Humana

Abstract

Fundo

Um tumor que cresce no organismo pode ser considerado um sistema ecológico e evolutivo complexo. A nova hipótese eco-evolutiva (a “Taxa de Crescimento Hypothesis”, GRH) propõe que os tumores têm elevados de fósforo (P) exige devido ao aumento da alocação de ácidos nucleicos ricos em P, especialmente RNA ribossomal, para atender às demandas de síntese de proteínas da proliferação acelerada .

Metodologia /Principais achados

Foi determinada a elementar (C, N, P) e conteúdo de ácidos nucleicos de tecidos malignos e normais pareadas de cólon, pulmão, fígado ou rim em 121 pacientes . Consistente com a GRH, tumores do pulmão e do cólon foram significativamente mais elevados (em cerca de duas vezes) do teor de P (fracção de peso seco) e o conteúdo de ARN e inferior em azoto (N): P, do que o tecido normal emparelhado, e P em ARN contribuiu com uma fracção significativamente maior do total de biomassa em P maligna relativa aos tecidos normais. Além disso, as diferenças específicas do paciente para% P entre os tecidos malignos e normais foram positivamente correlacionados com tais diferenças de RNA%, tanto para os dados globais e dentro de três dos quatro locais de órgãos. No entanto, diferenças significativas no% P e% RNA entre os tecidos malignos e normais não foram vistos no fígado e rins e, em geral, RNA contribuiu com apenas -11% do conteúdo total de tecido P.

Conclusões /Significado

os dados para tumores de pulmão e cólon fornecer suporte para a GRH no câncer humano. A amplificação de duas vezes do conteúdo P em tumores de cólon e pulmão pode definir o cenário para o potencial P-limitação da sua proliferação, como essas diferenças costumam fazer para crescer rapidamente biota nos ecossistemas. No entanto, os dados de rim e fígado não suportam a GRH. Para levar em conta essas observações conflitantes, sugerimos que os ambientes locais em alguns órgãos selecionados para células neoplásicas que carregam mutações aumento da taxa de divisão celular (como no cólon e pulmão “, selecionado-r”), enquanto as condições em outros lugares pode selecionar para mortalidade reduzida ( “K Escolhidas, “como no fígado e rim)

Citation:. Elser JJ, Kyle MM, Smith MS, Nagy JD (2007) Stoichiometry Biológico em Câncer Humano. PLoS ONE 2 (10): e1028. doi: 10.1371 /journal.pone.0001028

Editor do Academic: Frederick Adler, da Universidade de Utah, Estados Unidos da América

Recebido: 26 Abril de 2007; Aceito: 17 de setembro de 2007; Publicação: 10 de outubro de 2007

Direitos de autor: © 2007 Elser et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi financiado por uma National Science Foundation /National Institutes of Health subvenção (NSF DMS-0342388) para JJE e JDN e pela NSF /NIH e NIH subvenções (NSF DMS-0342325 e NIH GM060792) para MSS.

Competindo interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Apesar de uma base de conhecimento muito expandida, as taxas de sobrevivência de câncer de pós-ocorrência têm mostrado apenas melhorias modestas nas últimas décadas [1].. Assim, são necessárias novas abordagens que pode integrar o corpo diversificada de conhecimento neste campo, para se obter uma melhor compreensão do cancro e de melhorar as terapias disponíveis. Uma ênfase cada vez mais importante na biologia do câncer é a de considerar a neoplasia e anfitrião como um sistema ecológico complexo no qual populações tumorais geneticamente heterogêneas sofrer mudança evolutiva [2], [3]. Esta ênfase torna-se cada vez mais atraente à luz das conclusões de “cancro críptico”, em que o rastreio molecular moderna indica a presença difundida de células que contêm mutações específicas dos oncogenes conhecidos no tecido de outro modo saudável [4]. Embora tais “precancers” ainda pode faltar mutações-chave para a transformação oncogénica completo, tais observações também sugerem que aspectos importantes do ambiente de uma célula geneticamente divergentes podem ser críticos em sua eventual desenvolvimento em um tumor fisiologicamente significativa. No entanto, as abordagens eco-evolutiva ainda não são generalizados e algumas tentativas foram feitas para operacionalizar os mecanismos ecológicos em jogo em um ecossistema tumor-hospedeiro.

