Abstract

hierárquica organizada estruturas de tecido, com diferenciação celular conduzido com células-tronco, são fundamentais para o manutenção da homeostase da maior parte dos tecidos, o que a arquitectura celular subjacente é, potencialmente, um jogador crítico no desenvolvimento de um muitos cancros. Aqui, nós desenvolvemos um modelo matemático de aquisição mutação para investigar a forma como a desregulação dos mecanismos de homeostase preservação de células estaminais contribui para a iniciação do tumor. Uma nova característica do modelo é a inclusão de ambas sinalização química extrínseca e intrínseca e interacção com o nicho para controlar células estaminais auto-renovação. Nós utilizamos o modelo para simular os efeitos de uma variedade de tipos e sequências de mutações e, em seguida, comparar e contrastar todas as vias de mutação, a fim de determinar quais os que geram células de cancro mais rápido. O modelo prevê que a sequência em que as mutações ocorrem significativamente afeta o ritmo de desenvolvimento de neoplasias. Além disso, a composição do tumor varia para diferentes vias de mutação, de modo que algumas sequências de gerar tumores que são dominadas por células cancerosas com todas as mutações possíveis, enquanto outros são compostos principalmente de células que se assemelham mais de perto as células normais com apenas uma ou duas mutações. Nós também são capazes de mostrar que, sob certas circunstâncias, as células-tronco saudáveis ​​diminuir devido ao deslocamento de células mutantes que têm uma vantagem competitiva no nicho. Finalmente, no caso em que toda a regulação homeostático é perdida, o crescimento exponencial da população cancro ocorre para além da depleção de células normais. Este modelo ajuda a avançar a nossa compreensão de como a aquisição mutação afeta os mecanismos que influenciam o destino celular e leva à abertura de cancros

Citation:. Gentry SN, Jackson TL (2013) um modelo matemático of Cancer Stem Cell impulsionada iniciação do tumor: Implicações do tamanho nicho e Perda de homeostáticos reguladoras mecanismos. PLoS ONE 8 (8): e71128. doi: 10.1371 /journal.pone.0071128

editor: Shree Ram Singh, National Cancer Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 24 Abril 2013; Aceito: 28 de junho de 2013; Publicação: 19 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Gentry, Jackson. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O é trabalho foi parcialmente suportado por Grant #: 220020079 /SCS do James S. McDonnell Foundation. Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Todos os tecidos e órgãos humanos são compostos de uma mistura heterogénea de células, todas as células e não são criados iguais em termos da sua fase de desenvolvimento e o seu potencial de proliferação e /ou diferenciação [1], [2] . Pequenas populações de células estaminais somáticas, que sentar-se no topo da hierarquia de tecidos e desempenham um papel crítico na manutenção e reparação de tecidos, foram encontrados no cérebro, a medula óssea, os vasos sanguíneos, músculo esquelético, pele, dentes, coração, intestino , fígado, e outros (embora nem todos) os órgãos e tecidos [3]. Estas células são caracterizados pela sua capacidade de se auto-renovar, ou tornar mais células estaminais, e a sua capacidade para produzir células progenitoras que se diferenciam, em última análise, gerando todos os tipos de células do órgão do qual são originárias [1], [4]. Em tecidos adultos, um equilíbrio intrincado existe entre células-tronco auto-renovação e à geração da prole diferenciadas [5]. Uma estratégia pela qual as células estaminais podem realizar estas duas tarefas, e manter a homeostase dos tecidos, é a divisão celular assimétrica, em que cada célula-tronco se divide para gerar uma filha que retém a haste propriedades da célula e uma filha que se diferencia em uma célula progenitora [5], [ ,,,0],4], [6]. As células-tronco também pode usar divisões simétricas se auto-renovar e gerar descendência diferenciada. divisões simétricos são definidos como a geração de células filhas que estão destinados a adquirir o mesmo destino [4]. Que as células se, haste também pode dividir a produzir apenas filhas de células-tronco (simétrica auto-renovação) em algumas divisões e filhas única diferenciadas ou células progenitoras (diferenciação simétrica) em outros. Em princípio, as células estaminais podem contar quer totalmente por divisões simétricas ou de uma combinação de divisões simétricas e assimétricas, e o equilíbrio entre estes dois modos é controlado por sinais de micro-ambientais para produzir um número adequado de células estaminais e filhas diferenciadas [5], [4 ], [6]. Estes três tipos diferentes de divisão celular são retratados na Figura 1.

