Abstract

Fundo

Estudos recentes sugerem que o câncer aumenta o risco de fibrilação atrial. Se a fibrilação atrial é um marcador para câncer oculto subjacente é desconhecida.

Métodos

Foi realizado um estudo de coorte (1980-2011) de todos os pacientes dinamarqueses com novo início fibrilação atrial. Para examinar o risco de câncer, nós calculado risco absoluto em 3 meses e razões de incidência padronizadas (SIRS), comparando a incidência de câncer observada entre os pacientes recém-diagnosticados com fibrilação atrial com o esperado com base na incidência nacional de câncer durante o período.

Resultados

O tempo médio de acompanhamento foi de 3,4 anos entre os 269 742 pacientes com fibrilação atrial. Dentro de 3 meses de follow-up, 6656 cancros ocorreu (risco absoluto, 2,5%; intervalos de confiança de 95% [IC], 2,4% -2,5%) versus 1302 esperado, produzindo um SIR de 5,11; 95% CI, 4,99-5,24. Associações foram particularmente forte para os cancros do pulmão, rim, cólon, ovário e para o linfoma não-Hodgkin. O SIR no prazo de 3 meses de follow-up foi 7,02; 95% CI, 6,76-7,28 para metastático e 3,53; IC 95%, 3,38-3,68 para o câncer localizado. Para além das 3 meses de follow-up, o risco de câncer em geral aumentou ligeiramente. (SIR, 1,13; 95% CI, 1,12-1,15)

Conclusão

Os pacientes com novos casos de fibrilação atrial tinha um acentuadamente aumento do risco relativo de um diagnóstico de câncer dentro dos próximos três meses, no entanto, o que corresponde risco absoluto era pequeno

Citation:. Ostenfeld EB, Erichsen R, Pedersen L, Farkas DK, Weiss NS, Sørensen HT (2014) a fibrilação atrial como um marcador de câncer oculto. PLoS ONE 9 (8): e102861. doi: 10.1371 /journal.pone.0102861

editor: Alexander G. Obukhov, Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana, Estados Unidos da América

Recebido: 24 de fevereiro, 2014; Aceito: 24 de junho de 2014; Publicação: 13 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Ostenfeld et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Clinical Research Foundation epidemiológica do Hospital Universitário Aarhus, na Dinamarca. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

fibrilação atrial é uma arritmia cardíaca comum: o risco de vida de pelo menos um episódio é mais de 20% [1]. fatores de risco bem estabelecidos para a fibrilação atrial incluem idade avançada, sexo masculino, e a presença de doença coronária e valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes, obesidade, hipertireoidismo, abuso de álcool e tabagismo [2], [3].

O câncer também pode aumentar o risco de fibrilação atrial, mas poucos dados existem para esta associação. Dois único centro estudos caso-controle relataram uma maior prevalência de fibrilação atrial entre os pacientes colorectal e câncer de mama em comparação com controles [4], [5]. Recentemente, um outro estudo de caso-controle confirmou a associação entre cancro colorectal e fibrilação atrial ou flutter [6]. mecanismos patogênicos sugeridos subjacentes a estas conclusões incluíram inflamação e autónomo, endócrino e alterações da coagulação associada com o câncer [4] – [6].

Dada uma associação entre o câncer e fibrilação atrial, que colocou a questão de saber se a fibrilação atrial poderia ser um sinal precoce da presença de câncer oculto. O cancro é a principal causa de morte nos países industrializados [7] e detecção precoce pode melhorar as possibilidades de tratamento e prognóstico [8]. Estudámos, portanto, risco de câncer localizado ou metastático depois de um diagnóstico de fibrilação atrial em uma coorte de base populacional utilizando dados de registos médicos dinamarqueses.

Materiais e Métodos

Realizou-se este estudo de coorte no cenário de toda a população dinamarquesa de 7 920 831 pessoas entre 01 de janeiro de 1980 e 31 de dezembro de 2011 [9]. Desde 1968, todos os residentes na Dinamarca têm sido atribuído um identificador único e pessoal pelo Sistema de Registro Civil. Este número de 10 dígitos codifica idade e sexo, e permite ligação de dados em nível individual inequívoca entre os registos. O Registro Civil registros do sistema de residência, status vital (morto /vivo), e data de morte e é atualizado diariamente.