estequiometria ecológica é o estudo do balanço de energia e vários elementos químicos em interações ecológicas [5]. Mais recentemente, essa abordagem foi estendida para um amplo conjunto de questões evolutivas e funcionais para além ecologia; esta teoria é estendida estequiometria biológica [6]. Neste contexto, foi recentemente proposto que as células tumorais apresentam um exemplo de uma síndroma estequiométrica em que existem cerca associação positiva entre a taxa de crescimento, teor de ANR biomassa (fracção de massa seca), e fósforo biomassa (P) Teor de [7] . Estas associações ocorrem porque as células de proliferação rápida geralmente aumentam a percentagem reservada a RNA ribossomal rico em P para atender as demandas elevadas de síntese de proteínas de alta taxa de crescimento. Este “Growth Rate Hypothesis” (a seguir GRH) recebeu um apoio considerável em estudos recentes envolvendo biota diversificada variando de moscas de fruta às bactérias [8]. Um corolário dessa hipótese é que, tudo o resto é igual biota, P-ricos devem ser mais frequentemente limitada pela oferta ambiental ou alimentar P [8]. Assim, a GRH prevê que os tumores podem ser suscetíveis a

in vivo

P-limitação do crescimento [7]. Foi testada a GRH no contexto da biologia do cancro, através da avaliação do azoto (N), P, e o ácido nucleico (ARN, ADN) conteúdo de biópsias de tecidos malignos e normais adjacentes emparelhados provenientes de cólon, fígado, rim e pulmão.

Métodos

as análises de amostra e Database

as biópsias foram obtidos através da Rede Cooperativa Human Tissue (CHTN) do Instituto Nacional do Câncer. As amostras foram obtidas quase exclusivamente a partir de tumores primários originários de quatro órgãos (fígado, rins, cólon /recto, ou do pulmão). De acordo com procedimentos padrão, CHTN amostras de tumores e de tecidos adjacentes saudáveis ​​foram obtidas, com uma porção examinados por um patologista para o diagnóstico e o restante material congelados instantaneamente em azoto líquido e mantido a -70 ° C até à expedição em gelo seco para ASU onde foram mantidos a -80 ° C até posterior processamento. Para a análise do ácido nucleico, as sub-amostras a partir de cada amostra de biópsia foram fracturado em gelo seco e 50-100 mg amostras foram imediatamente homogeneizados com 1 ml de Trizol (Invitrogen ™). Seguindo os procedimentos de extracção estabelecidos [9], após incubação durante 10 min à temperatura ambiente de um quinto de volume de clorofórmio e misturou-se, após o que as fases foram separadas por centrifugação a 12000 g durante 15 min a 4 ° C. A fase orgânica foi re-extraída, e a fase aquosa reunida foi precipitado com isopropanol e centrifugado a 12000 g durante 10 min a 4 ° C. O sedimento foi, em seguida, lavou-se com etanol frio a 75% e novamente centrifugado, de acordo com o protocolo do fabricante. O produto final de ARN foi tratado com ADNase isenta de ARNase, utilizando reagentes isentos de ADN (Ambion). O DNA foi extraído a partir de sub-amostras congeladas usando o QIAamp minikit ADN (QIAGEN ™). As concentrações de ácido nucleico de extractos foram, então, quantificada usando um espectrofotómetro NanoDrop® ND-1000. Desde amostras para análise de ácido nucleico não poderia ser seco para a comparação com análises elementares, para cada órgão desenvolveu-se um factor empírico para converter peso fresco congelado para secar peso. Para avaliar a possível degradação de ARN durante a manipulação da amostra, todos os extractos foram também submetidas a um ensaio de PCR quantitativa em tempo real para a amplificação do pb mRNA do gene 1 (HPRT) arrumação hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase [10] 177. As amostras que indicam uma possível degradação RNA foram excluídos da análise. Os sub-amostras para a análise elementar foram secas e pesadas e em seguida analisadas por colorimetria de P [11] ou para o carbono (C) e N (através de um modelo Perkin Elmer 2400 Analisador Elementar). Todos os resultados foram, então, expressa em percentagem do peso seco. Para estimar a percentagem do total de biomassa P contribuído por RNA, o teor de RNA foi multiplicado por 0,086, a fração de massa de RNA contribuído por P [5], e, em seguida, em comparação com o conteúdo total de P.