As células-tronco podem simetricamente auto-renovação para formar duas células-tronco filha (A), de forma assimétrica auto-renovação para formar uma célula-tronco e uma célula progenitora ( B), ou simetricamente diferenciam-se para formar duas células progenitoras (C).

a proliferação de células estaminais é um processo fortemente regulado, ainda responsivo,, controlado por vários mecanismos que não são completamente compreendidos. Por exemplo, certos sinais químicos podem promover a auto-renovação de células estaminais, diferenciação, enquanto outros iniciar em resposta a uma necessidade de células maduras adicionais [4], [7]. Além disso, as sugestões ambientais também influenciam a divisão de células-tronco [7]. As alterações no microambiente tem a capacidade de alterar a função das células estaminais e, em alguns casos, poderia conduzir à malignidade, assim que é importante para entender como interacções dentro do microambiente circundante afecta as células estaminais [8].

A de haste celular Niche

Uma vez que a percentagem de células-tronco em tecidos saudáveis ​​é muito pequena, essas células devem ser protegidos e mantidos através da regulação apertada. Acredita-se que o nicho de células estaminais é essencial em ambos os aspectos [9], [10], [11]. O nicho pode ser pensado como uma região restringida em um órgão que suporta as divisões de auto-renovação de células estaminais. O nicho é composto por ambas as células de sinalização localizadas e uma matriz extracelular que controla o destino de células-tronco [5], [11]. Um dos obstáculos na investigação sobre células estaminais é a incapacidade para reconstruir cientificamente nichos, o que torna difícil manter as células-tronco in vitro, porque os sinais do nicho afetar a sobrevivência de células-tronco, auto-renovação e diferenciação [9], [10] , [11].

dentro de tecidos hierarquicamente estruturadas, se as células-tronco para não se auto-renovar, se diferenciam em células progenitoras iniciais que são responsáveis ​​por expandir em número e, eventualmente, se diferenciar em células totalmente maduras que realizam específica funções para o tecido. A sinalização química pode influenciar a proliferação e diferenciação de células estaminais em diferentes tipos de progenia como exigido. Tomando como exemplo o sistema hematopoético, vários fatores estimuladores de colônias foram identificados que o comportamento de células-tronco impacto e progenitor. A interleucina-3 (IL-3) tem sido utilizado como parte de regimes de mobilização de células estaminais e promove a sobrevivência e proliferação de células progenitoras hematopoiéticas para aumentar a produção de vários progenia diferenciada incluindo macrófagos, granulócitos, mastócitos, megacariócitos e eritrócitos [12], [13]. Macrófagos factor estimulador de colónias, FEC-M, e de granulócitos factor de estimulação de colónias-, G-CSF, promover a sobrevivência, proliferação e diferenciação de macrófagos maduros e precursores e granulócitos, respectivamente [12], [14].

o nicho de células estaminais também inclui citocinas que são encontrados no microambiente. Várias proteínas estão associadas com a manutenção de células-tronco e diferenciação, e os cientistas começaram recentemente a identificar essas moléculas e as suas funções. Por exemplo, a expressão de Notch, uma proteína transmembrana utilizado na comunicação célula-a-célula, pode promover a quiescência das células estaminais, e integrinas podem afectar as interacções entre as células-tronco e a matriz extracelular [9]. A família Wnt-promover o crescimento de proteínas são prevalentes durante a embriogénese e pode desempenhar um papel na proliferação e diferenciação celular [9]. Independência do controle da sinalização nicho leva ao câncer, que é mais uma prova de que o nicho é crucial na manutenção do equilíbrio do tecido. Perda de supressor de tumor Pten provoca mobilização HSC e leucemia [15]. Alteração no equilíbrio entre a proteína morphongenic óssea anti-crescimento, a sinalização BMP e Wnt promove tumorigensis [16], [15]. Portanto, é claro que as vias de sinalização no nicho de mediar a homeostase do tecido.

