Abstract

Fundo

A gemcitabina (GEM) é o padrão de quimioterapia de primeira linha que oferece benefícios clínicos limitados para pacientes com adenocarcinoma localmente avançado /metastático do pâncreas (LA /MPC). No entanto, os derivados de fluorouracil (PAC e S-1) demonstrar a eficácia promissora nestes pacientes. Este estudo comparou a eficácia e segurança do GEM com a gema mais fluorouracil drogas no tratamento de LA /MPC.

Métodos

bases de dados Pubmed, Embase e Cochrane Library para ensaios clínicos randomizados relevantes publicados em ou antes de janeiro de 2014. a ferramenta do Cochrane Collaboration foi usado para avaliar o risco de viés em estudos randomizados. O desfecho primário foi a sobrevida global (OS); os pontos finais secundários foram de um ano taxa de sobrevivência, a taxa de resposta objectiva (ORR) e as taxas de toxicidade (TRs).

Resultados

Um total de 8 estudos randomizados controlados que incluíram 2126 pacientes foram incluídos no a avaliação sistemática. Os resultados mostraram que o OS foi significativamente melhorada (HR 0,83,

P Art 0,01; HR 0,87,

P

= 0,03; HR 0,80,

P

= 0,01; respectivamente ) e ORR foi significativamente aumentada (OR 0,51,

P Art 0,01; OR 0,66,

P

= 0,03; OR 0,35,

P Art 0,01; respectivamente) no GEM + 5-FU /PAC /s-1, GEM + CAP e grupos gem + S-1 em comparação com o grupo GEM sozinho. Além disso, a taxa de sobrevivência de um ano foi significativamente aumentada (OR 0,78

P

= 0,01; OR 0,47,

P

= 0,04; respectivamente) na GEM + 5-FU /CAP /S-1 e GEM + S-1 grupos comparados ao sozinha grupo GEM. A frequência de grau 3/4 TRs foram maiores no GEM /S-1 grupo + 5-FU /CAP, o aumento significativo de neutropenia de grau 3/4, observaram-se trombocitopenia e diarreia.

Conclusões

GEM combinado com drogas fluorouracil significativamente melhorado sistema operacional e aumento da taxa de sobrevivência de um ano e ORR comparação com GEM sozinho em LA /pacientes MPC. GEM combinado com drogas fluorouracil pode ser considerada como uma alternativa de tratamento aceitável para pacientes /MPC LA

Citation:. Li Q, Yan H, Liu W, Zhen H, Yang Y, Cao B (2014) Eficácia e Segurança de gemcitabina-Fluorouracil Terapia combinada na Gestão de câncer pancreático avançado: uma meta-análise de estudos randomizados controlados. PLoS ONE 9 (8): e104346. doi: 10.1371 /journal.pone.0104346

editor: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, Estados Unidos da América

Recebido: 25 Março, 2014; Aceito: 07 de julho de 2014; Publicação: 05 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações de Pequim Alto nível Projeto Municipal de Saúde Sistema de Saúde Pessoa Foundation (No. 2011-3-007 para Bangwei Cao), National Nature Science Foundation da China (No. 81272615; No. 81.301.912) e Capital University Medical Sciences Fundação cooperação em investigação clínica (No. 12JL33). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de pâncreas é a oitava causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo. Mais de 80% dos pacientes com câncer de pâncreas tem a doença em estágio avançado no momento do diagnóstico. Os pacientes com adenocarcinoma do pâncreas localmente avançado /metastático (LA /MPC) ter perdido a oportunidade de ser cirurgicamente [1]. Gemcitabina (GEM) é o padrão de quimioterapia de primeira linha para doentes com LA /MPC, oferecendo uma sobrevivência estatisticamente mais longa em comparação com 5-fluorouracilo (5-FU) [2], [3]. No entanto, o prognóstico de pacientes com LA /MPC continua pobre. A fim de alcançar um melhor benefício de sobrevivência para pacientes /MPC LA, GEM combinado com drogas citotóxicas ou agentes moleculares-alvo tem sido intensamente investigados.