Análise Estatística

Todas as medidas comparativas, ou seja,% P,% N, N: P, RNA%,% de ADN e% de P contribuído por RNA, foram tratadas de forma semelhante. Para cada tecido de origem (cólon /recto, rim, fígado e pulmão), os dados foram analisados ​​directamente e depois de ter sido resumidos na forma de pares para cada paciente como uma proporção do tecido maligno ao normal. Rácios de percentagem de P contribuído por RNA foram log-transformados. Outliers, definidas como qualquer medição cair mais de 1,5 gamas inner-quartil além do quartil interna mais próxima para um tecido específico, foram removidos antes de mais análises. Não mais do que um ou dois pontos de dados foram removidos como discrepantes claras em qualquer análise dado. Desvios da normalidade foram sondados com o teste de D’Agostino para testes de assimetria e Anscombe-Glynn para curtose. Testamos homogeneidade das hipóteses de variância e as variações também em comparação de tecidos normais e malignas para todas as medidas, utilizando o teste Fligner-Killeen de homogeneidade de variância, tanto para os dados gerais definidos e para cada site do órgão. Em todos os casos, mas dois, Fligner-Killeen concordaram com um teste de Bartlett análoga. Em ambas as excepções, o algoritmo de Bartlett foi obviamente afectados pela assimetria nos dados. Se normalidade e variância pressupostos foram cumpridos, dados absolutos foram analisados ​​por duas vias de análise de variância (ANOVA) com órgão (fígado, rim, cólon, pulmão) e do tipo de tecido (normal, maligno) como variáveis ​​independentes. Os rácios malignos /normal de pares foram avaliados para diferenças significativas entre os tecidos malignos e normais para os quatro locais de órgãos, utilizando uma amostra

t

-Testes sobre a hipótese nula de que todos os (quatro) rácios paramétricos igualou unidade . Se pressupostos de normalidade não foram cumpridas, foram realizados testes de Wilcoxon uma amostra análogas no nulo análoga. significância atingida por estas comparações múltiplas foi ajustado utilizando o procedimento de Holm para cada medida comparativa. Além disso, para avaliar diferenças entre local na composição química entre os tecidos saudáveis, também realizados testes de Kruskal-Wallis para cada parâmetro. Este teste é robusto contra as violações dos pressupostos da ANOVA. Nós também relatam coeficiente de correlação do momento do produto de Pearson entre P total e teor de RNA. Todos os cálculos estatísticos foram realizados usando R Statistical Software, versão 2.1.1.

Resultados e Discussão

A análise de variância indicou que os quatro órgãos amostrados diferiram significativamente geral em quase todas as medidas de elementar e bioquímica composição (Tabela 1). P-conteúdo (por cento da massa seca) foi relativamente elevada em amostras normais (Figura 1A) de ambos os rins e fígado (~0.75-0.85%) em comparação com amostras de cólon e de pulmão (~0.55%), embora esta diferença global foi apenas marginalmente significativa (p = 0,06). Em contraste, o tecido de N-conteúdo foi significativamente diferente entre os órgãos (p 0,015), principalmente devido a uma certa diminuição% N no fígado (Figura 1C). N: P no tecido normal refletido inversamente aqueles para o conteúdo P (Figura 2A) e diferiu significativamente entre os órgãos (p 0,015), refletindo uma menor N: P no rim e, especialmente fígado. diferenças entre os órgãos em ambos conteúdo de RNA (percentagem de massa seca) e conteúdo de DNA para tecidos normais (Figura 3A e 3C) foram altamente significativos (p 10