células-tronco cancerosas

A percepção de que os cancros podem confiar em células iniciadoras de tumores que compartilham muitas características de células-tronco normais tem mudou a perspectiva sobre as origens e as estratégias de tratamento para a doença neoplásica. cancro de células estaminais (CSCs) foram definidas como as células dentro de um tumor que possuem a capacidade de auto-renovação e para fazer com que as linhagens de células cancerosas heterogéneas que compreendem o tumor [17]. A hipótese de células estaminais cancro sugere que o crescimento maligno é impulsionado por uma subpopulação de células, iniciando-tumorais estaminais semelhante [18] e que estas células são responsáveis ​​pelo crescimento de tumor, resistência, e recorrência [19]. Essas células-tronco do câncer podem surgir de mutações em células-tronco ou de primeiros progenitores que adquiriram características de células-tronco [20]. cancro de células estaminais agora foram identificadas em tumores da mama, do cérebro, do cólon, e do sangue, entre outros [21], [22], [23], [24], [25], [19]. Ao manter, pelo menos, algumas das propriedades do seu tecido de origem, os CSCs dar origem a tumores que se assemelham fenotipicamente sua origem, quer por morfologia ou por expressão de genes específicos do tecido. No entanto, o que distingue o tecido canceroso de tecido normal é a perda de mecanismos homeostáticos que mantêm o número de células normais, e muito do presente regulamento normalmente ocorre no nível de células-tronco [26].

Além de fornecer um modelo elegante para carcinogênese, a hipótese CSC levanta várias implicações experimentais e clínicos importantes. Primeiro, se uma população de CSCs biologicamente únicas existe, então as células tumorais falta propriedades de células-tronco não será capaz de iniciar tumores auto-propagação, independentemente do seu estatuto diferenciação ou capacidade proliferativa [26]. Além disso, a existência de CSC tem a implicação clínica que a terapêutica curativa exige a eliminação completa da população CSC. Os doentes que apresentem uma resposta inicial ao tratamento pode vir a recaída se mesmo um pequeno número de CSCs sobreviver. Por outro lado, terapias específicas que eliminam a população CSC oferecem o potencial de cura. Dada esta promessa, não é de estranhar que a hipótese CSC tem atraído tanta atenção nos últimos anos [26].

Devido à dificuldade de isolar e estudar as células-tronco experimental, modelagem matemática pode fornecer uma visão mais aprofundada do dinâmica de crescimento envolvidos durante a tumorigênese no tecido hierárquica e pode lançar luz sobre o potencial dos tratamentos direcionados de células-tronco.

anteriores modelos matemáticos

durante décadas, modelos matemáticos têm sido empregadas para ajudar a resolver alguns dos as questões mais prementes associados com o crescimento do tumor. Por exemplo, é bem conhecido que o cancro é um processo multi-passo, no qual se acumulam mutações somáticas para iniciar malignidade [27], [28] e modelagem matemática forneceu informações detalhadas sobre estas vias mutagénicos. Em particular, a modelagem tem ajudado a destacar que mutações mais aptidão aumento celular, determinar quais mutações acelerar aparecimento e progressão do câncer, e prever o fim de aquisição de mutação em tumores específicos. modelos existentes de crescimento do tumor impulsionada células-tronco cancerígenas têm utilizado discreta [29] se aproxima; ordinário [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] e parciais [39], [40] equações diferenciais; e modelos de autômato híbrido-celular [41], [42]. A maioria destes modelos focar a dinâmica de crescimento e as implicações do tratamento de tumores com fenotipicamente diferentes populações celulares, hierarquicamente estruturadas, em vez de se concentrar sobre as vias de mutação que levam a essa mistura heterogênea de células. A ordem de aquisição mutação provavelmente afeta o ritmo de crescimento maligno e Spencer et al. desenvolvido um modelo matemático, que consiste de um sistema de equações diferenciais ordinárias para investigar quais via instigou o crescimento de tumor mais rápido [31]. Vagamente baseado em dados de câncer de mama, o seu modelo previu que a evasão de apoptose, seguido de aumento da replicação, em seguida, a angiogênese, em seguida, instabilidade genética constituiu o caminho mais rápido para o câncer. Seu modelo, no entanto, não chegou a controlar a ordem seqüencial em que as mutações foram adquiridos. Por exemplo, as células com ambos a capacidade para evadir a apoptose e para aumentar o seu potencial proliferativo foram combinados em conjunto para a mesma sub-população e a ordem histórica de mutação não era distinto. Como as células com a mutação para a evasão de apoptose superou todas as outras populações expressando apenas uma mutação, assumiu-se que este foi o primeiro evento na seqüência mais rápido. Cálculos similares concluiu transformações posteriores para estabelecer o caminho mais rápido, ignorando a ordem específica de eventos mutagénicos.