Muitos estudos sobre esquema de combinação à base de GEM não conseguiram demonstrar uma melhoria na sobrevivência global (OS) [2], [4], [5]. Apenas uma minoria de terapias de combinação, tais como GEM mais erlotinib ou GEM mais nab-paclitaxel mostrou uma melhoria significativa do sistema operacional em comparação com sozinho em LA GEM /pacientes MPC [6], [7]. Três meta-análises mostraram que a combinação de quimioterapia GEM concede uma vantagem significativa em termos de sistema operacional ou uma melhoria modesta da taxa de sobrevivência de um ano em relação ao GEM mono-terapia em LA /pacientes MPC. No entanto, estas terapias de combinação estavam associados com um aumento de toxicidade [8] – [10]. Esta terapia de combinação oferece algumas opções viáveis ​​para a gestão do LA /pacientes MPC com bom estado geral.

Os supracitados meta-análises incluíram GEM combinado com produtos biológicos ou agentes citotóxicos, no entanto, o nosso estudo incidiu sobre GEM combinado com fluorouracil drogas em comparação com a GEM sozinho. medicamentos fluorouracil, incluindo 5-FU, Capecitabina (PAC) e S-1 têm provado ser eficaz no tratamento LA /MPC. Dois ensaios clínicos randomizados (ECR) informou que os tempos de sobrevivência mediana (MST) foram 4,2 meses e 5,1 meses, respectivamente, e as taxas de sobrevivência de um ano eram 26% e 23%, respectivamente, para LA /pacientes MPC recebendo venosa prolongada 5-FU perfusão [11 ], [12]. as taxas de sobrevivência semelhantes foram obtidos utilizando infusão venosa prolongado de 5-FU e GEM, e isso suportado uma maior exploração do papel do fluorouracil em LA /pacientes MPC. PAC é um pró-f luorouracilo bucal droga que tem actividade selectiva contra células de tumor e que exerce efeitos anti-tumorais sustentada quando transformada em 5-FU. Cartwright et al. relatado que o tratamento com PAC resultou em um benefício clinicamente significativo, com uma MST de 6 meses em pacientes MPC LA /[13]. Este resultado, juntamente com o seu perfil de segurança geralmente tolerável e a vantagem de administração oral fornecem a base para a avaliação mais CAP em combinação com GEM nesta população de pacientes. S-1 é um derivado de 5-FU por via oral recentemente desenvolvido, que contém o tegafur, gimeracilo e oteracilo potsico. Gimeracilo aumenta S-1 o efeito anti-tumoral, prevenindo a sua degradação e oteracilo potsico reduz as reacções do tracto digestivo, protegendo a mucosa gastrointestinal. A eficácia de S-1 foi já demonstrada em uma variedade de tumores sólidos [14], [15]. Um ensaio clínico de fase II de S-1 sozinho em MPC mostrou uma taxa de resposta de 37,5% e uma MST até 9,2 meses, o que excedeu em muito a eficácia do GEM [16].

atividade promissora Porque medicamentos fluorouracil demonstraram em LA /pacientes MPC, muitos ensaios clínicos randomizados foram projetados para avaliar se GEM combinado com drogas fluorouracil é superior ao sozinho GEM, mas as conclusões não são consistentes. Portanto, realizamos uma avaliação sistemática de ensaios clínicos randomizados relevantes neste estudo.

Materiais e Métodos

Literatura estratégia de busca

Esta meta-análise foi realizada de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e critérios Meta-análise (PRISMA) [17]. PubMed, EMBASE e o Registro Central de Ensaios Controlados da Biblioteca Cochrane foram pesquisados ​​artigos originais escritos em Inglês e publicados antes de 31 de janeiro de 2014. Os resumos apresentados na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica e da Conferência Europeia do Cancro foram também procurou. Estudos prospectivos foram autorizados nesta avaliação para minimizar o risco de selecção ou informações viés. A busca inicial utilizados os termos mesh “neoplasia de pâncreas ou de neoplasia ou pâncreas cancros do pâncreas ou no cancro do pâncreas ou pâncreas Carcinoma” E “gemcitabina ou a Gemzar” E “Fluorouracil ou 5-fluorouracil ou 5-FU; Capecitabina ou Xeloda; S-1 ou S1 “

critérios de selecção e exclusão RCT

Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1). Os ensaios foram obrigados a ser prospectivo, randomizado adequadamente e bem concebido, que definiu-se como pareados por idade, sexo, estágio do tumor e performance status (PS) ou índice de Karnofsky (KPS); (2) os temas dos estudos eram pacientes com LA /MPC, e foi necessário histológica ou citológica confirmação do adenocarcinoma do pâncreas; (3) os pacientes receberam monoterapia GEM no braço de controlo, enquanto que os pacientes receberam GEM combinada com 5-FU /PAC /S-1 no braço terapia experimental; (4) o ponto final primário foi OS, os desfechos secundários foram de um ano de taxa de sobrevivência, taxa de resposta objectiva (ORR) e de toxicidade taxas (TRS); (5) o artigo original tinha informações sobrevivência explícita incluído como follow-up censurados ou curvas de sobrevida explícitas, ea taxa de seguimento foi superior a 95%; e (6) sempre ensaios com sobreposição de populações de doentes foram encontrados, apenas o teste com o mais longo follow-up foi incluído

