Abstract
Fundo
Além de HPV, alta paridade e contraceptivos hormonais têm sido associados com o câncer cervical (CC). No entanto, a maior parte da evidência vem de estudos de caso-controle retrospectivo. O objetivo deste estudo é avaliar prospectivamente as associações entre fatores hormonais e risco de desenvolver cervical neoplasia intra-epitelial de grau 3 (CIN3) /carcinoma in situ (CIS) e câncer cervical invasivo (ICC).
métodos e resultados
Nós seguido uma coorte de 308,036 mulheres recrutadas na Investigação prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição (EPIC) Estudo. No momento da inscrição, os participantes completaram um questionário e desde soro. Depois de um 9-year mediana de acompanhamento, foram relatados 261 TPI e 804 CIN3 /casos da CEI. Em um estudo caso-controle, os soros de 609 casos e 1.218 controles pareados foram testados para detecção de anticorpos contra os tipos de HPV L1 11,16,18,31,33,35,45,52,58, e anticorpos contra o
Chlamydia trachomatis
e
herpesvírus humano 2
. multivariadas foram realizadas para estimar as taxas de risco (HR), odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC). A análise de coorte mostrou que o número de gravidezes de termo foi positivamente associado com CIN3 risco /CIS (p-tendência = 0,03). Duração de contraceptivos uso oral foi associado com um risco significativamente aumentado de ambos CIN3 /CIS e ICC (HR = 1,6 e HR = 1,8, respectivamente para ≥15 anos
contra
nunca use). Sempre uso de terapia hormonal na menopausa foi associado com um risco reduzido de ICC (HR = 0,5, IC 95%: 0,4-0,8). A redução do risco não significativa de ICC com o uso cada vez de dispositivos intra-uterinos (DIU) foi encontrado na análise de caso-controle (OR = 0,6). As análises restritas a todos os casos e controles de HPV soropositivos produziu resultados semelhantes, revelando uma associação inversa significativa com DIU para combinada CIN3 /CIS e ICC (OR = 0,7).
Conclusões
Mesmo que o HPV é a causa necessária de CC, nossos resultados sugerem que diversos fatores hormonais são fatores de risco para a carcinogênese cervical. Adesão às diretrizes de rastreio do cancro do colo do útero atuais deve minimizar o risco aumentado de CC associada a esses fatores de risco hormonais
Citation:. Roura E, Travier N, Waterboer T, de Sanjosé S, Bosch FX, Pawlita M, et al . (2016) a influência de fatores hormonais no risco de desenvolver cancro do colo do útero e pré-câncer: Resultados do EPIC Cohort. PLoS ONE 11 (1): e0147029. doi: 10.1371 /journal.pone.0147029
editor: Robert D. Burk, Albert Einstein College of Medicine, United States |
Recebido: 03 de agosto de 2015; Aceito: 27 de dezembro de 2015; Publicação: 25 de janeiro de 2016
Direitos de autor: © 2016 Roura et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Os dados são propriedade do consórcio PIs do projeto EPIC e eles podem estar disponíveis mediante solicitação para o secretariado do Comité de Direcção EPIC ([email protected])
Financiamento:. o trabalho foi parcialmente apoiado por bolsas de o Instituto de Salud Carlos III (Governo espanhol) (subvenções FIS PI08 /1308, PI13 /00053, RCESP C03 /09, RTICESP C03 /10, RTIC RD06 /0020/0095, RD12 /0036/0056, RD12 /0036/0018, e CIBERESP) e da Agência de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca – Generalitat de Catalunya (Governo da Catalunha) (subvenções AGAUR 2005SGR00695, 2009SGR939 e 2009SGR126, 2014SGR1077, 2014SGR2016). A coordenação do EPIC é apoiado financeiramente pela Comissão Europeia (DG-SANCO) e a Agência Internacional de Investigação do Cancro. As coortes nacionais são suportados pelo Fundo de Pesquisa em Saúde (FIS) do Ministério espanhol da Saúde (Exp P10710130), os governos da Andaluzia, Astúrias, País Basco, Murcia Regionais (n. 6236), Navarra e do Instituto Catalão de Oncologia, La Caixa (BM 06-130), RTICC-RD06 /10091 (Espanha); Dinamarquês Cancer Society (Dinamarca); Ligue contre le