Os pacientes com fibrilação atrial

Foi utilizado o Registro Nacional Dinamarquês de Pacientes para identificar todas as pessoas com um primeiro diagnóstico hospitalar ou ambulatorial de fibrilação atrial durante o período do estudo. Este registro foi criada em 1977 e contém registros de 99% de todas as internações não-psiquiátricas na Dinamarca. Desde 1995, o registro de pacientes também incluiu todas as consultas ambulatoriais e de pronto-socorro. Informações de registo inclui datas de admissão e de descarga, cirúrgicas e procedimentos de diagnóstico, e até 20 diagnósticos de descarga, codificado por médicos de acordo com a 8

th revisão do

Classificação Internacional de Doenças

(CID-8) até o final de 1993 eo 10

th revisão (CID-10) depois disso [10]. Também foram incluídos pacientes com flutter atrial uma vez que esta condição é codificada juntamente com fibrilação atrial no CID-10 (ver códigos S1) [11]. No entanto, aproximadamente 94% dos pacientes com o diagnóstico combinado tem fibrilhação auricular (11). Para minimizar o risco de incluir casos de fibrilação atrial recorrentes durante os primeiros anos após a criação do registro de pacientes, o período de estudo começou em 1980.

Nós também recuperados os dados do registro de pacientes em condições associadas com fibrilação atrial . Foram incluídos covariáveis, tais como doença cardiovascular, diabetes, hipertiroidismo, obesidade, doença pulmonar obstrutiva crónica (como proxy para fumar), e alcoolismo registadas antes do diagnóstico da fibrilação atrial (data índice), bem como os procedimentos cirúrgicos executados no prazo de três meses antes da a data de índice (ver códigos S1). Utilizou-se o índice de comorbidade de Charlson para medir a carga de comorbidade, excluindo o câncer desde que foi nossa desfecho de interesse. Este índice é baseado na categorias de doenças, cada ponderados de acordo com o seu impacto sobre a mortalidade de um ano [12], [13]. Após a exclusão de diagnósticos de câncer do índice (ver Tabela S1 para os códigos), foram definidos três níveis de comorbidade: baixo (escore Charlson = 0), médio (score Charlson = 1-2) e alta (pontuação Charlson = 3+).

o risco de câncer

para identificar casos de câncer de incidentes, as identidades de todos os pacientes com fibrilação atrial foram ligados ao Registo Oncológico da Dinamarca, que tem registrado casos de câncer incidente desde 1943 (agora reclassificados de acordo com a ICD-10 sistema de codificação) [14]. Nós agrupamos os cânceres de acordo com o anexo 9 do Conselho Nacional de relatório de câncer anual da Saúde (Saúde e Medicamentos Autoridade dinamarquesa, 2011) [15] (ver códigos S1) e também em categorias relacionadas com o tabagismo, álcool ou obesidade [16] (ver Tabela S2). Do Registro de Câncer, obtivemos informações adicionais no palco no momento do diagnóstico e câncer classificados como “localizada” ou “metastático”. Pacientes com diagnóstico de câncer, incluindo câncer de pele não-melanoma, foram excluídos antes da data do seu diagnóstico de fibrilação atrial.

Análise estatística

Seguimos cada paciente para a ocorrência de câncer do data de seu diagnóstico de fibrilação atrial até a morte, a emigração, ou 31 de Dezembro de 2011, o que viesse primeiro. Calculamos risco absoluto de câncer aos 3 meses (incidência cumulativa) tratando a morte como um risco concorrentes [17]. Usamos SIRs como uma medida de risco relativo, comparando a incidência de câncer observada entre os pacientes com fibrilação atrial com que o esperado com base na incidência de câncer na população dinamarquesa. número esperado de casos de câncer foram calculados com base nas taxas nacionais de incidência por idade (grupos de um ano), sexo e período de calendário (intervalos de um ano). Multiplicando o número de pessoas-anos de observação pelas taxas de incidência nacionais produziu o número de pacientes com câncer que seriam esperados se os pacientes com fibrilação atrial tinha o mesmo risco de câncer como a população em geral. intervalos de confiança (IC) para os SIRs foram calculados com base no pressuposto de que o número de casos observados em uma categoria específica seguiram uma distribuição de Poisson. 95% de cis exactos foram usadas quando o número observado foi inferior a dez, de outra forma, utilizou-se a aproximação de Byar [17]. Para examinar variações no risco de câncer seguintes fibrilação atrial na presença de condições associadas, senhores foram calculados em estratos de sexo, idade no momento do diagnóstico (na faixa etária de 0-29 anos, 30-49 anos, 50-69 anos, e 70 + anos), os fatores de risco fibrilação atrial observado acima, e escores do índice de comorbidade de Charlson.

