Abstract

Objectivo

Para determinar se o uso de estatinas está associado com câncer epitelial de ovário sobrevivência melhorada (OVCA).

Métodos

Este é um -única instituição avaliação de coorte retrospectivo de pacientes tratados por OVCA entre 1992 e 2013. Os critérios de inclusão foram Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) fase I-IV OVCA. As principais exposições analisadas foram hiperlipidemia e uso de estatina. Os resultados primários foram a sobrevida livre de progressão (PFS) e

Resultados

442 pacientes preencheram os critérios de inclusão de doenças específicas de sobrevivência (DSS).. A coorte foi dividida em três grupos: pacientes com hiperlipidemia que usaram estatinas (n = 68), pacientes com hiperlipidemia que não usaram estatinas (n = 28) e pacientes sem hiperlipidemia (n = 346). Foram avaliados os resultados OVCA. Quando analisamos toda a coorte, não foram encontradas diferenças significativas na PFS ou DSS entre os grupos. A PFS mediana para hyperlipidemics usando estatinas, hyperlipidemics que não usam estatinas, e não hyperlipidemics foi de 21,7, 13,6 e 14,7 meses, respectivamente (p = 0,69). Median DSS para hyperlipidemics usando estatinas, hyperlipidemics que não usam estatinas, e não hyperlipidemics foi de 44,2, 75,7 e 41,5 meses, respectivamente (p = 0,43). Estes achados não se alterou após o controle de fatores de confusão. No entanto, uma análise secundária revelou que, entre os pacientes com subtipos não-serosa-papilares de OVCA, o uso de estatina foi associado com uma diminuição na perigos de ambos recorrência da doença (HR ajustado = 0,23, p = 0,02) e morte específica da doença (ajustado HR = 0,23; p = 0,04). Para aumentar os resultados na coorte retrospectivo, os efeitos específicos de histologia das estatinas também foram avaliadas

in vitro

utilizando ensaios de proliferação. Aqui, o tratamento com estatina de linhas celulares resultou em um nível variável de citotoxicidade.

Conclusão

estatina usar em pacientes com OVCA não seroso papilar foi associado com melhora tanto na PFS e DSS.

Citation: Habis M, Wroblewski K, Bradaric M, Ismail N, Yamada SD, Litchfield L, et al. (2014) a terapia com estatina está associado com melhora da sobrevida em pacientes com não-seroso papilífero-epitelial Cancro do ovário: A análise de coorte retrospectivo. PLoS ONE 9 (8): e104521. doi: 10.1371 /journal.pone.0104521

editor: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 30 de abril, 2014; Aceito: 10 de julho de 2014; Publicação: 13 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Habis et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Os dados subjacentes incluem seres humanos e depositar os dados não seria ético, pois representaria preocupações com a privacidade. Pedido de dados devem ser apresentados para a Universidade de Chicago Institutional Review Board

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por subsídios da Universidade do Conselho das Mulheres Chicago, o Programa de Desenvolvimento Scientist Reprodutiva (NIH 2K12HD000849-26) e Conselho americano de Obstetrícia e Ginecologia (a ILR). E. L. é apoiada por doações do Instituto Nacional do Câncer (5R01CA111882-07 e 1R01CA169604-01A1). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a doença cardiovascular é a principal causa de morte de homens e mulheres nos Estados Unidos [1]. Um dos principais meios para prevenir a doença cardiovascular é diminuir séricos de baixa densidade níveis de lipoproteína (LDL) de colesterol usando estatina drogas (estatinas) [2], [3]. Em novembro de 2013, a American College of Cardiology /American Heart Association divulgou orientações que recomendam a terapia com estatinas para todos os indivíduos com LDL 190 mg dL e os indivíduos de idade /40-75 anos com diabetes tipo II ou um risco de DCV 7,5% [4]. Devido a estas novas orientações, até 31% dos americanos com idades entre 40-75 sem CVD pode eventualmente estar usando estatinas [5].