Câncer, Instituto Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) (França); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum e do Ministério Federal de Educação e Pesquisa (Alemanha); a Fundação de Saúde Helénica (Grécia); Associação Italiana de Investigação do Cancro (AIRC) e do Conselho Nacional de Pesquisa (Itália); Ministério da Saúde Pública, Bem-Estar e Esportes (VWS), Cancer Registry Países Baixos (NKR), fundos de pesquisa LK, fundos de prevenção Holandês, Holandês ZON (Zorg Onderzoek Nederland), World Cancer Research Fund (WCRF) e Statistics Netherlands holandês (Holanda) ; Swedish Cancer Society, o Conselho Científico da Suécia e de Governo da Skåne Regional e Västerbotten (Suécia); Cancer Research UK, Conselho de Investigação Médica (Reino Unido); Conselho Norueguês de Pesquisa, Cancer Society norueguês, Universidade de Tromso (Noruega). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
abreviações : CC, o cancro do colo do útero; CI, intervalo de confiança; CIN3, Cervical neoplasia intra-epitelial de grau 3; CIS, carcinoma in situ; CT, Chlamydia trachomatis; EPIC, Investigação Prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição; FTP, Full-termo gravidez; O HHV-2, herpesvírus humano 2; HPV, o papilomavírus humano; HR, Hazard Ratio; HT, a terapia hormonal; IARC, a Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer; ICC, Invasiva do cancro do colo; DIU, dispositivo intra; OR, Odds ratio; OC, contraceptivos orais; SCC, Carcinoma de células escamosas; IST, Sexually Transmitted Infections
Introdução
O câncer cervical (CC) é o quarto tipo de câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo, com uma estimativa de 528.000 novos casos e a quarta causa mais comum de morte por câncer do sexo feminino com um número estimado de 266.000 mortes em 2012 [1]. O papilomavírus humano (HPV) é uma das doenças sexualmente transmissíveis mais comuns em todo o mundo. Na verdade, a maioria mulheres sexualmente ativas serão infectadas pelo HPV durante a sua vida, embora a maioria das infecções por HPV são apagadas no prazo de 2 anos [2,3]. genótipos de HPV são classificados como de baixo risco ou de alto risco com base em sua associação com o câncer cervical (CC) [4]. Está bem estabelecido que a infecção persistente com os genótipos de HPV de alto risco é a necessária, embora não suficiente causa de CC [5]. Assim, o envolvimento de outros fatores, além do HPV, é necessária para induzir a carcinogênese cervical. Alta paridade e contraceptivos hormonais têm sido reconhecidos como potenciais co-fatores de CC [5]. Uma ampla revisão realizada pela Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer (IARC) classificou o uso de contraceptivos orais combinados (OC) como cancerígenos para os seres humanos, e este foi parcialmente baseado nas associações relatadas com CC [6]. Uma reanálise avaliar CC pool colaborativo, contraceptivos hormonais e paridade encontraram um risco aumentado de CC em usuárias de CO atual e de longo prazo, um risco reduzido depois de parar estas hormonas [7], e associações positivas com tanto número de gravidezes de termo (FTP ) e uma idade precoce na primeira FTP [8]. Além disso, os resultados da Investigação Prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição (EPIC) mostrou que os níveis de esteróides sexuais circulantes de hormônios testosterona e estradiol, possivelmente, também foram envolvidos de forma positiva na etiologia da CC [9]. No entanto, embora essas associações são geralmente consistentes entre os estudos, deve-se notar que a evidência para um papel dos hormônios na carcinogênese cervical é maioritariamente proveniente dos estudos caso-controle retrospectivo que nem sempre levam em conta HPV. Assim, o objetivo deste estudo é avaliar prospectivamente as possíveis associações entre fatores hormonais e risco de desenvolver cancro do colo do útero e pré-câncer usando dados de um grande estudo prospectivo que utiliza adicionalmente marcadores sorológicos da exposição ao HPV.