Os critérios de exclusão foram:. (1) estudos que incluíram pacientes com importantes comorbidades ou segundo tumor foram excluídos; e (2) se um ensaio incluiu quimioterapia adjuvante no prazo de seis meses ou intervenções concomitantes, como a radioterapia que diferiam sistematicamente entre os braços investigados, foi excluído dela.

recolha de dados e extração

resumos Todos identificadas foram avaliadas independentemente por dois investigadores (Qin Li e Yi-fan Yang). Se um investigador considerou que um resumo era elegível, o texto integral do artigo foi recuperado e revisado em detalhes por ambos os investigadores. Qualquer discrepância foi resolvida por um árbitro (Han Yan) ou contactando os autores do estudo original. Diferentes variáveis, incluindo os nomes dos autores, periódico, ano de publicação, país de origem, tamanho da amostra por braço, performance status, regimes, linha de tratamento, a idade média dos pacientes, razão de sexo, estágio do tumor e resultados pré-especificadas de eficácia e segurança foram extraídos e avaliados.

Avaliação da qualidade metodológica

na sequência da Cochrane Handbook para revisões sistemáticas de intervenções [18], a qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada de forma independente por dois autores. Quaisquer divergências foram resolvidas por discussão. O autor correspondente foi o árbitro quando há consenso poderia ser alcançado. Avaliamos o risco de viés nos estudos utilizando o software Review Manager (RevMan Versão 5.1; O Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, Copenhaga, Dinamarca), que incluía os seguintes domínios principais: geração de sequência aleatória (viés de seleção), ocultação de alocação (viés de seleção), cegando de participantes e de pessoal (viés de desempenho), cegando de avaliação de resultados (viés de detecção), dados de resultados incompletos (viés de atrito), relatório seletivo (viés de informação) e outro viés. O viés de publicação foi avaliada usando parcelas de funil.

Dentro de um julgamento, baixo risco de viés para todos os domínios-chave indicaram um baixo risco de viés, baixa ou claro risco de viés para todos os domínios-chave indicaram um risco claro de viés e alto risco de viés para um ou mais domínios principais indicou um alto risco de viés. No decurso dos ensaios, a maioria das informações a partir de ensaios com baixo risco de viés indicaram um baixo risco de viés, a maioria das informações a partir de ensaios em risco baixo ou pouco claras indicou um risco claro de viés, e que a proporção de informações a partir de ensaios de alto risco de viés foi suficiente para afetar a interpretação dos resultados indicaram um alto risco de viés.

a análise estatística

a avaliação sistemática foi realizada utilizando Review Manager Versão 5.1.7 (https://ims.cochrane.org/RevMan). A heterogeneidade entre os ensaios foi avaliado para determinar qual o modelo deve ser utilizado. Da Cochrane

Q

-test foi realizado e

I

2 e estatísticas foram obtidas, com um limiar de significância predefinido de 0,05. A

valor P

de mais de 0,05 sugeriu que os estudos foram homogêneos, ea estimativa combinada de taxa de risco (HR) e odds ratio (OR) para cada estudo foram calculados utilizando o modelo de efeitos fixos (FEM). A

valor P

inferior a 0,05 para o

Q

-test sugeriu que os estudos foram heterogêneos, eo modelo de efeitos aleatórios (REM) foi aplicado. HR e OR foram as principais medidas de efeito e foram apresentados com intervalo de confiança de 95% (CI); um

valor P

inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todos os

P valores

relatados foram de versões de dois lados dos respectivos testes. Se um ensaio fornecidos apenas uma curva de Kaplan-Meier, o HR e 95% CI foram estimadas utilizando a ferramenta de captura de tela Engauge digitador V4.1 e uma fórmula proposta por Parmar [19], [20]. A potencial presença de viés de publicação foi avaliado visualmente inspecionando parcelas funil e estatisticamente por meio do teste do Egger.