em seguida, dividida tempo de seguimento em dois períodos (de um a três meses após o diagnóstico de fibrilação atrial e mais de três meses seguintes a este diagnóstico), considerando cancros diagnosticados durante o primeiro período como cancros ocultos prevalentes. Calculamos geral e SIRs site-specific dentro de cada período de tempo e SIRs separadas para câncer localizado e metastático.

Para evitar incluindo casos de fibrilação atrial pré-existentes identificados durante a avaliação diagnóstica de câncer, realizamos dois subsequente analisa. Em primeiro lugar, restringido a análise para pacientes com fibrilação atrial listado como o seu diagnóstico primário (isto é a causa principal da hospitalização). Em segundo lugar, foram excluídos os pacientes que receberam diagnósticos de ambos fibrilação atrial e câncer durante a mesma internação ou visita ambulatorial.

As análises foram realizadas usando SAS, versão 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, Carolina do Norte, EUA). O estudo foi aprovado pela Região Central da Dinamarca (registro número 1-16-02-1-08). De acordo com a Lei de Protecção de Dados dinamarquesa, estudos baseados no registo não necessitam de aprovação do conselho de ética.

Resultados

Foram identificados 269 742 pacientes com um novo diagnóstico de fibrilação atrial durante o período 1980-2011 ( Tabela 1). Havia mais homens (53%) do que mulheres (47%) e idade média no momento do diagnóstico de fibrilação atrial foi 74 anos. Tempo médio de acompanhamento foi de 3,4 anos (intervalo interquartil, 1.0-7.3 anos). Dentro de 3 meses de follow-up, 6656 pacientes com fibrilação atrial foram diagnosticadas com câncer produzindo um risco absoluto de 2,5%; . IC 95%, 2,4% -2,5%)

O SIR para todos os tipos de câncer em todo o período de acompanhamento foi de 1,31; IC 95%, 1,30-1,33), com base em 37 869 observada e 28 864 casos de câncer esperados. Não foram encontradas diferenças significativas em SIRs por sexo ou através dos grupos etários de 30-49 anos para mais de 70 anos, exceto que os pacientes com idade de 0 a 29 anos tiveram um risco relativo menor de câncer (SIR, 0,95; IC 95%, 0,63 1,38). Pacientes com histórico de alcoolismo (SIR, 1,66; 95% CI, 1,55-1,79), doença pulmonar obstrutiva crónica (SIR, 1,66; 95% CI, 1,60-1,72), procedimentos cirúrgicos nos 3 meses anteriores ao diagnóstico de fibrilação atrial ( SIR, 1,61; 95% CI, 1,56-1,66) ou uma pontuação de Charlson de 3+ (SIR, 1,47;. IC 95%, 1,41-1,54) tiveram as maiores SIRs (Tabela 1)

O risco relativo de um diagnóstico de cancro foi claramente elevada logo após o diagnóstico da fibrilação atrial (Figura 1). A Tabela 2 mostra os SIRs para cancros gerais e específicas do local de acordo com o tempo de seguimento. O SIR no prazo de 3 meses de follow-up foi de 5,11; CI 95%, com base nos 4,99-5,24 6656 1302 cancros diagnosticados contra cancros esperados. SIRs para todos os tipos de câncer foram aumentadas neste período, mas mais pronunciada para os cancros do pulmão, rim e cólon. Além disso, o risco de linfoma não-Hodgkin foi significativamente aumentada, como era risco de cânceres relacionados ao tabagismo (SIR, 7,29; 95% CI, 7,07-7,52) e obesidade (SIR, 7,05; IC 95%: 6,67-7,44). Em contraste, o risco de carcinoma basal celular foi apenas ligeiramente aumentado. Para além das 3 meses de follow-up, em geral e ocorrência de câncer específica do local foi apenas modestamente (embora persistentemente) aumentou (Tabela 2).