Materiais e Métodos
O EPIC estudo de coorte
O estudo EPIC é um estudo prospectivo de coorte grande incluindo 521,448 participantes (367,993 mulheres e homens 153,455) recrutados entre 1992 e 2000 através de 23 centros em 10 países europeus: Dinamarca, França, Alemanha, Grécia, Itália, Países Baixos, Noruega, Espanha, Suécia e Reino Unido. A maioria dos participantes EPIC estavam entre as idades de 35 e 70 anos. Os procedimentos do estudo foram descritas em detalhe noutro local [9,10]. No recrutamento, os participantes deram o seu consentimento informado por escrito e responderam a questionários sobre sua dieta, histórico médico e estilo de vida. Eles também foram convidados a fornecer amostras de sangue para futuros testes de marcadores de interesse. O estudo EPIC foi aprovado pelos comitês de ética de cada centro.
Estudo população
Dos cerca de 370 mil mulheres que participaram do estudo, as mulheres não eram elegíveis para esta análise se tivessem câncer prevalente ou pré-câncer (n = 22.180), incompleta follow-up (n = 2.295), a histerectomia (n = 34.973) ou estilo de vida questionário incompleto (n = 509) no início do estudo. Isso deixou um total de 308,036 mulheres nestas análises.
Identificação de casos e acompanhamento
Os casos de neoplasia intra-epitelial cervical grau 3 (CIN3) /carcinoma in situ (CIS) e invasivo do colo do útero câncer (ICC) foram identificados através de vários métodos, incluindo uma ligação registro com registros populacionais de câncer (Dinamarca, Itália, Países Baixos, Noruega, Espanha, Suécia e Reino Unido), registros de seguro de saúde, o câncer de base hospitalar e registros de patologia e follow-up ativa dos sujeitos (França, Alemanha e Grécia). Dados sobre o estado vital foram obtidos a partir de registos de mortalidade a nível regional e nacional. casos de câncer cervical incluiu apenas as mulheres com câncer de primeiro incidente primário de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, 10ª revisão (código C53: colo do útero). Ao contrário do ICC, a averiguação de CIN3 /casos da CEI não foi sistematicamente feito em todos os registros de câncer e centros de EPIC. O tempo de seguimento foi calculado entre a data em recrutamento e a data no momento do diagnóstico de casos ou a data de censurar (morte, perda de follow-up ou no final do follow-up) para os não-casos. O fim do follow-up variou de dezembro de 2003 a dezembro de 2006, de acordo com o centro. O tempo médio de follow-up nesta coorte foi de cerca de 9 anos (25
th-75
percentil: 7.5-10.8 anos) contribuindo com um total de 2.775.235 pessoas-ano. Entre os 308,036 mulheres incluídas na análise final foram identificados 1.065 casos: 261 casos de ICC e 804 CIN3 /casos da CEI. histologia do tumor detalhada foi especificado para 953 casos (89%), dos quais 901 (95%) foram classificados como carcinoma de células escamosas (SCC, 712 in situ e 189 invasivos) e 52 (5%) como adenocarcinoma (9 in situ e 43 invasiva).
caso-controle estudo
Um estudo de caso-controle aninhado em coorte EPIC foi realizado para permitir o ajuste por meio de marcadores sorológicos de HPV e outras doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) , embora esta estratégia envolve um menor número de indivíduos. Para cada caso, com amostra de sangue disponíveis, dois indivíduos controle pareados foram selecionados aleatoriamente a partir da coorte livre do câncer de mulheres que estavam em risco no momento do diagnóstico do caso correspondente. critérios correspondentes incluídos: centro de estudos, a idade de recrutamento (intervalos de 5 anos), estado de menopausa (pré, peri e pós-menopausa), tempo de seguimento, data, hora e estado de jejum na coleta de sangue, e, entre as mulheres na pré-menopausa, fase do ciclo menstrual [9]. Aproximadamente 70% dos casos de ICC e 53% dos casos CIN3 /CEI identificados nas amostras de soro de coorte fornecida, rendendo um total de 609 casos (184 ICC e 425 CIN3 /CIS) e 1.218 controles para as análises.
testes serológicos
sorologia HPV foi realizada no Centro de Pesquisa do Câncer alemão em Heidelberg, Alemanha. procedimentos de ensaio têm de ser explicados em detalhe previamente [11,12]. Resumidamente, os anticorpos para a L1 proteína da cápside de alto risco tipos de mucosa de HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, e 58, e de baixo risco tipo mucosa do HPV 11 foram testados pela glutationa captura S-transferase e fluorescente sorologia multiplex à base de talão [13-15]. Para as análises de caso-controlo aninhadas, L1 de HPV seropositividade refere-se que há pelo menos um dos nove tipos de HPV analisados, e de alto risco de HPV L1 seropositividade refere-se a positividade para pelo menos um dos tipos de HPV oito de alto risco analisados.