Resultados

Seleção dos ensaios

A inclusão e exclusão de ensaios clínicos randomizados para esta avaliação sistemática são mostrados num diagrama de fluxo (Figura 1). De acordo com a nossa estratégia de pesquisa, 137 resumos foram selecionados. rastreio primário levou à exclusão de 126 resumos, pelas seguintes razões: 105 resumos foram estudos independentes e 21 resumos foram apenas estudos de braço único sobre GEM combinado com 5-FU ou CAP ou S-1. Os restantes 11 artigos foram recuperados para avaliação mais detalhada. Destes, 3 artigos foram excluídos devido a dados incompletos, o estudo repetitivo ou pequeno tamanho da amostra. No final, 8 RCTs foram elegíveis para inclusão nesta meta-análise. A lista de verificação PRISMA é mostrado na Checklist S1.

O risco de viés nos estudos incluídos

Quatro ensaios clínicos foram avaliadas como tendo um risco claro de viés de seleção devido ao detalhe insuficiente sobre aleatório geração de sequência ou ocultação de alocação. Três ensaios clínicos randomizados foram avaliados para ter um risco elevado de desempenho e viés de detecção devido ao rótulo aberto no desenho do estudo. Seis RCTs foram avaliados como tendo um risco claro de outro viés devido à insuficiência de detalhes, como a falta de uma descrição adequada dos pacientes “a captação das recomendações monitorização terapêutica por médicos (Figura 2).

principais características de ECRs incluídos no

avaliação sistemática

as principais características de todos os ensaios clínicos randomizados elegíveis estão listadas na Tabela 1. dos oito ensaios, quatro foram randomizados ensaios de fase II e quatro foram randomizado de fase III ensaios. Um total de 2.126 pacientes foram incluídos nesta avaliação, dos quais 1.059 doentes receberam GEM + 5-FU //S-1 terapia PAC e 1.067 pacientes receberam GEM terapia sozinho. Na análise de subgrupo, 416 pacientes receberam GEM + 5-FU contra GEM terapia sozinha, 935 pacientes receberam GEM + CAP contra GEM terapia sozinho, e 775 pacientes receberam GEM + S-1 versus GEM terapia sozinho. Os dados sobre OS, Orr e TRs foram extraídas de oito ensaios e os dados sobre as taxas de sobrevivência de um ano foram extraídos de sete ensaios.

Eficácia análise

Quatro ensaios clínicos randomizados, incluindo um GEM + CAP contra o julgamento GEM e três GEM + S-1 versus ensaios GEM, forneceram dados completos sobre OS [HR (IC 95%)]. Quatro ensaios clínicos randomizados, incluindo dois GEM + 5-FU contra ensaios GEM e duas GEM + CAP contra ensaios GEM, fornecidas apenas o sistema operacional e as curvas de Kaplan-Meier. A ferramenta de captura de tela Engauge digitador V4.1 e a fórmula proposta por Parmar et al foram usadas para estimar o HR (IC 95%).

Não houve diferença significativa na heterogeneidade de OS entre o grupo de combinação GEM e o sozinho grupo GEM (

P Art 0,05) e, portanto, FEMININO foi selecionado para esta avaliação sistêmica. A análise indicou uma melhoria significativa no OS quando o GEM + 5-FU /PAC /s-1, GEM + CAP, GEM + S-1, grupos gem + 5-FU foram comparados com o sozinho grupo GEM (HR 0,83, 95 % CI: 0,76-0,91,

P Art 0,01; HR 0,87, 95% CI: 0,76-0,99,

P

= 0,03; HR 0,80, 95% CI: 0,67-0,95,

P

= 0,01; HR 0,81, 95% CI:. 0,68-0,96,

P

= 0,02; respectivamente) (Figura 3)

não houve diferença significativa na heterogeneidade para as taxas de sobrevivência de um ano entre os grupos GEM + 5-FU /PAC /S-1, GEM + PAC ea sozinho grupo GEM (

P Art 0,05) e, portanto, FEMININO foi seleccionado. No entanto, houve uma diferença significativa na heterogeneidade para as taxas de sobrevivência de um ano entre o GEM + grupo S-1 eo sozinha grupo GEM (

P Art 0,05), de modo REM foi aplicado. A análise indicou um aumento significativo na taxa de sobrevivência de um ano, quando o GEM + 5-FU /PAC /S-1 e S + grupos gem-1 foram comparados com o grupo sozinho GEM (OR IC 0,78, 95%: 0,64-0,95 ,

