Abstract
Purpose
resultar
endotelial receptor do factor de crescimento vascular (VEGFR2), dirigido terapias em um modesto benefício de sobrevivência para pacientes com avançado de esôfago e câncer junção gastroesofágica (GE). receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) podem contribuir para escapar a partir da inibição de VEGFR2. Foram avaliadas a eficácia do sorafenib, um amplo espectro de inibidor da tirosina quinase alvo VEGFR2 e PDGFR, bem como RET e RAF1, em pacientes com quimioterapia metastático de esôfago refratária e câncer junção GE.
Pacientes e Métodos
Este II ensaio clínico de fase de sorafenib 400 mg duas vezes por dia matriculados pacientes refratários quimioterapia com esôfago metastático e câncer junção GE com desfecho primário de sobrevida livre de progressão (PFS) de dois meses. Os endpoints secundários incluíram a sobrevivência global, a taxa de resposta objectiva e toxicidade.
Resultados
Entre 34 pacientes, oito semanas Kaplan-Meier estimado PFS foi de 61% (90% CI 45 a 73%). PFS mediana é de 3,6 meses (IC 95% 1,8 a 3,9 meses), com mediana de sobrevivência do sistema operacional global de 9,7 meses (IC 95% 5,9 a 11,6 meses). Grau 3 toxicidades eram incomuns e incluiu mão pé reacção cutânea, erupção cutânea, desidratação e fadiga. Um paciente (3%), com resposta completa em curso e permanece em julgamento por mais de 5 anos. sequenciamento exome todo este tumor revelou mutações em vários genes associados ao câncer, incluindo ARID1A, PIK3CA e TP53, e amplificações focais de HMGA2 e MET.
Conclusão
terapia Sorafenib resulta na estabilização da doença e PFS encorajadores em pacientes com esôfago refratária e câncer junção GE
registo julgamento
ClinicalTrials.gov NCT00917462
Citation:. Janjigian YY, Vakiani e, Ku GY, Herrera JM, Tang LH, Bouvier, N. et al. (2015) Fase II Trial of Sorafenib em pacientes com quimioterapia refratária metastático do esôfago e gastroesofágico (GE) Cancer Junction. PLoS ONE 10 (8): e0134731. doi: 10.1371 /journal.pone.0134731
editor: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL
Recebido: 25 de fevereiro de 2015; Aceito: 11 de julho de 2015; Publicação: 14 de agosto de 2015
Direitos de autor: © 2015 Janjigian et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. apoio financeiro e sorafenib foi fornecido pela Bayer. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Conflito de interesses:. YYJ e DHI recebeu financiamento para pesquisa da Bayer. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
O prognóstico dos pacientes com esôfago-gástrica (EG) de câncer após a progressão na quimioterapia de primeira linha é pobre e mais terapia citotóxica fornece, na melhor das hipóteses, benefício de sobrevivência modesto. terapias direcionadas molecularmente pode fornecer alternativas eficazes e potencialmente menos tóxica à quimioterapia. A análise Cancer Genome Atlas (TCGA) revelou câncer de EG como uma doença heterogênea molecularmente. activação aberrante de tirosina-quinases receptoras (RTKs), através de amplificações de oncogenes ou mutações são particularmente prevalentes em gastroesofágico (GE) tumores [1], e é provável que as combinações de alterações em múltiplos caminhos oncogénicos conduzir o crescimento do cancro EG [2]. Portanto, a segmentação simultânea de várias vias pode atingir um maior benefício terapêutico.
do receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) -2 desempenha um papel central no crescimento de tumores e metástases através da promoção da angiogénese patológica [3]. resultados positivos a partir de estudos de fase III dos inibidores ramucirumab VEGFR2 (um anticorpo monoclonal de VEGFR2 anticorpo segmentação) [4] e apatinib (uma pequena molécula inibidor de tirosina-quinase) [5] no ajuste de segunda linha têm recentemente intensificada interesse na inibição de VEGFR2 como um terapêutico estratégia em câncer de esôfago-gástrica. Modelos pré-clínicos sugerem que o factor de sobre-regulação do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o crescimento de fibroblastos (FGR) vias fornecer mecanismos de escape alternativas para conduzir a progressão da doença na configuração de bloqueio de VEGF-VEGFR [6] [7].
sorafenib é um inibidor da multi-quinase que tem como alvo vários RTKs incluindo: VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt3 e RAF1 [8,9]. Com base da lógica biológica promissora e actividade clínica publicada de sorafenib combinada com quimioterapia no tratamento de pacientes com câncer gástrico ingênuos [10], foi realizado um ensaio clínico de fase II para determinar a atividade do agente único de sorafenib na quimioterapia de esôfago refratária e tumores junção GE.