os anticorpos do soro contra
Chlamydia trachomatis
(TC) e
Human herpesvirus 2
(HHV-2) foram testados no Hospital de Santa Creu i Sant Pau em Barcelona, Espanha. Utilizou-se o ensaio comercial Chlamydia MIF IgG (Focus Diagnostics, Cypress, CA, EUA) para a detecção de anticorpos séricos IgG CT realizada por microimunofluorescência, e o kit comercial de ELISA de IgG HerpeSelect® 2 (Focus Diagnostics, Cypress, CA, EUA) para a detecção de anticorpos contra o HHV-2 avaliada por um ensaio imunoenzimático. Os resultados positivos de anticorpos HHV-2 foram confirmados por um imunoensaio baseado em membrana com o Teste 2-biokitHSV rápida (Biokit EUA, Lexington, MA, EUA).
Todos os ensaios serológicos foram realizados cega às características do sujeito .
análise estatística
índices multivariados de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram estimados para avaliar o risco de CIN3 /CIS e ICC em relação aos diversos fatores de risco hormonais usando Cox modelos de regressão de risco proporcional. Em todas as análises, a idade foi utilizado como a variável tempo subjacente, e os modelos foram estratificados por idade no recrutamento (em categorias de um ano) e um centro de estudo. A suposição de riscos proporcionais foi avaliado para todos os modelos equipados com testes baseados em resíduos ponderados. Os testes de tendência linear foram realizadas utilizando variáveis contínuas.
Nós estimamos HR para as variáveis relacionadas com fatores hormonais coletadas em recrutamento. As variáveis relacionadas com a paridade avaliadas nestas análises foram as seguintes: nunca FTP (nunca, jamais), número de FTP (1, 2, 3, ≥4), idade ao primeiro FTP (≥30, 25-29, 21-24 , ≤20 anos de idade), e o número de abortos induzidos (1, ≥2) se houver (nunca, nunca). Auto-referida linha de base menopausa foi definida como pós-menopausa (sem menstruação nos últimos 12 meses ou ooforectomia bilateral), perimenopausa ( 9 menstruação nos últimos 12 meses), e pré-menopausa (menstruações regulares nos últimos 12 meses). As mulheres com menopausa desconhecida foram classificados como pós-menopausa se eles tinham 55 anos ou mais, perimenopausa se eles tinham entre 46 e 55 anos de idade e pré-menopausa, quando eles tinham menos de 46 anos de idade no recrutamento. Nós estimamos os anos cumulativos de ciclismo menstrual como a diferença entre a idade da menopausa (para mulheres na pós-menopausa) ou da idade de recrutamento (para mulheres pré e perimenopausa) e a idade da menarca menos o tempo total de estar grávida (número de FTP x 9 meses) e o tempo total utilizando anticoncepcionais orais; essa variável foi categorizada em quintis: ≤19.50, 19.51-26.76, 26.77-31.50, 31.51-35.50, ≥35.51 anos. Os factores relacionados com hormonas exógenas avaliados incluíram: uso OC (nunca, jamais, passado, presente), duração do uso OC (≤1, 2-4, 5-9, 10-14, 15 anos ou mais), a latência de uso OC ou o tempo desde o primeiro uso (≤ 10, 11-20, ≥21 anos) e tempo decorrido após seu uso OC ou o tempo desde a última utilização (≤ 5, 6-14, ≥15 anos) entre os antigos usuários OC. Uso de dispositivo intra-uterino (DIU) também foi analisada e dicotomizada como nunca e sempre uso do DIU. Entre as mulheres pós e perimenopausa, uso de terapia hormonal na menopausa (HT) foi avaliada como: uso HT (nunca, jamais, passado, presente), duração do uso HT (≤1, 2-4, ≥ 5 anos) e formulação HT (estrogênio sozinho, progesterona sozinha, combinação de estrogênio /progesterona). Ooforectomia foi também avaliada (não, unilateral, bilateral). variáveis combinadas utilizando número de FTP e idade ao primeiro FTP, duração e tempo decorrido após seu uso OC, e o número de FTP e duração da utilização OC também foram criados e avaliados. As seguintes variáveis também foram analisadas, mas não incluídas nas tabelas apresentadas, porque eles eram ou colinear com as variáveis finais selecionados ou não associado com o risco em nenhuma das análises: tempo desde o primeiro FTP, gravidezes, nascimentos vivos, natimortos, abortos, amamentação, idade iniciado e interrompido o uso OC, uso de diferentes contraceptivos (preservativos, cremes espermicidas, laqueadura, métodos de ritmo, diafragma, vasectomia), idade começou uso HT, tipo de HT (oral, injetável, tópica), estado menopausal, idade da menarca e idade da menopausa
Foram utilizados modelos de regressão para avaliar o potencial de confusão por outras variáveis, tais como:. O índice de massa corporal (IMC, peso ( 18,5), normal (18,5-25), sobrepeso (25 -30), (≥30)), estado civil obesos (solteiro, casado /coabitação, divorciados /separados, viúvos), escolaridade (nenhuma, a escola primária, /escola técnica profissional, escola secundária, grau universitário), atividade física ( inativos, moderadamente inativo, moderadamente ativos, e ativa, utilizando um índice validado Cambridge Atividade Física [16]), e tabagismo (nunca, antigos e duração 15 anos, ex-e duração 15 anos ou mais, atual e intensidade 10 cig /dia, e a intensidade de corrente ≥10 cig /dia). Número de FTP (0, 1, 2, 3, ≥4), uso de CO e duração (nunca, passado para o 10 anos, passando por ≥10 anos, atual para 10 anos, atual para ≥10 anos), e estado de menopausa com o uso HT (pré-menopausa, peri e pós-menopausa e os usuários não HT, peri e pós-menopausa usuários e HT) foram utilizados como ajustar as variáveis quando apropriado.
na análise caso-controle, probabilidades multivariada ratios (OR) e IC 95% foram estimados para avaliar o risco de CIN3 /CIS e ICC em relação aos fatores hormonais utilizando modelos de regressão logística condicional. Os modelos foram ajustados para o HPV L1 sorologia, CT sorologia, HHV-2 sorologia, e outros potenciais fatores de confusão (IMC, estado civil, escolaridade, atividade física, tabagismo, uso de OC e duração, número de FTP e de estado menopausal com o uso HT (quando for apropriado)). regressão logística incondicional análises entre todos os casos e controles soropositivos HPV L1 também foram realizadas, incluindo as variáveis correspondentes nos modelos como ajustar co-variáveis. Os testes para interação entre variáveis hormonais e de outros fatores de risco foram com base no teste da razão de verossimilhança comparando os modelos com e sem os termos de interação.
quando aplicável, as variáveis incluídas numa categoria ausente ou desconhecido, a fim de evitar a exclusão de participantes nos modelos de regressão. Todos os testes estatísticos foram 2 de cauda, e os valores de p menores que 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando a linguagem de programação R (R Development Core Team de 2005, https://www.R-project.org).