Para modelar especificamente mutli-passo tumorigênese no peito, Enderling et al. desenvolveu um modelo que incorporou a abordagem multi-passo de Spencer et al. para uma sequência de mutação específica [34]. as células-tronco da mama adquirida sequencialmente duas mutações para knock out um gene supressor de tumor, seguido de um período adicional de duas mutações que removeu um segundo gene supressor de tumor. As células que tinham perdido completamente ambos os alelos do gene de supressão tumoral foram consideradas células estaminais cancerosas. Além disso, os autores incluídos aspectos espaciais radialmente simétricos para simular o crescimento do tumor. Como resultado, as populações de células não-cancerosas foram modelados com equações diferenciais ordinárias, enquanto que as células cancerosas foram modelados com uma equação diferencial parcial que era dependente tanto no tempo e um espaço variável unidimensional. Este modelo previu que, a fim de gerar um tumor dentro do tempo clinicamente observados tanto mutações são adquiridas antes da puberdade, que tornar as células predispostas a acumulação de mutações adicionais ou instabilidade genética ocorre cedo.

têm sido desenvolvidos vários modelos que enfatizam a significado da instabilidade genética no cancro-iniciação. Estes modelos demonstram que a instabilidade genética promove o crescimento do tumor mais rápido. Beckman e Loeb utilizado um modelo determinística para descobrir a probabilidade de que uma célula que se tornam cancerosas com base na ordem pela qual o fenótipo mutante foi adquirida [35]. Eles concluíram que a instabilidade genética confere a maior vantagem quando ocorre como o evento mutagênico inicial e torna-se cada vez mais significativa em tecidos altamente proliferativas. Seus resultados confirmam os de Michor et al., Que estabeleceu que a instabilidade cromossómica é provável um evento precoce na iniciação do câncer de cólon [32], [33].

Para demonstrar a vantagem competitiva de células mutantes sobre aqueles que não são instáveis, e Komarova Wodarz desenvolvido um modelo de equações diferenciais que contrastou a aptidão destes dois tipos de células [30]. Este estudo a hipótese de que as células mutantes não necessariamente expandir mais rapidamente do que células estáveis ​​durante a aquisição de mutação. Por exemplo, a magnitude da taxa de mutação e a extensão em que os pontos de verificação apoptóticas permanecem intactos ambos influência se o mutador ou fenótipo estável é favorecida. Portanto, eles concluem instabilidade genética é mais tumorigênico quando a morte celular programada é previamente desregulamentado.

É evidente que a ordem de aquisição mutação afeta a dinâmica de tumor. Os modelos de várias etapas mencionadas aqui não considerou como organização hierárquica pode afetar as vias que levam a tumorigênese. Devido ao aumento da longevidade e potencial proliferativo de células estaminais em comparação com células terminalmente diferenciadas, é razoável propor que as células estaminais transformadas são mais capazes de propagar malignidade. Como resultado, segregando estaminais, células progenitoras, células diferenciadas e em modelos de várias etapas pode gerar resultados mais precisos de aquisição hierárquica mutação no tecido.

Usando um modelo matemático simples discreta, Tomlinson e Bodmer estabelecido que as mutações no nível de células estaminais foram mais significativas na promoção da malignidade [29]. Eles argumentaram que a expansão pode resultar da falta de apoptose ou o bloco de diferenciação em vez de proliferação desenfreada. Além disso, eles foram capazes de demonstrar a importância de incorporar hierarquia tecido em modelos de câncer, porque progenitores mutantes e células diferenciadas foram incapazes de causar crescimento exponencial, ao contrário das células-tronco mutantes. O modelo foi desenvolvido pela primeira vez para simular um sistema normal na homeostase. Previsões de células cancerosas foram feitas com base na variação dos parâmetros do modelo, de modo que o atual processo de aquisição mutação não foi estudada.

