1,04-2,60 para
TLR2
-196 a -174 del; OR = 1,19 , IC 95%: 1,01-1,41 para
TLR4
rs4986790, e OR = 1,47, 95% CI: 1,120-1,80 para
TLR4
rs4986791, respectivamente). Na análise estratificada, encontramos o efeito de
TLR2
-196 a -174 del sobre o câncer risco permaneceu significativa no subgrupo dos caucasianos e sul-asiáticos, mas não em asiáticos. No entanto, a associação entre rs4986791 e risco de câncer foi significativa em ambos os sul-asiáticos e leste-asiáticos, mas não em caucasianos. Além disso, a associação entre rs4986790 e risco de câncer foi estatisticamente significativa em cancros digestivos (modelo dominante: OR = 1,76, 95% CI: 1,13-2,73) e os cancros específicos do sexo feminino (modelo dominante: OR IC = 1,50, 95%: 1.16- 1,94). No entanto, não foi observada associação significativa com o risco de câncer do sistema digestivo para
TLR2
-196 a -174 del e
TLR4
rs4986791.
Conclusões /Significado
Esta meta-análise apresentada evidência adicional para a associação entre o
TLR2 Comprar e
TLR4
polimorfismos e risco de câncer. investigações mais bem desenhados com grandes amostras são necessários para confirmar esta conclusão
Citation:. Zhu L, Yuan H, Jiang T, Wang R, Ma H, Zhang S (2013) Associação de
TLR2 Comprar e
TLR4
polimorfismos com risco de cancro: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (12): e82858. doi: 10.1371 /journal.pone.0082858
editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 06 de setembro de 2013; Aceito: 29 de outubro de 2013; Publicação: 20 de dezembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Zhu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo National Science Foundation Natural da China (81270044 e 81302361), Prioridade Academic Programa de Desenvolvimento das Instituições de Ensino Superior Jiangsu (PAPD), Jiangsu Natural Science Foundation (BK2011764) e na província de Jiangsu Projetos de Tecnologia Ciência Clínica e (BL2012008). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
receptores Toll-like (TLRs) são uma família de receptores da imunidade inata que atravessam a membrana que reconhecem ligandos derivados de bactérias, fungos, vírus e parasitas [1]. TLRs desempenhar um papel fundamental na realização da resposta imune inata e adaptativa, sendo envolvido na regulação de reacções inflamatórias e activação da resposta imunitária adaptativa para eliminar agentes infecciosos e detritos cancro [2], [3]. Além de dirigir respostas inflamatórias, TLRs também regulam a proliferação e sobrevivência celular através da expansão de células imunitárias úteis e integrando as respostas inflamatórias e os processos de reparação de tecidos [4]. Além disso, TLRs funcionais são expressas não só em células do sistema imunológico, mas também nas células cancerosas, implicando, assim, um papel de TLRs em biologia tumoral [5], [6]. corpos crescente de evidências têm sugerido que TLR pode agir como uma espada de dois gumes em células cancerosas porque TLR sinalização descontrolada proporciona um micro-ambiente que é necessária para as células tumorais para proliferar e evadir a resposta imune [4], [7]. Além disso, a activação dos TLRs não só leva à sobre-regulação dos mecanismos de defesa celular, mas também resulta em sobre-regulação de genes de reparação de ADN e aumento de reparação do ADN funcional [8], [9].
A família inclui TLR 2 subgrupos, extracelular e intracelular, dependendo da sua localização celular. TLR1, 2, 5, 6 e 10 são TLRs extracelulares, que são em grande parte localizadas na superfície da célula. Por outro lado, TLR3, 7, 8 e 9 (TLRs intracelular) estão localizadas em organelas intracelulares. A localização subcelular de
TLR4
é único porque é localizada vesículas tanto a membrana plasmática e endossomal [10].
TLR2
e
TLR4 Quais são as principais TLR e foram investigados ativamente na inflamação e câncer. Há evidências de que
TLRs
, especialmente
TLR2
e
TLR4
, regular directamente as funções principais pró-inflamatórias e de defesa do hospedeiro de neutrófilos humanos [11]. Além disso,
TLR2
reconhece padrões moleculares associados a agentes patogénicos microbianos, tais como peptidoglicano da parede celular e ácido lipoteicóico [12]. Positivo
expressão TLR2
no microambiente do tumor sugere que a vigilância imunitária é activada contra as células epiteliais alterados, enquanto
expressão TLR2
pelos queratinócitos malignas podem ser indicativos de resistência à apoptose como um mecanismo prosurvival [13 ].