Ética declaração
Todos os participantes assinaram termo de consentimento , eo estudo foi aprovado pelos comitês de ética locais dos países participantes (Atenas: Universidade de Atenas Medical School; Cambridge: Comissão de Ética Norwich Distrito; Dinamarca (Aarhus, Copenhaga): a Comissão Nacional de Saúde Ética em Pesquisa; França (Paris) : Comité de Protecção das Personnes; Heidelberg: Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade de Heidelberg; Agência Internacional de Investigação do Cancro: Comissão de Ética IARC; imperial College: Comitê de Ética em Pesquisa imperial College [ICREC]; Itália (Florença, Milão, Nápoles, Ragusa , Turim): Comitato ético Indipendente, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Florence: Comitato ético Locale Azienda Sanitaria di Firenze; Malmo: Comissão de Ética da Universidade Lundst; Países Baixos (Bilthoven e Utrecht): A Comissão de Ética médica (METC = Medisch Ethische Toetsingscommissie) do University Medical Center Utrecht (UMCU), Utrecht, Países Baixos; Noruega: comissão de ética Regional para o Norte da Noruega e da Inspecção de Dados da Noruega; Oxford: Comissão de Ética A Escócia; Potsdam: Ethikkommission der Landesärztekammer Brandenburg Cottbus, Deutschland; Espanha (Astúrias, Barcelona, Granada, Múrcia, Navarra, San Sebastian): CEIC Comité de Ética de Investigação Clínica; Turim: Genética Humana Fundação Torino: Comissão de Ética; Umea:. Umea Regional Ethical Review Board) e do Conselho de revisão interna da Agência Internacional de Investigação do Cancro
Resultados
As características basais para os casos e não casos incluídos na análise de coorte foram relatado anteriormente (Tabela S1) [11]. Em resumo, a maioria dos CIN3 /casos da CEI foram recrutados a partir do Reino Unido (37,1%), Suécia (20,8%) e Noruega (15,0%), ea maioria dos casos de ICC foram da Suécia (16,9%), Reino Unido (13,4 %), na Dinamarca (12,6%) e França (11,5%). CIN3 /casos da CEI eram mais jovens do que os casos de ICC. Em comparação com os não-casos, as mulheres com NIC 3 /CIS ou ICC eram mais propensos a ser única ou separada, a fumar, ter OCs já utilizados, e para ser pré-menopausa. As características das mulheres incluídos na análise caso-controle já foram descritos em dois artigos anteriores [11,12].
A tabela 1 mostra as associações entre fatores relacionados aos hormônios endógenos e risco de desenvolvimento de CIN3 /CIS e ICC pelo desenho do estudo (estudo de coorte completa e estudo caso-controle aninhado). Em ambas as análises do risco de CIN3 /CIS aumentou significativamente com o aumento do número de FTP. Em contraste, para ICC, foi observada uma diminuição do risco não significativa entre as mulheres que tiveram um FTP. A diminuição do risco de CIN3 /CIS e ICC foi observada com a diminuição da idade ao primeiro FTP, mas apenas no estudo de caso-controle e isso só foi estatisticamente significativa para CIN3 /CIS. Em ambos os desenhos de estudo, um não significativa diminuição do risco de CIN3 /CIS foi observada entre as mulheres que tiveram mais de um aborto induzido. No entanto, para ICC foi encontrado um risco aumentado entre as mulheres que tiveram aborto pelo menos um induzida mas a associação foi estatisticamente significativa apenas no estudo de coorte. Quando as análises foram ajustadas ou estratificados por número de FTP, a magnitude das estimativas pontuais das associações com resultados de ambas as permaneceu praticamente inalterada (dados não mostrados). Mulheres com anos de vida mais elevados de ciclos menstruais tiveram um menor risco de CIN3 /CIS em ambos os estudos e de ICC no estudo de coorte.
Quando as análises foram restrito a mulheres multíparas e mutuamente ajustados para o número de FTP e idade ao primeiro FTP, o efeito do número de FTP para CIN3 risco /CIS foi mantida na análise de coorte completa (HR = 1,6, IC 95%: 1,1-2,3), e foi de significância estatística limítrofe no caso-controle aninhado estudo (OR = 2,1, IC de 95%: 1,0-4,6; dados não mostrados). Não foram encontradas associações para o risco de ICC.
A Tabela 2 resume as associações com fatores relacionados a hormônios exógenos. O uso atual de anticoncepcionais orais e crescentes anos de uso foram ambos associados com CIN3 /CIS e ICC no estudo de coorte, embora a tendência estatisticamente significante apenas para CIN3 /CIS. Em comparação com os actuais utilizadores, aumentando anos desde a última utilização OC foi associada com uma redução do risco de desenvolvimento de CIN3 /CIS na coorte de estudo. No caso de controle de associações de estudo foram encontrados na mesma direção, mas não alcançou significância estatística. Nunca usar de HT entre as mulheres peri e pós-menopausa diminuiu significativamente o risco de ICC em ambos os estudos. Nós encontramos uma diminuição do risco de ICC com a duração do uso HT mas a tendência não atingiu significância estatística. Em contraste, para CIN3 /CIS encontramos um risco reduzido estatisticamente significativa com anos de HT no estudo de caso-controle. Resultados semelhantes foram obtidos quando analisa onde restrito apenas a mulheres pós-menopáusicas (dados não mostrados). Também avaliamos o efeito da formulação HT encontrar um aumento do risco não significativa de CIN3 /CIS para usuários de estrogénios na menopausa sozinho (HR = 1,7, IC 95%: 0.9-3.1, para sempre
contra
nunca usuários) e uma ausência de associação para as formulações combinadas (dados não mostrados). O efeito da progesterona por si só não poderia ser avaliado devido ao baixo número de indivíduos expostos. Para ICC, os casos mais expostos usado algum tipo de combinação de hormônios que mostram uma associação inversa limítrofe (HR = 0,6, IC 95%: 0,3-1,0, para sempre
contra
nunca usuários). Não houve casos suficientes para avaliar o efeito de estrogénio ou progestina por si só (dados não mostrados). Sobre o uso do DIU, uma associação inversa não significativa tanto com CIN3 /CIS e risco de ICC foi observado no estudo de caso-controle.