Para modelar a hipótese de células-tronco cancerígenas em tumores neurais, Ganguly e Puri criou um modelo determinista tumorigénese que compartimentado estaminais, células progenitoras, células diferenciadas e bem como os seus homólogos mutados [43]. Neste modelo, caule e células progenitoras poderia tornar-se células de cancro através da aquisição de uma mutação, de modo que as vias de multi-passo inicial do cancro não foram explicitamente explorada. O modelo previu que mutações que ocorrem em células estaminais tinham mais de um efeito na tumorigénese do que as mutações para progenitores. Além disso, por incorporação de mecanismos de regulação de realimentação entre as várias populações de células, foi sugerido que a lesão repetida para amadurecer as células, tais como a radiação repetido, pode promover a proliferação de células-tronco, que por sua vez poderia aumentar a aquisição mutação. Este modelo é um bom exemplo de desenvolvimento de neoplasias no tecido hierárquica regulamentada e enfatiza o impacto de mutações em células-tronco, mas não investiga a ordem sequencial de aquisição mutação que promove o câncer.

Para simular o tronco do câncer hipótese de células matematicamente, é necessário modelar cancro de células estaminais como uma subpopulação distinta de outras células de tumor. Além disso, a hierarquia de tecido deve ser considerada porque estaminais, células progenitoras, células diferenciadas e têm propriedades muito diferentes. Neste trabalho, desenvolvemos um modelo matemático de aquisição mutação em um tecido normal, hierárquica e usar o modelo para investigar como a desregulação dos mecanismos de preservação da homeostase do tecido contribui para o câncer. Para cada via de mutação considerado, que definem o início de malignidade como o tempo em que a primeira célula de haste do cancro é formado, e isto por sua vez é usado para definir o percurso mais rápido para a tumorigénese. Mais importante, o modelo prevê que a ordem em que as mutações são adquiridos significativamente composição impactos do tumor e determina o ritmo de formação de tumores.

Materiais e Métodos

Tal como estrutura hierárquica influencia o processo multi-etapa de desenvolvimento de neoplasias, os mecanismos que regulam a homeostase do tecido também pode afetar significativamente a dinâmica de crescimento do câncer. A fim de investigar a aquisição sequencial de mutações que iniciam o câncer em um tecido hierárquica sob regulação hemostático, desenvolvemos um modelo matemático que rastreia haste normal e mutada e células diferenciadas.

Modelo de Desenvolvimento

considerar três classes de mutações pontuais; ou seja, aqueles que desregulamentar proliferação, resultar em evasão de apoptose, e aumentar a instabilidade genética. Estes tipos de mutações estão provavelmente envolvidos nas fases iniciais do cancro, enquanto que mutações que causam a angiogénese e metástase são provavelmente adquirida em fases posteriores, depois de um tumor cresceu para além de um determinado tamanho limiar [28]. O modelo matemático, portanto, consiste em oito equações diferenciais ordinárias representando estaminais e diferenciadas células com mutações em 0,1,2 ou 3, das classes descritas acima, e; respectivamente. células-tronco normais, adquirem a sua primeira mutação a uma taxa de, no momento em que eles se tornam células. Da mesma forma, as células adquirem a segunda mutação na taxa para se tornarem células, e as células adquirem o terceiro mutação na taxa para se tornarem células. As células estaminais são a fonte para células diferenciadas através de divisões de diferenciação assimétrica e simétrica. Intermediário populações de células progenitoras não são explicitamente modelados. Em vez disso, a sua presença é contabilizado por um factor de amplificação, que incorpora o número médio de progenia resultante da diferenciação de uma célula precursora com mutações, bem como a taxa de divisão destas células. Terminalmente células diferenciadas não pode completar mais divisões nem podem sofrer mutações; Por conseguinte, as células estaminais são as únicas células que podem adquirir mutações adicionais. Um diagrama esquemático do fluxo de células a partir de uma população de um outro é mostrado na Figura 2.

Stem cells adquirir mutações com pequena probabilidade durante cada divisão e passar sobre mutações à sua descendência. Terminalmente células diferenciadas são totalmente maduro e, portanto, não se dividem e adquirir mutações adicionais.