RST4
ligadura em células tumorais pode melhorar a secreção de citocinas imunossupressoras e induzir a resistência ao ligando indutor de apoptose relacionado com TNF (TRAIL) induzida por apoptose [14], [15]. Estudos têm demonstrado que a ligação de lipopolissacárido (LPS) a
RST4
promove a adesão de células tumorais e invasão em um modelo murino actuando NF-kappa B [16], e o silenciamento de
RST4
aumenta tumoral progressão e metástase em um modelo murino de câncer de mama [17].
Os estudos genéticos identificaram um polimorfismo de
TLR2
que faz com que uma deleção de 22 pb de nucleotídeos (-196 a -174 del) na região promotora, o que pode influenciar a atividade do promotor de
TLR2
e levam à transcrição diminuiu de
gene TLR2
. Além disso, dois SNPs em
TLR4
também têm sido identificados; é uma substituição de A → G a 896 pares de bases (pb), o que resulta num ácido aspártico a substituição de glicina no codão 299 (D299G, rs4986790) e o outro é um C substituição T → em 1196 bp, o qual resulta em uma treonina para troca isoleucina no códon 399 (T399I, rs4986791). Demonstrou-se que estes dois polimorfismos (rs4986790 e rs4986791) afectam o domínio extracelular do receptor e pode causar uma redução reconhecimento do ligando [18]. As associações destes três polimorfismos com o risco de câncer têm sido amplamente estudados, incluindo o cancro da bexiga [19], [20], o cancro da mama [21], [22], câncer gástrico [23] – [31], o câncer de próstata [32] – [37], câncer hepatocelular [38], [39], câncer de vesícula biliar [40], o cancro do colo do útero [41], câncer de nasofaringe [42], leucemia [43], melanoma [44], o cancro endometrial [45], linfoma [46] – [50], câncer de esôfago [31] e cancro colorectal [51], [52]. No entanto, os resultados permaneceram inconsistentes em vez de conclusivo.
Considerando o tamanho relativamente pequeno da amostra em cada um único estudo pode ter baixo consumo de energia para detectar o efeito dos polimorfismos no risco de câncer ea heterogeneidade subjacente entre os diferentes estudos precisam ser exploradas , foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle publicado elegíveis para estabelecer uma imagem relativamente completa da relação entre estas variantes genéticas (-196 a -174 del em
TLR2
, rs4986790 e rs4986791 no
TLR4
) eo risco de câncer.
Materiais e Métodos
Critérios de seleção e identificação de Elegível estudos
estudos candidatos foram identificados por meio da literatura computer-aided busca no PubMed por artigos relevantes em Inglês e chinês (última pesquisa foi em janeiro de 2013). As seguintes palavras-chave foram utilizados para esta pesquisa: ‘
TLR2
ou Toll like receptor 2′ ou ‘
TLR4
ou Toll like receptor 4′ e ‘câncer’ e ‘polimorfismo “. Nós também incluiu estudos adicionais por uma pesquisa hands-on de referências de estudos originais. Abstracts, caso apenas os artigos, editoriais, artigos de revisão e literaturas repetidas foram excluídos. Os critérios de inclusão de estudos na meta-análise atual foram definidos da seguinte forma: (1) Os documentos originais contendo dados independente; (2) O projeto de caso-controle sobre a associação de
TLR2
(-196 a -174 del) ou
TLR4
(rs4986790 e rs4986791) polimorfismos e risco de câncer; (3) que dá informações suficientes para calcular a razão de chances (OR) ou
P
-valor; (4) escrito em Inglês ou chinês.