-4), sendo maior no fígado (~1.3% e 0,75 %, respectivamente) em relação às amostras normais de rim, do cólon, e do pulmão (0,5-0,7% e 0,25-0,35%, respectivamente). Finalmente, as diferenças entre os órgãos em% P em RNA para tecidos normais também diferiram significativamente (p 10

-4). A percentagem de P total contribuído pela P no RNA para tecidos normais (Figura 2C) variou de 7% (pulmão) a 14% (fígado). Como esperado a partir da relativamente uniforme% C de grandes biomoléculas [5],% C não difere muito entre os órgãos, embora as diferenças entre local foram estatisticamente significativas (p 0,01). Os valores medianos% C para os quatro órgãos foram: 48,9% (pulmão), 51,2 (cólon), 51,2 (rim), 51,4 (fígado)

A.. e conteúdo B. P. C. e D. N conteúdo. O número de observações que contribuem para cada média é dada pelo número associado com cada barra ou ponto. Os dados nos painéis da direita são expressos como a média das razões específicas do paciente de maligna, relativamente aos valores de tecido normal (M /N Ratio) para cada parâmetro. A linha horizontal mostra um rácio de m /n de um, indicando que não há diferença entre tecidos normais e malignos. As barras de erro indicam um ± erro padrão. Os asteriscos próximos para cada símbolo em os painéis do lado direito indicam os resultados do órgão específico

t

-test examinar se a m /n de uma proporção diferente para o órgão (*** = p 0,0001; * * = 0,0001 p 0,001; * = 0,001 p 0,05;. nenhum asterisco = não significativo)

A. valores absolutos e valores relativos B. Para N: P. C. Os valores absolutos e valores relativos para D. P% em RNA. Os dados são expressos como na Figura 1.

. e B. conteúdo de RNA. C. e D. DNA conteúdo. Os dados estão expressos como na Figura 1.

Em seguida, considerar as diferenças entre os tecidos malignos e normais. Havia geralmente maior variação em% P e RNA% em tecidos malignos em relação aos tecidos normais (ver Figuras 4 e 5), tanto para os dados gerais definidos e para cada site do órgão considerado separadamente (p 0,04 de teste Fligner-Killeen, excepto para o conteúdo de ARN no fígado onde p = 0,80). Estas diferenças provavelmente reflectem o facto de que as amostras de tecido maligno conter misturas variáveis ​​de ambas as células normais e transformadas, enquanto amostras normais contêm apenas as células normais. Consistente com a GRH, tecidos malignos diferiram significativamente dos tecidos normais em todos os parâmetros analisados ​​{excepto para N% (p = 0,15 em ANOVA de dois factores) e% C (p = 0,89); note que estes não são previstos para diferir sob a GRH}. No entanto, estas diferenças dependia do órgão a partir do qual as amostras de tumor foram obtidas (Figuras 1-5, Tabela 1). Estas diferenças são mais precisamente avaliada considerando os dados específicos do paciente para cada parâmetro em tecidos malignos e normais emparelhados (painéis da direita nas figuras 1-3 e dispersam-parcelas para dados emparelhados% P e RNA% nas figuras 4 e 5). No cólon e pulmão, tumor teor de P era aproximadamente o dobro que em tecido normal (p 10