As células-tronco em cada classe da população () proliferar a uma taxa. Assumimos ainda que cada célula-tronco encontra um dos quatro destinos durante cada divisão: auto-renovação simétrica, auto-renovação assimétrica, diferenciação compromisso simétrica, e apoptose. As células estaminais simetricamente auto-renovar, com probabilidade, o que aumenta o conjunto de células estaminais por um. As células-tronco assimetricamente auto-renovar com a probabilidade, o que não altera o pool de células-tronco, mas aumenta a piscina progenitor de classe população por um. As células-tronco simetricamente diferenciar com probabilidade, o que diminui a piscina com células-tronco por um e aumenta a piscina progenitor de classe população por dois. Finalmente, as células-tronco morrer com probabilidade e, por isso, segue-se que. Supõe-se neste modelo que as células estaminais são marcados apenas para a morte ou a diferenciação como um resultado da divisão, embora as equações do modelo pode facilmente ser ligeiramente modificado para permitir a diferenciação independente de divisão e apoptose. As equações do modelo matemático são descritas nas subseções que se seguem.

Stem Equações celular

Começamos por derivar equações para o pool de células-tronco, que inclui células que têm 0,1,2, ou 3 mutações. (1)

o primeiro termo em (1), que descreve simétrica auto-renovação, incorpora tanto o aumento da população devido à auto-renovação simétrico (isto é,) e o decréscimo na população devido a mutações que ocorrem durante a auto-renovação simétrico (isto é,). Observe que, se, o que implica que as mutações não são possíveis, a piscina de células-tronco aumenta um com probabilidade devido à simétrica auto-renovação e diminui em um com probabilidade devido à diferenciação e morte; respectivamente. Onde, como se assim que as mutações são garantidos em cada divisão, o conjunto de células estaminais irão inevitavelmente diminuir. (2) (3)

Os quatro primeiros termos nas equações (2) e (3) para as células estaminais com um ou duas mutações são análogos aos da equação (1). Os dois últimos termos descrevem a geração de e como um resultado de mutações que ocorreram no e populações; respectivamente. (4)

Finalmente, as células que adquiriram todas as três mutações são geradas por mutações que ocorreram na população-tronco. Estas células podem então somente se auto-renovar (simetricamente ou assimetricamente), diferenciar ou morrer.

Equações célula diferenciada

As células-tronco, tanto normais e mutantes, dão origem a células diferenciadas com esses mesmos propriedades. Terminalmente células diferenciadas não pode dividir ou mutação; eles estão simplesmente gerada por células-tronco e depois de terem vivido a sua vida natural, eles morrem. A equação para a população de células diferenciadas sem mutações é dado em (5). (5)

Os dois primeiros termos na equação (5) representa a geração das células terminalmente diferenciadas normais através de ambos a diferenciação e auto assimétrica -renewal de células-tronco normais e o terceiro termo descreve a morte celular natural. (6) (7)

os três primeiros termos nas equações (6) e (7) para células diferenciadas com uma ou duas mutações são análogas para aqueles na equação (5). Os dois últimos termos descrevem a geração de e como um resultado de mutações que ocorreram no e populações; respectivamente. (8)

Finalmente, as células terminalmente diferenciadas com todas as três mutações são gerados por i) diferenciação e auto-renovação assimétrica de células-tronco com as três mutações e ii) mutações que ocorreram na população. Novamente, nas equações (5) – (8), e é o factor de amplificação que incorpora o número médio de progenia resultante da diferenciação de uma célula precursora com mutações, bem como a taxa de divisão destas células. Supõe-se que as células só pode adquirir uma mutação de cada vez. As células com mutações podem alterar qualquer dos parâmetros do modelo, dependendo de qual a mutação é adquirido, assim que cada parâmetro é indicado com um i-subscrito para permitir que estes valores diferem do valor da linha de base.

Todas as simulações começar e , que foram determinados através da execução do modelo de estado estacionário a partir do ponto de uma única célula-tronco sem mutação de partida. Todas as populações de células mutantes (por haste e diferenciado) começam em zero.

Probabilidades de Stem Cell Division

Nós assumimos que as probabilidades para a divisão de células-tronco não são constantes, mas sim são regulados pela química (nicho) restrições ambientais [44], [45], a sinalização e [5], [4]. Nós ainda assumir que as probabilidades para a divisão de células-tronco têm a mesma forma funcional para todas as populações de células estaminais; Portanto, quando as mutações ocorrem, as formas funcionais não mudam, apenas os parâmetros neles são variados. (9) (10) (11)