Data Extraction
Dois investigadores (LB Zhu Jiang e T) dados extraídos de forma independente e chegaram a um consenso em todos os itens. Para cada estudo, a seguinte informação foi extraída: primeiro autor, data de publicação, país, etnia, número total de casos e controles, o número de casos e controles agrupados por diferentes genótipos e teste de equilíbrio de Hardy-Weinberg nos indivíduos controle
. Análise
estatística
As odds ratio brutas (OR) e intervalo de confiança de 95% (95% IC) de
TLR2
(-196 a -174 del) e
TLR4
(rs4986790 e rs4986791) polimorfismos e risco de câncer foram estimados para cada estudo. Além disso, nós também realizadas análises estratificação por tipos e raças de câncer. sistema digestivo incluídos gástrica, esofágica, colorectal, vesícula biliar e câncer hepatocelular; sistema sanguíneo incluídos leucemia e linfoma; -Específica do sexo feminino incluídos endometrial, câncer de mama e do colo do útero; específicas do sexo masculino incluídos câncer de próstata. Se um tipo de câncer continha menos de três estudos individuais, eles foram combinados no grupo “outros”. Todos os indivíduos foram classificados como caucasianos, East Asian (China e Japão), do Sul da Ásia (Índia) e misturado. As RUP reunidas foram realizados por comparação de alelos e modelos genéticos comparações. A HWE foi avaliada através de χ
2 de teste. Um teste Q Qui-quadrado base e
I
2
teste -statistic foram realizados para avaliar a heterogeneidade potencial entre os estudos [53]. Se o resultado do teste de heterogeneidade foi
p Art 0,05, RUP foram agrupados de acordo com o modelo de efeito fixo [54]. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito aleatório [55]. A significância das RUP reunida foi determinada pelo teste-Z. A análise de sensibilidade foi realizada para testar a estabilidade do efeito combinado por exclusão de cada estudo individual e recalcular as RUP e IC 95%. Para explorar ainda mais as potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos, a regressão meta foi realizada com algumas características do estudo, incluindo etnia, métodos de genotipagem, tipos de tumor, o tamanho da amostra (≥500 ou 500), menor freqüência do alelo (MAF) em indivíduos controle, e fonte de controles (com base hospitalar de base populacional ou). Além disso, as parcelas funil invertido e gráfico de funil de Begg foram utilizados para avaliar o viés de publicação [56]. As análises estatísticas foram realizadas por STATA 12.0. Todos os
P valores
eram de dois lados.
Resultados
Características de Estudos
115 artigos foram inicialmente identificados. Entre eles, 70 jornais não preenchem os nossos critérios e foram excluídos. Depois de ler os textos completos dos restantes 45 trabalhos, encontramos 10 artigos não tinham dados suficientes genótipo e 1 de papel foi uma revisão. Portanto, um total de 34 publicações, incluindo 51 estudos foram permaneceu (Figura 1). Todos os estudos foram de design de caso-controle, incluindo quatorze tipos de cânceres. Entre eles, 10 estudos de caso-controle focado em
TLR2
-196 a -174 del (2521 casos e 3247 controles), 27 na
TLR4
rs4986790 (9743 casos e 10839 controles), e 14 na
TLR4
rs4986791 (2363 casos e 3352 controles). Além disso, três publicações com foco em todos os três SNPs, dez publicações se concentraram em dois SNPs, e vinte e uma publicações com foco em apenas um SNP de todos. As características detalhadas destes estudos, incluindo o primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, tipo de câncer, o número de casos e controles, menor freqüência do alelo (MAF) e HWE para todos os estudos foram resumidos na tabela 1. A distribuição dos genótipos em os controles dos estudos era tudo de acordo com HWE exceto para quatro estudos [20], [35], [40], [42].