Materiais e Métodos
Os pacientes
Os pacientes elegíveis tinham pelo menos 18 anos de idade e teve um diagnóstico de Estágio IV de esôfago, gastroesofágico (GE) adenocarcinoma de junção ou carcinoma de células escamosas com lesões mensuráveis mostrando doença progressiva radiográfica em ≤ 2 regimes de quimioterapia anteriores no contexto metastático (ou ≤ 3 regimes anteriores, incluindo quimioterapia perioperatória ou quimioradioterapia). Outros critérios de elegibilidade incluíram Karnofsky Performance Status (PS) de pelo menos 60 (requer assistência ocasional, mas é capaz de cuidar de mais das necessidades pessoais) ea função dos órgãos adequados.
pERK Protein Expression
Raf activação conduz à activação a jusante e a fosforilação de MEK (cinase de proteína activada por mitogénio) e ERK (cinase regulada por extracelular sinal) [11]. (IHC) análise, portanto, imuno-histoquímico de tecido de arquivo para quinase regulada por sinal extracelular fosforilada (pERK) foi realizada. Ambos os pacientes com e sem coloração pERK eram elegíveis para o tratamento. Um patologista codificada expressão pERK como a percentagem de células tumorais positivas (escala de 0% -100%), com intensidade de coloração de 0 a 3+. expressão IHQ positiva foi definida como ≥25% da coloração com uma intensidade de 2 ou 3 +.
Design Estudo
Esta era uma instituição única, a fase de rótulo aberto, não-randomizado, de braço único II estudar com objetivo principal da taxa de dois meses a sobrevida livre de progressão (PFS). Os pacientes receberam o sorafenib 400 mg duas vezes por dia até que os eventos adversos intoleráveis; progressão da doença ou morte. O estudo utilizou um projeto de estágio único binomial exata 35 pacientes para diferenciar entre 2 meses PFS de 50% (com base no controle histórico [12]) e 72% com II taxas de erro de 10% cada tipo I e. Se 22 ou mais pacientes estavam vivos e sem progressão aos 2 meses, o regime seria declarado promissor. Uma redução de dose para a administração de toxicidade foi especificado no protocolo do estudo. Resumidamente, na primeira ocorrência de ≥grade 3 eventos adversos, sorafenib foi reduzida para 400 mg por dia, e com a segunda ocorrência, sorafenib foi reduzida para 400 mg em dias alternados.
Estudo Endpoints
A eficácia terminais incluídos PFS, definido como a duração do tempo desde o início do tratamento, até doença progressiva (DP) de acordo com critérios de resposta da avaliação em tumores sólidos (RECIST) ou morte, sobrevivência global (oS), definida como o tempo desde o início do tratamento, até a morte ou última seguimento, e de resposta definida como uma melhor resposta a tratamento de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR), tal como avaliado pelos investigadores de acordo com critérios RECIST. Os pacientes foram avaliados semanalmente durante as primeiras 3 semanas e mensalmente para a toxicidade com base nos Critérios Instituto Nacional do Câncer Comum de Toxicidade para Eventos Adversos v3.0 (NCI CTCAE v3.0). Assessments
tumorais
As avaliações do tumor ocorreu na semana 4, 8 e a cada 2 meses, posteriormente, de acordo com RECIST, versão 1.0
Análise estatística
p> Todos os pacientes que receberam o sorafenib foram incluídos [13] usando tomografia computadorizada.
Seqüenciamento e de Bioinformática
arquivo formalina parafina fixos embutidos amostras disponíveis (FFPE) de três pacientes com estabilização da doença prolongada foram analisados juntamente com o tecido normal combinado usando um ensaio no local 279 gene captura de isca associada ao cancro, ao lado sequenciamento geração (NGS). Para o paciente com resposta duradoura completa ao longo de cinco anos, toda exome sequenciamento foi realizado posteriormente, além de tumor congelado e DNA do sangue periférico. Foram utilizados métodos de sequenciação e análise bioinformática padrão.