-3, com base em uma amostra

t

-test; Figura 1B), enquanto que os tumores nos rins e fígado fez não diferem (P 0,5) no teor de P a partir de tecido normal. Uma vez que N-conteúdo foi semelhante em tecidos malignos e normais (excepto para o fígado, onde N-teor era um pouco mais elevada em amostras malignas; Figura 1D), N: P (Figura 2B) foram também significativamente inferior em amostras de cólon e tumores do pulmão ( p 0,01), mas não diferiram no rim e fígado (p 0,08). Consistente com a GRH, houve uma grande semelhança entre os padrões observados para o teor de P e de conteúdo de ARN (comparar com a figura 3B com a Figura 1B e Figura 5 com a Figura 4), com concentrações de RNA em tecido maligno foram -2,5 vezes mais elevada do que na tecidos normais de cólon e pulmão (p 10

-4), mas não para o rim e fígado (P 0,8). Este padrão também realizada para concentrações de ADN (p 0,02 para o cólon, pulmão e rim, mas p 0,4 para o fígado, a Figura 3D), provavelmente reflectindo o aumento dos níveis de ploidia que são frequentemente observados em tumores mais avançados [12]. Finalmente, a percentagem de P contribuído por ARN foi -1,5-vezes mais elevada em maligno em relação aos tecidos normais em todos os órgãos (Figura 2D), mas esta era significativo apenas para cólon e cancro do pulmão (p 0,003; p 0,3 para fígado e rim). Também realizamos emparelhado ANOVA para cada parâmetro e obteve resultados altamente consistente com o de uma amostra

t

-Testes. apoio adicional para a GRH vem da comparação dos específicos do paciente “resíduos” de dados de RNA% representados nas figuras 4% P e e 5. Por fim, determinou-se as diferenças específicas do paciente entre tumor e normal% P e entre tumor e normais% ARN e avaliada, para os dados gerais definidos e dentro de cada local de órgãos, o grau em que os pacientes que têm um grande aumento na% de P no tecido tumoral relativamente ao tecido normal também correspondentemente grandes desvios no RNA%. Houve correlações positivas significativas entre estas diferenças específicas do paciente, tanto para o conjunto de dados global (p 10

-8,

r

2 = 0,28) e para três dos quatro locais de órgãos ( p 0,05,

r

2 = 0,09-0,36; para dois pontos, p = 0,18,

r

2 = 0,02). Isso fornece evidências de que a GRH detém não só à escala global das médias globais, mas também na escala de pacientes individuais

A linha pontilhada indica o. 1: relacionamento 1. Um ponto de dados encontra-se acima da linha indica que o conteúdo P é elevado em tecidos malignos, em relação ao normal, em que a paciente

A linha pontilhada indica o. 1: relacionamento 1. Um ponto de dados encontra-se acima da linha indica que o conteúdo RNA é elevado em tecidos malignos, em relação ao normal, em que paciente.

Embora os resultados que acabamos de descrever são amplamente consistentes com a GRH, em nossas amostras de RNA

contribuiu com apenas ~ 10% de P total, em contraste com uma descoberta anterior de ~ 50% para as bactérias, crustáceos e insetos [8]. A relativamente baixa contribuição de RNA de P nas amostras podem refletir os efeitos metodológicos ou diferenças reais entre estes tecidos humanos e dos invertebrados e amostras de bactérias analisadas anteriormente. Por exemplo, a degradação do RNA antes de provar congelamento pode resultar em uma subestimação da contribuição da RNA para P. global No entanto, desde que usamos análise do gene housekeeping HPRT para remover amostras de RNA que podem ter sido significativamente degradadas, isso é pouco provável que tenha contribuiu significativamente para os nossos resultados. Outra possibilidade é que a eficiência de extracção de ARN a partir de nosso tumoral relativamente grande e bioquimicamente heterogénea e amostras normais foi baixa em comparação com a recuperação de ARN a partir de pequenos invertebrados e bactérias. Se assim for, então seria observada uma menor contribuição de ARN para P total. No entanto, o valor relativamente baixo foi observado para os tecidos humanos é provavelmente para ser realista, como a contribuição de ARN a biomassa P é predito a declinar a partir de seres humanos para pequenos invertebrados, porque a taxa de crescimento e a proliferação metabólica global também diminuir com o aumento do tamanho do corpo [13] .