Meta-análise dos resultados
Os principais resultados desta meta-análise foram listadas na Tabela 2 e Figura S1. Para
TLR2
polimorfismo (-196 a -174 del), a meta-análise mostrou um risco significativamente aumentado para todos os cancros (comparação alelo: OR = 1,62, 95% CI: 1,09-2,43,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade; modelo dominante: OR = 1,64, 95% CI: 1,04-2,60,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade; modelo recessivo: OR IC = 2,28, 95%: 1,23-4,20,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade). Da mesma forma, ambos os
rs4986790 TLR4
(comparação alelo: OR = 1,17, 95% CI: 1,00-1,37,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade; modelo dominante: OR = 1,19, 95 % CI: 1,01-1,41,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade) e rs4986791 (comparação alelo: OR = 1,47, 95% CI: 1,21-1,78,
P
= 0,070 para heterogeneidade teste; modelo dominante: OR = 1,47, 95% CI: 1,20-1,80,
P
= 0,078 para o teste de heterogeneidade) também aumentou significativamente o risco de câncer em geral
Nós ainda realizada. análise de estratificação por tipos de etnia e câncer. Os resultados indicaram que os genótipos variantes de
TLR2
-196 a -174 del tendeu a ser associado com o risco de câncer em geral em caucasianos (comparação alelo: OR = 3,29, 95% CI: 1,14-9,51,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade; modelo dominante: CI OR = 3,56, 95%: 1,10-11,51,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade) e sul-asiáticos (comparação alelo: OR = 1,32, IC 95%: 1,11-1,58,
P
= 0,785 para o teste de heterogeneidade; modelo dominante: OR = 1,37, 95% CI: 1,11-1,68,
P
= 0,870 para o teste de heterogeneidade), mas não em asiáticos (Tabela 2). No entanto, a associação entre rs4986791 e cancro risco foi significativo em ambos os sul-asiáticos (comparação alelo: OR IC = 1,58, 95%: 1,16-2,16,
P
= 0,718 para o teste de heterogeneidade; modelo dominante: OR = 1,55 , 95% CI: 1,11-2,17,
P
= 0,846 para o teste de heterogeneidade) e asiáticos (comparação alelo: OR = 1,72, 95% CI: 1,14-2,62,
P
= 0,198 para teste de heterogeneidade; modelo dominante: CI OR = 1,77, 95%: 1,12-2,77,
P
= 0,192 para o teste de heterogeneidade), mas não em caucasianos (Tabela 2). Quando estratificada por tipos de câncer, aumentaram significativamente os riscos de
TLR4
rs4986790 foram encontradas em cancros digestivos (comparação alelo: OR IC = 1,79, 95%: 1,14-2,81,
P
= 0,001 para heterogeneidade teste; modelo dominante: OR = 1,76, 95% CI: 1,13-2,73,
P
= 0,003 para o teste de heterogeneidade) e específicos do sexo feminino cancros (comparação alelo: OR = 1,44, 95% CI: 1,14-1,83 ,
P
= 0,641 para o teste de heterogeneidade; modelo dominante: oR = 1,50, 95% CI: 1,16-1,94,
P
= 0,537 para o teste de heterogeneidade), mas não em cancros do sangue ou do sexo masculino cancros espec�icos (Tabela 3). No entanto, não foi observada associação significativa com o risco de cancros digestivos para
TLR2
-196 a -174 del e
TLR4
rs4986791 (Tabela 3). Nós também investigada a associação entre três SNPs e câncer de próstata ou câncer gástrico (envolvido em mais de três estudos) e descobriu que ambos
TLR4
rs4986790 (comparação alelo: OR IC = 2,18, 95%: 1,67-2,84 ,
P
= 0,068 para o teste de heterogeneidade; modelo dominante: OR = 2,20, 95% CI: 1,67-2,89,
P
= 0,104 para o teste de heterogeneidade) e rs4986791 (comparação alelo: OR = CI 1,90, 95%: 1,20-3,12,
P
= 0,193 para o teste de heterogeneidade; modelo dominante: OR = 1,98, 95% CI: 1,22-3,21,
P
= 0,104 para o teste de heterogeneidade ) foram associados com um risco significativamente aumentado de câncer gástrico, mas não
TLR2
-196 a -174 del (Tabela 4). Além disso, não observamos associação significativa entre rs4986790 e risco de câncer de próstata.
Teste de heterogeneidade
Uma meta-regressão foi realizado para explorar a possível fonte de heterogeneidade para -196 a -174 del e rs4986790 porque ambos
valores P Compra de teste de heterogeneidade foram inferiores a 0,05 nas comparações. Identificamos que MAFs de -196 a -174 del e rs4986790 foram importantes fontes de heterogeneidade (
P
= 0,008 para -196 para -174 del,
P
= 0,039 para rs4986790, respectivamente) . Nós também descobrimos que a etnia era uma fonte significativa de heterogeneidade de -196 a -174 (
P
= 0,036). No entanto, métodos de genotipagem, tipos de tumor, o tamanho da amostra e fonte de controles não poderia influenciar substancialmente a heterogeneidade inicial.