P

= 0,01; IC OR 0,47, 95%: 0,23-,96,

P

= 0,04; respectivamente) (Figura 4). No entanto, não houve diferença significativa na taxa de sobrevivência de um ano quando o grupo GEM + CAP foi comparado com o grupo sozinho GEM (OR 0,95, 95% CI: 0,71-1,27,

P

= 0,72) (Figura . 4)

não houve diferença significativa na heterogeneidade de ORR entre os grupos de combinação GEM ea sozinho grupo GEM (

P Art 0,05) e, portanto, FEMININO foi aplicado . A análise demonstrou um aumento significativo no ORR quando o GEM + 5-FU /PAC /s-1, GEM + CAP e GEM + grupos S-1 foram comparados com o grupo sozinho GEM (OR 0,51, IC de 95%: 0,39-0,65 ,

P Art 0,01; OR 0,66, 95% CI: 0,45-0,96,

P

= 0,03; IC OR 0,35, 95%: 0,23-0,52,

P

0,01;., respectivamente) (Figura 5)

A análise de eficácia dos ensaios de fase III

A eficácia de quatro ensaios de fase III, incluindo um GEM + 5-FU contra GEM julgamento, dois GEM + CAP contra ensaios GEM e um GEM + S-1 versus julgamento GEM, foi analisada. A análise mostrou uma melhoria significativa na OS (HR 0,86, 95% CI: 0,78-0,94,

P Art 0,01) e um aumento significativo na ORR (OR 1,91, 95% CI: 1,43-2,54,

P

. 0,01) quando o GEM + 5-FU /CAP /grupo S-1 foi comparado com o sozinho grupo GEM (Figura 6)

Grau 3-4 toxicidade análise

Grau 3-4 eventos adversos hematológicos, reacções gastrointestinais e outras toxicidades foram extraídos dos oito ensaios clínicos randomizados. Não houve diferença significativa na heterogeneidade na ERT (

P

0,05), e, por conseguinte, FEMININO foi usada. A análise mostrou um aumento significativo no grau 3-4 neutropenia (OR 1,90, 95% CI: 1,54-2,34,

P Art 0,01), grau 3-4 trombocitopenia (OR 1,62, 95% CI: 1,20 -2,18,

P Art 0,01) e diarreia de grau 3-4 (OR 2,04, 95% CI: 1,28-3,26,

P Art 0,01), mas aumento significativo no grau 3 -4 anemia, náuseas e vómitos não foram observados quando o grupo GEM + 5-FU /PAC /S-1 foi comparado com o grupo GEM sozinha (Tabela 2, Figura 7). As taxas de abandono devido à toxicidade foram 0-7,1% no grupo da GEM e 0,6-8,9% no grupo GEM + 5-FU /PAC /S-1. No entanto, não houve diferenças significativas nas taxas de abandono entre os dois grupos.

Discussão

GEM é uma pedra angular da terapia para pacientes com LA /MPC. No entanto, LA /pacientes MPC recebendo terapia GEM tem uma MST de apenas 5,65 meses [3]. A fim de melhorar o benefício de sobrevivência para LA /MPC pacientes, muitos ensaios clínicos randomizados avaliaram a eficácia de GEM combinada com 5-FU /PAC /S-1. Neste estudo, comparamos o perfil de eficácia e segurança do GEM combinado com 5-FU /CAP /S-1 versus GEM sozinho em pacientes /MPC LA.

estudo de fase III, em Berlim, informou que o OS mediana foi de 6,7 meses para GEM combinado com 5-FU e 5,4 meses para sozinho GEM (

P

= 0,09) [21]. O estudo de Di Costanzo fase II relatou que o tratamento com GEM combinado com 5-FU obteve uma sobrevida média de 31 semanas e 30 semanas, só em GEM. Mas o nosso subgrupo meta-análise obtida uma conclusão significativa que GEM combinado com 5-FU melhorou significativamente o sistema operacional e ORR comparação com GEM sozinho [23], [29]. Esta conclusão apoia que a adição de 5-FU a GEM talvez substituir GEM na gestão de pacientes /MPC LA.