Apesar destas questões, em média, teor de P total e conteúdo de RNA de tecidos malignos ou normais para os quatro tipos de órgãos apresentaram uma correlação positiva forte e significativa (p 0,001,

r

2 = 0,72). No total, estes resultados indicam que o desenvolvimento de tumores no pulmão e no cólon envolve mudanças de alocações bioquímicos, incluindo ambos ARN e ADN, resultando em mais do que um aumento de duas vezes na procura específica em massa para o fósforo. Notamos que este aumento é provável uma subestimativa das exigências elevadas P de células transformadas, como as amostras de biópsia de tecidos tumorais provável envolver uma mistura indeterminado de ambas as células transformadas e normais, juntamente com a matriz do estroma acelular.

Uma óbvia questão emergente dos seus dados é por tecidos tumorais são enriquecidos em P e ácidos nucleicos em cólon e do pulmão mas não no fígado e rins. teoria de longa data do r /K-selecção de ecologia evolutiva [14] fornece uma hipótese. Em teoria da seleção /K r, condições ambientais, como a perturbação ou altas taxas de predação são pensados ​​para favorecer indivíduos com taxa de desenvolvimento rápido e alta fecundidade, com um trade-off geral na medida em que são concorrentes fracos quando os recursos tornam-se limitantes [14]. Esta é a “selecção r”. ( “R” refere-se à taxa máxima de aumento da população nas equações dinâmicas populacionais.) Em contraste, “seleção K” envolve um cenário em que condições estáveis ​​resultar em um ambiente em que os recursos podem muitas vezes ser insuficiente para apoiar o crescimento máxima, as taxas de mortalidade, assim, favorecendo reduzidos e melhores habilidades competitivas. ( “K” refere-se ao parâmetro de capacidade de carga nas equações populacionais.)

Aplicando estas idéias para nossos dados, a hipótese de que, porque os tecidos epiteliais externos experimentar rotineiramente condições instáveis ​​que impõem altos níveis de mortalidade externo (por pulmão, especialmente sob condições de tensão externa, tal como a partir de fumo do cigarro), em tumores do pulmão e do cólon podem reflectir os resultados da selecção de longo prazo favorecendo transformações celulares aumentar a taxa de divisão celular ( “R-seleccionada”). Em contraste, as condições locais mais estáveis ​​no fígado e nos rins em vez disso pode predominantemente a favor de células que tenham adquirido menores taxas de mortalidade celular, tais como a apoptose reduzida transformada ( “K-seleccionada”). Sob a GRH, a estratégia r requer uma alocação bioquímica específica relacionada com o teor de P da biomassa, mas uma estratégia K não. Estas ideias podem ser testados por caracterizar as transformações genéticas específicas que predominam nos tumores ricos em P vs. aqueles que predominam em tumores de baixo-P. Nossa hipótese prevê que os tumores ricos em P deve ser dominado por células com lesões genéticas interferir com adequada infra-regulação da produção do ribossoma ou outras verificações do ciclo celular, enquanto tumores de baixo P deve ser dominado por células com mutações que conduzem a inapropriadamente baixas taxas de apoptose ou senescência.

existente dica de dados para o potencial validade de um tal quadro. Por exemplo, sabe-se que a sobre-expressão de c-

myc

proteína leva a um aumento da proliferação celular através das taxas de amplificados de biogénese ribossoma [15] e que

myc

é sobre-expresso em 70 % dos cancros do cólon [16], de acordo com a assinatura rico em P que documentam (Figura 1). Assim, a transformação celular via

myc

representa um caminho possível para um tumor rico em P “selecionado-r”. Propomos um cenário semelhante para a tumorigénese através de mutações que envolvem a proteína do retinoblastoma, que está envolvido na regulação de polimerases de RNA I e III [17]. Com relação ao desenvolvimento de tumores “selecionado-K”, possíveis mecanismos genéticos podem incluir mutações de perda de função em