Análises de sensibilidade e viés de publicação
A análise de sensibilidade leave-one-out indicaram que nenhum estudo mudou as RUP agrupados qualitativamente (dados não mostrados). Além disso, também realizou uma análise de sensibilidade sobre o
TLR2
e
TLR4
polimorfismo eo risco de câncer, excluindo toda a quatro estudos partida de HWE entre os controles [20], [35], [40 ], [42] e sua exclusão não afetou substancialmente os resultados da meta-análise (modelo dominante: OR = 1,68, 95% CI: 1,00-2,81 para -196 para -174del; modelo dominante: OR = 1,20, 95% CI: 1,00-1,44 para rs4986790; modelo dominante:. OR = 1,49, 95% CI: 1,21-1,83 para rs4986791)
as parcelas funil invertido (Figura 2) e teste de Begg foram realizados para avaliar o viés de publicação , e os resultados não sugerem qualquer evidência óbvia de assimetria para
TLR2
e
TLR4
polimorfismos (
P
= 0,152 para -196 para -174 del;
P
= 0,505 para rs4986790;.
P
= 0,324 para rs4986791, respectivamente)
Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. se, efeito padronizado.
Discussão
Nesta meta-análise de 34 publicações independentes, descobrimos que três variantes genéticas de
TLRs
(
TLR2
-196 a -174 del,
TLR4
rs4986790 e rs4986791) foram significativamente associados com um risco aumentado de cânceres em geral. Além disso, a análise de estratificação mostraram que o efeito de risco de polimorfismos foi mais proeminente em pacientes com algumas raças especiais ou tipos de cancro. Todos estes resultados sugerem que os polimorfismos de
TLR2
e
TLR4
pode contribuir para o risco de câncer humano.
A -196 a -174 del polimorfismo no
TLR2
localizado no cromossoma 4 faz com que uma deleção de nucleótidos de 22 pb e tem sido proposto recentemente para reflectir trans-activação diferencial de
TLR2
construções de promotor e os níveis de expressão
TLR2
[38]. No entanto, estudos populacionais mostraram que
TLR2
-196 a -174 del polimorfismo pode desempenhar papéis conflitantes para o risco de diferentes tipos de câncer. Por exemplo, foi relatado que o
TLR2
-196 a -174 del polimorfismo foi associado com o risco de vários tipos de câncer, como o câncer cervical, câncer gástrico, câncer de mama e câncer hepatocelular [21], [23] [24], [38], [41], mas não associada a outros tipos de câncer, incluindo bexiga, câncer de próstata e câncer de vesícula biliar [19], [32], [40]. E até mesmo o mesmo tipo de câncer, os resultados foram inconsistentes [23], [25]. Para investigar exaustivamente o efeito desse polimorfismo no risco de câncer em geral, realizamos este meta-análise e descobriu que
-196 para -174 del polimorfismo TLR2
aumento significativo do risco de cânceres, apoiando a hipótese de que esta SNP desempenha um papel na expressão mudou de
TLR2
e câncer desenvolvimento.