Quando foi avaliado o efeito combinado de duração e tempo decorrido após seu uso OC, o risco de CIN3 /CIS diminuiu progressivamente com o aumento anos desde a última utilização (dados não mostrados). Este padrão não foi observado para o risco de ICC.
Em ambos os desenhos de estudo, foi analisado o efeito combinado do número de FTP e duração da utilização OC, e mostrou um aumento significativo do risco de CIN3 /CIS com o aumento do número de FTP dentro de cada categoria de uso OC (S2 Tabela). Mulheres com 4 ou mais FTP tiveram um risco quatro vezes dentro de cada categoria de uso OC, em comparação com as mulheres que eram nulíparas e OCs nunca usado. O teste de interação entre o uso de OC e FTP atingiu significância estatística no estudo de coorte (p = 0,004). Em contraste, para ICC só encontramos um risco marginal aumentado entre as mulheres multíparas que usaram contraceptivos orais por mais de 5 anos no estudo de coorte
No que diz respeito associações por tipo histológico, o risco de SCC mostraram o mesmo padrão geral.: aumento do risco de CIS com o número de FTP e anos de uso OC e diminuição do risco com anos de uso HT, e maior risco de SCC invasivo, com anos de uso OC e diminuição do risco com anos de uso HT (dados não mostrados). Em relação adenocarcinomas, associações não pôde ser avaliada com precisão por causa do pequeno número de casos (52 casos no estudo de coorte e 33 casos no estudo caso-controle para tanto in situ como adenocarcinomas invasivos). No entanto, estas análises mostraram associações positivas não significativas e fracas com número de FTP e uso de CO para o adenocarcinoma invasivo, e uma associação inversa significativa não com o uso HT (dados não mostrados).
As análises restritas a países com programas de rastreio (Reino Unido, Suécia, Dinamarca, Noruega) não se alterou substancialmente a magnitude das associações para os diversos factores de risco (dados não mostrados).
a Tabela 3 mostra as associações restritas para todos os casos e controlos de L1 de HPV em seropositivos o estudo caso-controle. Neste número análise do FTP foi fortemente associada a um risco aumentado de CIN3 /CIS. Para abortos induzidos encontramos efeitos opostos para CIN3 /CIS
contra
ICC (OR = 0,5 e OR = 1,7, respectivamente, para sempre
contra
nunca mais). O uso atual e duração do CO aumentou o risco de ambos CIN3 /CIS e ICC embora as associações não foram estatisticamente significativos. uso HT ea duração foi inversamente e significativamente associada com ICC. Finalmente, o uso de DIU foi inversamente associado com ambos CIN3 /CIS e risco de ICC sem significância estatística, embora quando combinados CIN3 /CIS e ICC o significado emergiu (OR = 0,7, IC 95%: 0,5-0,96; dados não mostrados). Associações foram muito semelhantes nas análises restritas a todos os casos e de HPV de alto risco controles soropositivos e em análises incluindo apenas os casos e controles (dados não mostrados) HPV soropositivos, revelando uma associação inversa significativa entre o uso de DIU e ICC entre HPV mulheres soropositivas (OR = CI 0,3, 95%. 0,1-0,9; dados não mostrados)
Discussão
Os resultados deste grande show de estudo prospectivo de coorte que certos fatores hormonais endógenos e exógenos parecem ser relacionados com a carcinogênese cervical. Assim, o risco de lesões pré-câncer aumentou com aumento do número de FTP e duração da utilização OC, e diminuiu com os anos a aumentar desde o consumo no último OC entre os usuários anteriores. Para ICC, o risco aumentou com o número de abortos e duração do uso OC, e diminuiu com o aumento da duração do HT. Também foi observada uma redução do risco de ICC entre usuárias de DIU no estudo caso-controle. Globalmente as associações eram um pouco mais forte no estudo de coorte do que no estudo caso-controle. O estudo de caso-controle é útil para apoiar os resultados obtidos no estudo de coorte, uma vez que permitiu o ajustamento adicional de marcadores sorológicos de exposição ao HPV e outras DSTs.