CAP, uma fluoropirimidina tumor-seletiva oral, foi verificado tão eficaz quanto o contínuo infusão 5- FU [30]. Ambos os estudos de braço único sobre GEM combinado com CAP informou que os OS mediana foram de 8,7 e 10,0 meses, respectivamente, em LA /pacientes MPC [31], [32]. Fase II e III de estudos de comparação confirmou que a terapia de combinação de GEM e PAC resultou em um sistema operacional melhorada em comparação com a GEM monoterapia (9,5 vs 8,2 meses, 8,4 vs 7,2 meses, 7,1 vs 6,2 meses, respectivamente) em /pacientes MPC LA [22] [24], [25]. Além disso, a análise de Herrmann nos pacientes com bons KPS (90 a 100) apresentaram um prolongamento significativo do OS média no braço GEM-CAP comparado com o grupo GEM (10,1 vs 7,4 meses,

P

= 0,014) [24 ]. No nosso subgrupo meta-análise, houve uma melhoria significativa na OS (HR 0,87,

P

= 0,03) e um aumento significativo na ORR (OR 0,66,

P

= 0,03), mas não houve diferença significativa nas taxas de sobrevivência de um ano entre os dois grupos. Isto indica que GEM combinado com PAC podem ser considerados como uma alternativa a GEM sozinho, e outros estudos de estratificação são necessários.

S-1 é um derivado de 5-FU por via oral com alta eficiência e baixa toxicidade. Um estudo de braço único de fase II informou que o MST foi de 12,5 meses e taxa de sobrevivência de um ano foi de 54% em LA /pacientes que receberam MPC GEM combinado com S-1 terapia [16]. Fase II e comparação III estudos relataram que GEM combinado com S-1 não melhorou significativamente em comparação com OS sozinho GEM (13,5 vs 8,8 meses,

P

= 0,102; 10,1 vs 8,8 meses,

P

= 0,15; respectivamente) [26], [28]. No entanto, no estudo de Ozaka fase II, o sistema operacional de pacientes no GEM combinado com o grupo S-1 foi significativamente maior do que no grupo da GEM (13,7 vs 8,0 meses,

P

= 0,035) [27] . No entanto, dois dos três estudos mencionados acima são estudos abertos, o que pode resultar em potencial viés para a conclusão. A nossa meta-análise de subgrupos revelou que houve uma melhoria significativa no sistema operacional e um aumento significativo tanto na taxa de sobrevivência de um ano e ORR quando o GEM combinado com o grupo S-1 foi comparado com o grupo GEM. Tendo em conta estes resultados promissores e surpreendentes, a combinação de GEM e S-1 pode se tornar um tratamento alternativo valioso e aceitável para pacientes /MPC LA.

GEM combinado com drogas fluorouracil traz benefícios clínicos significativos para LA /pacientes MPC. Se a terapia de combinação leva a mais efeitos colaterais também é uma preocupação para o clinican. Embora esta avaliação sistemática demonstraram um aumento significativo do grau 3-4 neutropenia, trombocitopenia e diarreia no grupo da combinação GEM, estas TRs foram geralmente tolerável e reversível. 3 RCT (2 GEM + CAP contra ensaios GEM; 1 GEM + S-1 versus julgamento GEM) relatou que a adição de CAP /S-1 a GEM não comprometer a qualidade de vida ou de anos de vida ajustados pela qualidade [22 pacientes ], [25], [28].

a terapia combinada à base de GEM melhorou o benefício de sobrevivência em LA /pacientes MPC. Não-GEM-base regimes de combinação, por exemplo a combinação de oxaliplatina, irinotecano, fluorouracilo e leucovorina (folfirinox), também significativamente melhorada OS e o PFS em comparação com sozinho GEM [33]. Houve alguns resultados positivos confirmados por ensaios de fase III, e nosso estudo não sugere que GEM combinado com drogas fluorouracil supera outros esquemas de tratamento em alguns pacientes [7], [33]. fase rigorosa III de ensaios clínicos são necessários para continuar a explorar os benefícios potenciais da GEM combinadas com medicamentos fluorouracil em /pacientes MPC LA.

Este estudo revelou uma melhoria significativa no sistema operacional e um aumento significativo na ORR quando GEM combinado com 5 -FU /PAC /s-1 ou 5-FU ou PAC ou S-1 foram comparadas com a GEM sozinho em LA /pacientes MPC. Houve um aumento significativo da taxa de sobrevivência de um ano quando GEM combinada com 5-FU /PAC /s-1 ou S-1 foi comparada com a GEM sozinho. Grau 3-4 neutropenia, trombocitopenia e diarreia foram significativamente aumentados no grupo GEM combinada com 5-FU /PAC /S-1. A combinação de GEM e fluorouracil drogas pode ser considerado como um tratamento alternativo valioso e aceitável para os pacientes medicamente aptos com LA /MPC.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0104346.s001

(DOC)