Os dados para a disseminação do câncer no momento do diagnóstico foram disponível para 26 528 (78%) dos 34,962 casos de fibrilação atrial. Nos primeiros 3 meses de follow-up, 2848 cancros metastáticos foram diagnosticados, em comparação com 406 esperado (SIR, 7,02; IC 95%, 6,76-7,28). O SIR correspondente para câncer localizado foi 3,53; 95% IC, 3,38-3,68, com base em 2129 observados e esperados de 603 casos.

Na análise restrita às 150 552 pacientes com fibrilação atrial registada como diagnóstico preliminar, foram observadas 2365 cancros nos primeiros 3 meses de acompanhamento. Só 757 casos eram esperados, obtendo-se um SIR de 3,13; 95% CI, 3,00-3,25. O risco absoluto correspondente foi de 1,5%; 95% CI, 1,4-1,5. Após excluir os pacientes que receberam o diagnóstico de fibrilação atrial e câncer durante a mesma internação ou ambulatorial visita, a 3 meses SIR foi de 1,63; 95% CI, 1,56-1,70 e o risco absoluto foi de 0,8%; IC 95%, 0,77% -0,84%. Após 3 meses, as estimativas de risco de câncer relativos foram praticamente idêntico ao SIRs correspondentes previstos na Tabela 2.

Discussão

Neste estudo de coorte nacional de pacientes com novos casos de fibrilação atrial, observou-se uma acentuada aumento do risco relativo de um diagnóstico de cancro dentro dos primeiros 3 meses após o diagnóstico de fibrilação atrial. Observou-se particularmente fortes associações entre fibrilação atrial e cancros do pulmão, rim e cólon. Além disso, a fibrilação atrial foi fortemente associada com câncer metastático. Ainda assim, de 3 meses o risco de câncer absoluta foi de apenas 2,5%. Além dos 3 meses, o risco global de cancro relativa foi apenas ligeiramente aumentada.

A queda rápida nos riscos relativos após os primeiros 3 meses de follow-up sugere que os cânceres eram susceptíveis de estar presente no momento da fibrilação diagnóstico atrial em vez de surgirem como consequência da fibrilação atrial. É plausível que a vigilância médica elevada entre os pacientes com diagnóstico recente de fibrilação atrial influenciado nossos achados. Diagnóstico trabalho-up para a fibrilação atrial ou condições causadas por fibrilação atrial inclui exames clínicos minuciosos e rastreio de doenças subjacentes e pode levar à detecção do câncer. Por exemplo, uma radiografia de tórax pode revelar o cancro do pulmão pré-clínico, e varredura cerebral pode revelar câncer no cérebro pré-clínicos em pacientes com suspeita de AVC como uma complicação de fibrilação atrial. No entanto, o diagnóstico de incidência de carcinoma de células basais, o que seria esperado para ser muito sensível para a detecção de polarização, foram bastante estável durante o seguimento inicial após o evento da fibrilação atrial. Além disso, se viés de diagnóstico foram um fator importante que contribui para o aumento do risco de câncer em 3 meses, seria de esperar um declínio compensatória no risco de câncer no subsequente período de seguimento, o que não foi observado. A associação entre a fibrilação atrial eo câncer subsequente foi particularmente forte para os cancros avançados, fornecendo mais evidências de que nossos resultados não foram movidos unicamente pelo viés de detecção. No entanto, fatores de risco comuns pode explicar as associações observadas em parte. Hipertensão e diabetes predispor à fibrilação atrial [2] e câncer [18], [19], assim como tabagismo, alcoolismo e obesidade [2], [16], [20] – [22]. O risco aumentado de cancros relacionados com o estilo de vida, em particular os cancros relacionados com o tabagismo (

por exemplo

., Pulmão e rim cancros) encontrada no presente estudo, apoia esta suposição.