uso OC
consistentes com os resultados a partir de análises combinadas previamente publicados [7,17], o nosso estudo destacou associações forte e positiva entre o uso OC eo risco de câncer do colo do útero e pré-câncer; especificamente, o risco aumentou com a duração do uso e diminuiu com a cessação do uso. Embora o estudo colaborativo IARC encontrou um risco relativo de 1,6 para usuários OC longo prazo com uma tendência significativa, Moreno
et al
. observou-se uma forte associação (OR = 4.0). Em linha com nossas descobertas, esses dois estudos também descobriram um risco reduzido de câncer do colo do útero para os usuários que cessaram OCs (RR = 0,8 e OR = 0,5, respectivamente). Outros estudos prospectivos não encontrou associações entre contraceptivos orais e risco CIN3 /CC [18-20]. As análises combinando duração e tempo decorrido após seu uso avaliado em nosso estudo encontramos uma tendência de menor CIN3 risco /CIS com a cessação do uso tanto para usuários OC longo prazo curto e, reforçando a associação nula entre os usuários do passado e do maior risco entre os usuários atuais. O estudo colaborativo IARC também analisou estes fatores em combinação, a obtenção de padrões semelhantes de tendência, mas ao contrário de nosso estudo, tanto para CIN3 /CIS e risco de ICC.
Uma vez que o HPV é a causa necessária do CC, incluindo análises de alguns medida de infecção pelo HPV são necessários para avaliar o potencial de confusão residual. Em nosso estudo caso-controle que incluiu o ajuste por sorologia HPV, e avaliou-se o uso OC e risco de CC entre todos os casos e controles de HPV soropositivos. Como já foi discutido, estes resultados foram muito semelhantes aos obtidos no estudo de coorte, sugerindo que pode razoavelmente descartar um grande efeito de confusão devida a infecção por HPV em nossas associações. Nos últimos 10 anos, a maioria dos estudos publicados também considerado infecção por HPV em suas análises, e os resultados foram globalmente comparáveis com aqueles por todas as mulheres. Por outro lado, os poucos estudos que usaram sorologia como medição de HPV encontrados resultados contraditórios [21-23]. Mesmo que o nosso estudo não recolher dados explicitamente relacionados ao comportamento sexual, fomos capazes de ajustar para os marcadores sorológicos de HPV, CT e HHV-2, bem como para o estado civil, que podem ser considerados bons indicadores substitutos de comportamento sexual e risco de exposição ao HPV [24]. Uma vez que os resultados foram muito consistentes com esses ajustes, nós reassegurado que os efeitos potenciais de confusão por um comportamento sexual em nossas associações relatadas foram mínimos. fatores comportamentais relacionados com o rastreio do cancro do colo do útero também podem confundir essas associações. Mais uma vez, embora o estudo não recolher dados individuais sobre o rastreio práticas, nós sistematicamente ajustada para marcadores substitutos de comportamento relacionado rastreio de tais como o número de gestações e de variáveis relacionadas aos métodos contraceptivos utilizados no passado que pode reduzir um pouco os potenciais efeitos de confusão devido para as práticas de rastreio. Também é importante notar que outros estudos que tenham adaptado para o rastreio do colo do útero foram encontradas associações positivas com risco de CC [7,17].
Um possível mecanismo para explicar a associação entre uso de CO e risco de CC é que os estrogênios e progestagénios podem interagir com receptores de hormonas, principalmente progesterona, presentes no tecido do colo do útero e influenciar a história natural da infecção pelo HPV.