Estudo Conduta
O protocolo do estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional no Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. O estudo foi desenhado por autores acadêmicos seniores. Sorafenib foi fornecido pela Bayer.
Resultados
Paciente e Tratamento
Entre 02 de junho de 2009 e 21 de Agosto de 2012, 35 pacientes foram incluídos (Fig 1). Um paciente não foi tratado devido à deterioração clínica e não é avaliável. Dos 34 pacientes avaliados, um paciente retirou o consentimento no primeiro mês devido ao grau 3 erupção cutânea. Este paciente foi incluído no PFS (censurado na última verificação do paciente antes da interrupção sorafenib) e análise de OS. A tabela 1 resume a demografia basal geral do paciente e características da doença de pacientes tratados. Todos os pacientes experimentaram a progressão da doença ou recidiva após quimioterapia sistémica, com a maioria dos pacientes (62%) progredindo depois de pelo menos duas linhas de terapia citotóxica. Adenocarcinoma foi a histologia predominante (85%), 68% de todos os pacientes incluídos tinham tumores de esôfago primário, e 32% tinham tumores de junção GE.
Response and Survival
dos doentes avaliáveis 34 para resposta, um (3%, IC de 95% de 0% a 15%) pacientes com comprovada por biópsia recorrência distante do adenocarcinoma esofágico nos gânglios cervicais no prazo de 9 semanas após a combinação de carboplatina e irinotecano com terapia de radiação e cirurgia tem uma resposta completa em curso durante 5 anos. Vinte dos 34 pacientes estavam sem progressão aos 2 meses (Tabela 2). Esta taxa de PFS não cumpria o critério pré-especificado de 22 de 35 pacientes, sendo livre de progressão aos 2 meses. estabilização da doença prolongada de 28, 13, e 5 a 10 meses foi notado em um, dois e seis pacientes, respectivamente. A trama cachoeira na figura 2 mostra a máxima variação percentual da linha de base no tamanho dos tumores em pacientes tratados. A PFS mediana foi de 3,6 meses (IC 95% 1,8 a 3,9; Fig 2), de 2 meses de Kaplan-Meier estimado PFS 61% (90% CI de 45% a 73%), e as OS mediana de 9,7 meses (IC 95% 5,9 a 11.6, figura 3).
Os dados disponíveis para 33 pacientes, um paciente não tem um CT devido à rápida deterioração clínica. Números sobre as barras indicam meses em sorafenib, as barras sem números indicam pacientes que evoluíram no estudo rapidamente dentro 2 meses
a.. Kaplan-Meier mostrando PFS em pacientes que receberam o sorafenib. B. Kaplan-Meier mostrando OS em pacientes que receberam o sorafenib.
pERK Protein Expression
A maioria dos tumores (65%) teve alta expressão de p-ERK (IHC 2+ ou 3+). Não houve associação observada entre a expressão pERK e resultado.
Análise Genômica
amostras de tumores de arquivo adequados estavam disponíveis a partir de três pacientes tratados no estudo. geração sequenciação próxima análise (NGS) foi realizada nestas amostras usando painéis personalizados que compreendem de 279 ou 341 genes chave do cancro. adenocarcinoma de esôfago a partir da resposta completa abrigava 18 mutações, incluindo mutações em p53, AIRD1A, PIK3CA e gene MET. Além disso, este tumor tinha amplificação focal de HMGA2 e genes MET. Adenocarcinoma do paciente com 9 meses de estabilização da doença abrigava 21 mutações de p53, incluindo, ErbB2 e mutações ERCC1, bem como amplificações focais envolvendo ErbB2 e CCND1. Por último, um tumor de um paciente com células escamosas do esôfago metastático com 5 meses doença estável revelou 8 mutações, incluindo mutação p53 e amplificações focais de PIK3CA, SOX2, NOTCH2 e IGF1R. Tabelas S1, S2 e S3 fornecem um resumo das mutações detectadas de NGS-alvo. análise exome total foi realizado no espécime esofagectomia a partir do paciente com uma resposta completa e os resultados são mostrados na Tabela S4.