Fas

mediada [18]

COX

mediada [19] a sinalização ou a caminhos para a apoptose. Com efeito,

Fas apoptose mediada fornece um mecanismo evolutivo pelo qual as células tumorais escapar sinais de apoptose através de DcR3, um “receptor decoy” ligando para a proteína Fas, FasL. DcR3 se liga eficientemente FasL e neutraliza a sua eficácia como uma molécula efectora de células T citotóxicas e NK. DcR3 tem sido mostrado para ser significativamente amplificado em 50% dos tumores do pulmão e do cólon primários [20]. Esta prova de seleção para redução da perda de apoptose (uma via consistente com K-selecção, não r-selecção) no cancro do pulmão e do cólon é inconsistente com o nosso argumento de que os tumores de pulmão e cólon P-ricos são os produtos de selecção r. No entanto, uma vez que muitos genes supressores tumorais e oncogenes têm múltiplos efeitos directos e indirectos no

tanto

replicação celular e da morte celular (

p53

constitui um exemplo evidente, [21]), é provável que o desenvolvimento do tumor reflecte a operação simultânea de múltiplos mecanismos. Também é importante reconhecer que a teoria da seleção /K r não propõe uma categorização qualitativa dos resultados evolutivos mas propõe um gradiente contínuo de contribuições relativas de traços selecionados-R e selecionou-K para qualquer espécie. Isso provavelmente também é válido para os tumores. O desafio, em meio a grande complexidade da genética do câncer e expressão gênica, continua a identificar quais as vias alternativas (aceleração replicação vs. redução da mortalidade) predominam em que condições e por quê. Emergentes abordagens genómicas e transcriptomic são bastante promissores para funcionalmente categorizar diferentes tumores ao longo de um r /K continuum. Por exemplo, as análises genômicas de tumores de alto P pode revelar que eles são dominados por células que contêm mutações associadas principalmente com a regulação do ciclo celular ou biogênese do ribossomo, enquanto tumores de baixo P pode ser dominado por células portadoras mudanças genéticas que resultam em taxas reduzidas de apoptose ou senescência celular.

estudos ecológicos têm mostrado que os organismos ricos em P são geralmente mais suscetíveis ao crescimento limitado-P devido ao abastecimento insuficiente de P a partir do ambiente externo ou dieta [5]. Se neoplasias com teor de P amplificado (tais como o aumento de ~ 2 vezes o conteúdo de P nos tumores do cólon e do pulmão) também experimentar um crescimento limitado-P continua a ser testado. No entanto, os dados clínicos existentes sugerem que as exigências elevadas de P de tumores em proliferação podem ter efeitos fisiológicos de todo o corpo. Por exemplo, hipofosfatemia oncológica tem sido implicado em alguns casos, de modo a reflectir a transferência de soro PO

4 em células de tumor que replicam [22]. induzida por tumor osteomalacia [23], uma condição relativamente rara em que as células tumorais liberar fosfatoninas (recentemente identificados) que levam a elevada PO renal

4 perda e mobilização de PO

4 a partir de ossos, é outro exemplo interessante de um ligação entre o desenvolvimento do tumor e P homeostase. Embora preliminares, os nossos resultados indicam que, pelo menos para alguns tumores, os requisitos para a chave elemento fósforo nutrientes forem substancialmente diferentes das dos tecidos normais. Futuros estudos são necessários para avaliar se a amplificação do teor de P nos tecidos tumorais que documentam tem significado fisiológico e se pode fornecer meios adicionais para a terapia. trabalho adicional caracterizar ainda mais a assinatura estequiométrica de tecidos tumorais e examinar as consequências dinâmicas de diferenças observadas para a progressão do tumor e para seleção entre linhagens clonais também é necessária.

Reconhecimentos

Agradecemos aos membros do o grupo ASU-KU doença interna Dynamics por sua colaboração. O papel foi melhorada pelos comentários dos dois revisores anônimos.