O
gene TLR4
é mapeado no cromossomo 9 e consiste de três exons. No exão 3, dois SNPs não sinónimas (+ 896A /G rs4986790 e + 1196C /T rs4986791) induz a substituição de aminoácidos e Asp299Gly Thr399Ile, respectivamente. A substituição de Asp299Gly rompe a estrutura normal da região extracelular do
TLR4
, o que poderá causar uma redução reconhecimento do ligando ou a interação de proteínas e diminuição da capacidade de resposta ao lipopolissacarídeo [57]. Consequentemente, essa mudança pode afetar o transporte de
TLR4
à membrana da célula e levar a uma resposta inflamatória exagerada, com destruição tecidual grave. Os resultados de estudos anteriores sobre a associação entre esses dois SNPs e risco de câncer foram inconsistentes. Estes análise agrupada não encontrou qualquer associação significativa entre os dois SNPs e risco de câncer de próstata [58] ou câncer gástrico [59]. No entanto, uma recente meta-análise de 22 publicações sobre seis SNPs seleccionados (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911 e rs2149356) em
TLR4
eo risco de câncer relataram que
TLR4
rs4986790 e rs4986791 foram significativamente associados com o aumento de risco de cancro em geral e foi observada risco significativamente elevado de cancro gástrico para rs4986790 num estudo estratificação [60]. Nossa meta-análise incluindo mais estudos (27 Estudos para rs4986790 e 14 estudos para rs4986791) e mais tipos de câncer forneceu evidências adicionais de que esses dois SNPs podem desempenhar um papel no desenvolvimento do câncer. Na análise estratificada por tipos de câncer, descobrimos que o efeito de rs4986790 no risco de câncer foi mais evidente nos cânceres específicos do sexo feminino e cancros digestivos, especialmente para câncer gástrico. Da mesma forma, o efeito risco de rs4986791 também foi destaque no câncer gástrico. Estudos têm demonstrado que a H. pylori activa
expressão RST4
em células epiteliais gástricas e TLR4 pode servir como um receptor para a ligação de H. pylori [61], [62]. Assim, polimorfismos potencialmente funcionais de
TLR4
pode afetar a função de
TLR4 Comprar e contribuir para a carcinogênese H. pylori associado. . Uma razão importante para os diferentes achados de estudos realizados previamente pode ser o suficiente poder do estudo para detectar efeitos modestos de polimorfismos
Em termos de análises estratificadas por raças, nossos resultados indicaram que
TLR2 viajantes – 196 a -174 del teve uma associação significativa com o risco de câncer em caucasianos e sul-asiáticos, mas não em asiáticos. No entanto, a associação entre o
TLR4
rs4986791 e cancro risco foi significativo em ambos os sul-asiáticos e leste-asiáticos, mas não em caucasianos. Estas diferenças podem ser induzidas por diferentes fundos genéticos e exposições ambientais, como indicado pela diferença de frequência do alelo menor em controlos entre as duas populações (Tabela 1). Por exemplo, o MAF de
TLR2
-196 a -174 del nos controlos caucasianos variaram ,05-,15, mas que em asiáticos foi 0,12-0,38. freqüência do alelo pode refletir as pressões de selecção natural ou um equilíbrio por outras variantes relacionadas funcionais genéticos e /ou exposições ambientais. Nós também procurou alguns bancos de dados públicos, como HapMap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) e SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/), e descobriu que rs4986790 estava em alta desequilíbrio de ligação (LD) com rs4986791 em caucasianos (r
2 = 1), mas não havia dados disponíveis em asiáticos por causa da baixa freqüência do alelo destes dois SNPs. Em nossa análise, as associações de rs4986790 e rs4986791 com o risco de câncer foram consistentes em caucasianos, mas inconsistente em asiáticos. Estes resultados indicam ainda que o efeito de variantes genéticas em risco de cancro pode ser diferente entre os vários grupos étnicos. Algumas limitações e potencial viés deve ser abordado. Em primeiro lugar, os subgrupos pode ter uma potência relativamente mais baixa com base num pequeno número de estudos. Em segundo lugar, uma análise mais precisa deve ser conduzido, se estavam disponíveis dados individuais, permitindo o ajuste por parte de alguns colegas de variantes, tais como idade, sexo e outros fatores ambientais. No entanto, estas informações não estavam disponíveis a partir de mais estudos. Em terceiro lugar, os controles nos estudos incluídos foram recrutados de diferentes maneiras e não uniformemente definido, o que pode ter induzido algum viés para a meta-análise. Por último, a interacção gene-gene é importante para o desenvolvimento de doenças complexas, incluindo o cancro, porque única variação genética pode ter apenas um efeito modesto [63], [64]. No entanto, os dados de genotipagem originais de cada publicação não estava disponível e não podíamos realizar análise de interação gene-gene neste estudo.
Em conclusão, esta meta-análise forneceu evidência estatística de que a
TLR2
e
TLR4
polimorfismos foram associados com o risco de câncer, especialmente para câncer gástrico. No entanto, devido às limitações dos estudos originais incluídos na meta-análises, bem concebido estudos prospectivos com amostras maiores são necessários para confirmar estes resultados.
Informações de Apoio
Checklist S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0082858.s001
(DOC)
Figura S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0082858.s002
(DOC)