Toxicidade
Dos 34 pacientes, 21 a redução da dose necessária. Quinze pacientes foram reduzidos um nível para 400mg sorafenib diariamente, e 6 pacientes necessitaram de duas reduções da dose de 400mg em dias alternados. A maioria das reduções foram para a toxicidade da pele, fadiga e anorexia. Uma terapia de estudo descontinuada paciente após um mês devido a intolerável Grau 3 erupção cutânea. Os acontecimentos adversos são listados na Tabela 3. As toxicidades de grau 3/4 reacção incluídos mão-pé (12%), vómitos (3%), fadiga (6%), a desidratação (3%), hipertensão (3%), e fístula esofágica (3%).
Discussão
Vinte dos 34 pacientes neste estudo estavam livres aos 2 meses de progressão, enquanto que um paciente retirou o consentimento dentro do primeiro mês de tratamento. Embora esta taxa de PFS não cumpria o critério pré-especificado de 22 de 35 pacientes, sendo a 2 meses sem progressão da doença, este estudo mostra evidências de atividade clínica da única sorafenib agente em pacientes com câncer de junção do esôfago e GE.
Embora a comparação dos resultados entre a fase II e III de ensaios é imprecisa, o PFS de 3,6 meses e oS de 9,7 meses demonstrado em nosso julgamento são comparáveis aos estudos de fase III de single-agente de irinotecano (PFS mediana de 2,3 meses com oS 8.4 meses) ou paclitaxel (PFS de 3,6 meses com oS 9.5 meses) na segunda-line definir [14]. Da mesma forma, o Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) estudo de 5203, que era uma avaliação da fase II de sorafenib de primeira linha com quimioterapia com cisplatina /docetaxel em junção GE avançada e o adenocarcinoma gástrico, actividade sugerido comparável à sobrevivência histórica resultados com o docetaxel pai /regime de cisplatina /5-fluorouracilo [10,15]. A baixa incidência de síndrome mão-pé (Grau 2 6%, de grau 3 12%), e diarreia (Grau 2 6%) nesta contraste ensaio com toxicidade sorafenib relatada [16] provavelmente devido a visitas semanais durante os ciclos iniciais da terapia e o reduções da dose.
por outro lado, outros estudos que estudaram sorafenib no câncer gástrico na segunda configuração de linha como agente único [17] ou em combinação com oxaliplatina [18] falharam em demonstrar benefício. Em nossa experiência, a terapia sorafenib tem efeitos principalmente citostáticos e, principalmente, serve para estabilizar tumores. Portanto, a seleção dos pacientes em termos de estado funcional, a presença de doença sintomática, ea função dos órgãos pobres podem ter contribuído para a discordância entre os resultados deste estudo com os de outros estudos negativos.
O National Cancer Institute (NCI ) lançou a Iniciativa de resposta excepcional (ERI) para entender as bases moleculares de respostas excepcionais para o tratamento [19,20]. Essa análise identificou mutações oncogênicas Araf em um paciente adenocarcinoma de pulmão com perto de resposta radiográfica completa por 5 anos para sorafenib agente único [21]. Como tal, nós sequenciado (NGS e análise exome inteiro) amostras de tumores de arquivamento disponíveis para investigar a base genómico de estabilização da doença sustentado em dois pacientes e um paciente com uma resposta aberrante neste ensaio [19,20]. Nós não foram capazes de identificar um preditivo alteração unificador do benefício da terapia sorafenib em câncer de esôfago, possivelmente por causa de um pequeno número de pacientes que foram estudados. Também pode ser que o VEGF circulante pode ser mais reveladora do que analisa tecido. Tabelas S1-S3 resumir o perfil complexo de mutações somáticas detectadas na resposta e os pacientes com estabilização da doença prolongada.