Nossos resultados indicaram que câncer oculto era susceptível de estar presente no momento do diagnóstico de fibrilação atrial, o que está de acordo com os poucos estudos disponíveis que examinaram a associação entre o câncer existente eo risco de fibrilação atrial [4] – [6], [23]. No estudo de caso-controle italiana em um único centro, a prevalência de fibrilação atrial foi duas vezes maior entre pacientes admitidos para colorectal ou cirurgia de câncer de mama em comparação com pacientes submetidos a cirurgia não relacionada com o cancro (Guzzetti

et al

, 2008). Além disso, no estudo caso-controle incluindo 28,333 casos de fibrilação atrial e 283.260 do sexo, idade e controles pareados por condado, o odds ratio associando fibrilação atrial e câncer colorretal foi de 11,8; IC 95%: 9,3-14,9 no prazo de 90 dias após o diagnóstico, e resultados muito semelhantes foram encontrados em outros tipos de câncer (Erichsen

et al

, 2011)

Cancro pode causar fibrilação atrial através de associado. fatores sistêmicos. A inflamação, determinado por elevações na proteína C-reactiva e biomarcadores relacionadas, tem sido associada com a presença da fibrilação atrial e desenvolvimento futuro de fibrilação atrial [24], [25]. Embora uma relação causal ainda não está claro, a inflamação pode induzir remodelação estrutural e elétrica dos átrios que levam à fibrilação atrial [24]. Além disso, hipercoagulabilidade atribuível ao câncer [26], [27] pode desencadear fibrilação atrial através pulmonar micro-embolia (3).

Os pontos fortes do nosso estudo incluem seu desenho de base populacional dentro da definição de um imposto uniforme sistema de saúde -apoiado. Nossa população do estudo foi bem definido com total acompanhamento [28], [29] Embora possa ocorrer erros de codificação nos registos, o valor preditivo positivo da fibrilação atrial tem sido relatada a ser de 93% (11). A precisão dos principais diagnósticos no Registro de Câncer é igualmente elevado [28]. No entanto, podem ocorrer erros de classificação. Os pacientes diagnosticados com fibrilação atrial durante uma avaliação diagnóstica para o câncer poderia ter sido incluído em nossa coorte erroneamente, levando à superestimação dos riscos relativos. Ainda assim, as associações persistiram quando a coorte foi restrita a pacientes cuja fibrilação atrial foi registrado como um diagnóstico primário durante um contato do hospital antes do diagnóstico de câncer. Quando excluídos os pacientes com diagnóstico de ambos fibrilação atrial e câncer durante a mesma internação, riscos relativos pode até ter sido subestimado porque mais pacientes com fibrilação atrial teria sido avaliada para a presença de câncer (com resultados negativos), em comparação com a população em geral. Pelo desenho do estudo, foram excluídos os pacientes com diagnóstico de câncer antes do diagnóstico de fibrilação atrial. Nós não fomos capazes de aplicar uma restrição semelhante à da população em geral, que pode ter sido contaminado com casos de câncer prevalentes. Finalmente, nós não tinha dados sobre fibrilação atrial diagnosticada e tratada unicamente por médicos de clínica geral. No entanto, a maioria dos pacientes com fibrilação atrial são examinados por cardiologistas no hospital ou em ambulatório de hospital, e, portanto, têm associado registros no registro de pacientes [30].

Nossas descobertas podem ter implicações clínicas. Em nossa coorte, a maioria dos cânceres que foram encontrados durante os primeiros 3 meses de follow-up foram provavelmente presente e sem ser detectado no momento do diagnóstico de fibrilação atrial. Destes, 57% tinham metástases. Ainda assim, em busca de malignidades no momento do diagnóstico de fibrilação atrial pode ter exigido extenso trabalho-up, e não está claro se o diagnóstico precoce teria mudado o prognóstico.

Em conclusão, verificou-se, que os pacientes com novo início fibrilação atrial teve um marcadamente maior probabilidade de um diagnóstico de câncer dentro de 3 meses após o diagnóstico de fibrilação atrial. Além disso, a fibrilação atrial foi fortemente associada com câncer metastático. Para além das 3 meses, no entanto, o risco de câncer relativa foi apenas modestamente elevado.

Informações de Apoio

códigos S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0102861.s001

(DOCX)

Tabela S1.

códigos CID definem um índice de comorbidade de Charlson modificado

doi: 10.1371. /journal.pone.0102861.s002

(DOCX)

Tabela S2.

Categorias de cancros relacionados com o tabaco, álcool e obesidade

doi: 10.1371. /journal.pone.0102861.s003

(DOCX)