A evidência experimental mostra que simétrica auto-renovação das células estaminais pode ser controlada por ambos extrínseca e intrínseca sinalização química [44], [45], [5], [4]. Certos sinais ambientais podem promover a auto-renovação, enquanto outros promover a diferenciação. Da mesma forma, proteínas produzidas dentro da célula podem afetar como uma célula-tronco se divide de forma autócrina. A função de Hill na equação é usado para descrever o efeito de sinais químicos sobre a probabilidade de auto-renovação simétrica. Esta forma funcional tem sido utilizado em modelos matemáticos anteriores de hematopoiese e pode ser derivada a partir de cinéticas de ligação ao ligando do receptor [46], [47]. Supõe-se que as células cancerosas com todas as três mutações () não produzem sinais para inibir a auto-renovação simétrica, e assim são omitidos da função de Hill em. À medida que o número de células estaminais que produzem sinais químicos para a auto-renovação,, se aproxima de zero, a probabilidade de auto-renovação simétrica com base na sinalização química se aproxima o valor máximo de uma. O parâmetro pode ser interpretado como o número de células estaminais para a qual a probabilidade de auto-renovação simétrica resultante da sinalização química é igual a metade. Os valores mais elevados de o expoente aumentar a sensibilidade das células-tronco para os sinais químicos para simétrica auto-renovação.

Stem interacção celular com o nicho também é necessário para manter stemness, assim o termo logística na captura a contenção física de o tamanho nicho em simétrica auto-renovação devido ao espaço limitado disponível para o sustento de células-tronco [48]. As células cancerosas fazer ocupam espaço dentro do nicho de células-tronco, e, como resultado, as células-tronco cancerosas são incorporados no termo logística. Note-se que a auto-renovação simétrica não pode exceder, uma vez que se assume que as células estaminais morrer com probabilidade constante. Para ilustrar ainda mais porque ambos sinalização química e controlo nicho são encontrados na forma simétrica funcional para a auto-renovação, considerar a função, e onde, com e sendo constantes positivas arbitrárias. Note-se que a escolha para assemelha em que a função de sinalização química compartilha a forma de g (x), e a função de controlo de nicho é semelhante ao. A Figura 3 lotes diferentes para dois valores do parâmetro,. Na Figura 3A, simétrica auto-renovação é mais restringido pela sinalização química do que por o nicho, ao passo que o inverso é verdadeiro na Figura 3B. Em ambos os casos, capta componentes principais, tanto a função de Hill e a função logística. Note-se que é zero quando o nicho é completa, o que ocorre quando, neste exemplo, devido ao termo logística, mas também tem o comportamento qualitativo, incluindo as alterações na concavidade, associados com a função de Hill devido à sinalização química. Como resultado, ambas as formas funcionais são incorporados a fim de capturar ambas as características.

A probabilidade de simétrica auto-renovação segue a função, que leva em conta tanto as interações químicas e controle de nicho. Probabilidade baseada exclusivamente em sinalização química é dada pela função, e probabilidade com base exclusivamente no controle de nicho é dada pela função.

A função Hill em reflete os efeitos da sinalização química que promovem ou suprimem a diferenciação em função do população de células maduras existente e tem sido utilizado em modelos anteriores de neutropenia cíclica e leucemia mielóide crónica periódica [47], [49]. Note-se que as células cancerosas diferenciadas não são mais sinalização adequada e não influenciam a diferenciação simétrica. Além disso, o termo assegura a preferência é dada a auto-renovação durante a diferenciação nos casos em que tanto células diferenciadas haste e estão esgotados, de modo que o sistema não está comprometida ou extinguido em tais casos, [50] na equação para, é importante notar que o modelo não discrimina sobre o mecanismo pelo qual a divisão assimétrica é conseguida. O termo divisão assimétrica pode abranger divisões que ocorrem pela hipótese ou divisões em que duas células idênticas determinar os seus destinos de pistas após a divisão imortal vertente. Os tipos de divisão de células-tronco são meramente classificada pelo estado de as duas células filhas no momento da sua subsequente divisão.

Nós assumimos que as probabilidades para a divisão de células-tronco têm a mesma forma para todas as populações de células estaminais. No entanto, o parâmetro é alterado quando ocorre uma mutação que afeta a resposta auto-renovação simétrica associada a sinalização química e é variada quando ocorre uma mutação que afeta a dependência de uma célula-tronco no nicho.

Valores de Parâmetros

os valores dos parâmetros de ambas as células normais e mutantes são apresentados na Tabela 1. Tabela S1 e S2 Tabela indicar expressamente os parâmetros utilizados para três das seis vias para cada um dos tipos de mutações R considerados.