A terapia anti-VEGFR2 é a primeira estratégia biológica em uma população não selecionada paciente para conferir benefício de sobrevivência no refratário a quimioterapia câncer de esôfago-gástrica como demonstrado por três ensaios de fase III positivo inscrever pacientes segunda linha. O julgamento RESPEITO fase III foi o primeiro a demonstrar que único agente ramucirumab (anticorpo monoclonal VEGFR2) melhora a sobrevida média em comparação com placebo (OS mediana 5.2
vs
3,8 meses, SSP mediana de 2,1 meses e 1,3 meses) [4] . O julgamento RAINBOW demonstraram melhora a taxa de sobrevivência e de resposta para combinação de ramucirumab com paclitaxel em comparação com placebo com paclitaxel (OS mediana 9,6
vs
7,4 meses, SSP mediana foi de 4,4 e 2,9 meses) [22]. O estudo de fase III de apatinib (pequena molécula de tirosina quinase inibidor) no cancro gástrico avançado mais uma vez demonstrou melhora na sobrevida comparar com placebo (OS mediana de 6,3
vs
4,6 meses, SSP mediana de 2,5 meses e 1,7 meses) [5 ]. Os EUA Food and Drug Administration aprovou ramucirumab tanto como um agente único ou em combinação com paclitaxel para o tratamento de pacientes com metástases, adenocarcinoma de junção gástrica ou GE com a progressão da doença após a quimioterapia fluoropirimidina /platina.
Embora estes dados sugerem um papel importante da angiogénese na progressão do câncer de esôfago-gástrica, dois ensaios de primeira linha explorando quimioterapia em combinação com (anticorpo ligando anti-VEGF a monoclonal) bevacizumab [23] e ramucirumab [24] não cumpriram os seus objectivos primários. Estes resultados negativos indicam que, pelo menos, numa primeira configuração de linha, inibir o VEGF por si só pode não ser suficiente e a inibição de múltiplos caminhos de compensação, tais como PDGF e FGFR pode ser importante. Em uma análise de subgrupo, alta de plasma VEGF-A e baixa expressão tumor linha de base de neuropilina foram sugeridos para ser preditivo de sensibilidade para com bevacizumab em pacientes ocidentais [25]. Embora possamos supor por que esses ensaios foram seleção negativa no paciente ea diferença entre esôfago vs junção GE vs tumores gástricos, biologia tumoral distinta de intestinal vs histologia difusa, a heterogeneidade de câncer gástrico entre Oriente e Ocidente-actualmente não existe biomarcador para melhor escolha pacientes para inclusão em estudos antiangiogenesis.
O sucesso de futuros ensaios com novos alvos moleculares depende da escolha do paciente-driven biomarcador e dos tecidos componentes correlatos. Até à data, os estudos validado receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) com (anticorpo monoclonal dirigido-HER2) trastuzumab em uma primeira linha de fixação [26], e estão em curso ensaios adicionais investigar c-Met e PDL1 como biomarcadores potenciais. Os níveis circulantes de VEGF-A e imagiologia funcional olhando permeabilidade vascular e perfusão pode ajudar a selecionar pacientes para terapias antiangiogênicas futuros [27].
Com base nestes dados clínicos com sorafenib, concluímos recentemente uma primeira fase da linha II julgamento em câncer de esôfago-gástrica metastático de FOLFOX mais regorafenib (a próxima geração inibidor de multi-quinase aprovado pela FDA em câncer colorretal e tumores estromais gastrointestinais [28,29]) (clinicaltrials.gov NCT01913639). Os investigadores em os EUA ea Austrália estão explorando regorafenib em câncer de esôfago segunda linha (clinicaltrials.gov NCT02241720) [30] Dada a resposta e prolongada estabilização da doença visto, também estamos explorando regorafenib como terapia de manutenção adjuvante em alto risco ressecado adenocarcinoma de esôfago com alta recorrência da doença e não há opções atual terapia padrão (clinicaltrials.gov NCT02234180).
Informações de Apoio
S1 protocolo. Protocolo para a fase II julgamento de sorafenib para pacientes com metastático ou recorrente de esôfago e câncer da junção gastro
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s001
(PDF)
S1 Table. Resumo de mutações em adenocarcinoma de sorafenib resposta completa detectado na próxima sequenciamento geração
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s002
(XLSX)
S2 Table. Resumo de mutações em adenocarcinoma do paciente com estabilização da doença 9 meses detectado na próxima sequenciamento geração
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s003
(XLSX)
S3 Tabela. Resumo de mutações no tumor de células escamosas do paciente com estabilização da doença 5 meses detectado na próxima geração
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s004
(XLSX)
S4 Table. análise exome inteiro de tumor do paciente com resposta completa em sorafenib
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s005
(XLS)
S1 TREND Checklist. TREND Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s006
(PDF)