Curiosamente, as estatinas podem proteger contra o câncer, bem como proporcionar efeitos cardio-protetores. Em estudos epidemiológicos, uma diminuição na incidência de câncer tem sido relatada entre os usuários de estatina, com taxas de risco (HR) de câncer para usuários de estatina em comparação com indivíduos que não tomam uma estatina variando de 0,75 a 0,80 [6], [7]. O uso de estatinas também está associada a sobrevivência de câncer melhorada. Um grande estudo da população dinamarquesa informou que os usuários de estatina teve uma HR de morte por câncer de 0,80 (IC 95%, 0,83-0,87) em comparação com pacientes que nunca usaram estatinas [8]. Com cânceres específicos do site, o uso de estatinas está associado com diminuição da incidência e aumento da sobrevida em colorectal [9] – [11], de mama [12], [13] e de próstata [14], [15] cancros

Um efeito protetor das estatinas no câncer é biologicamente plausível. As estatinas inferior de colesterol através da inibição de HMG-CoA redutase, que catalisa o primeiro e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol passo, a conversão de HMG-CoA em ácido mevalónico [16]. Diminuição do colesterol intracelular causa um aumento da expressão do receptor de LDL e um consequente decréscimo nos níveis de LDL no soro, ambos os quais fornecem os efeitos cardio-protectora das estatinas. Esta redução em colesterol intracelular pode também transmitir efeitos anti-cancro, uma vez que se dividem rapidamente células cancerosas requerem colesterol para a síntese de membranas celulares [17], [18]. Um segundo mecanismo através do qual as estatinas podem interferir com a carcinogénese envolve uma redução na síntese dos intermediários via do ácido mevalónico, isoprenóides [19]. Os isoprenóides são importantes na prenilação e activação de várias vias de sinalização de cancro pequenas ase-GTP Ras, incluindo, Rac e Rho [20].

In vitro

estudos têm mostrado que a inibição de isoprenóides é um dos mecanismos que medeiam o efeito das estatinas no cancro [21] – [23].

Se os medicamentos vulgarmente utilizados, como as estatinas, são encontrados para ter efeitos anti-câncer, seria particularmente relevante para doenças como o cancro do ovário (OVCA), que tem um prognóstico muito pobre. Apesar de anos de investigação, tem havido poucos tratamentos eficazes novos OVCA e até 76% dos pacientes têm recidivas da doença após a terapia de primeira linha [24]. No entanto, há poucos dados sobre os efeitos de estatinas em OVCA. Em 2008, Elmore

et al.

Analisados ​​128 pacientes e descobriram que a sobrevida livre de progressão mediana para usuários de estatina (n = 17) foi de 24 meses, em comparação com 16 meses para não-usuários de estatina, e que mediana global sobrevivência para usuários de estatina foi de 62 meses, em comparação com 46 meses para não-usuários de estatina [25]. Um pequeno número de estudos pré-clínicos também sugerem um efeito protetor das estatinas na OVCA. Especificamente, houve dois relatórios que indicam que as estatinas induzem a apoptose em células OVCA [26], [27] e um relatório de diminuição da propagação do câncer em um modelo de rato tratados com estatinas [22]. Embora estes relatórios iniciais são promissores, não se sabe se o uso de estatinas melhora a sobrevida OVCA.

Dada a crescente evidência epidemiológica de um efeito protetor das estatinas em vários cancros e um mecanismo biológico de som suportada por dados pré-clínicos publicados, nós a hipótese de que, em pacientes com OVCA, uso de estatinas estaria associada com o aumento da sobrevivência de câncer. Para testar esta hipótese, analisamos uma única instituição de coorte retrospectivo de pacientes OVCA, e sobrevivência em comparação entre os pacientes que usaram estatinas e aqueles que não usaram estatinas.

Materiais e Métodos

Banco de Dados do Paciente

Este é um estudo de coorte retrospectivo de pacientes tratados consecutivamente para OVCA epitelial na Universidade de Chicago entre 1992 e 2013. Todas as mulheres que tiveram tratamento para a Fédération Internationale de Obstetrícia e Ginecologia d’(FIGO) epitelial fase I-IV do ovário, Falópio, ou cancro peritoneal, foram selecionados para o estudo. Os critérios de exclusão incluíram a patologia não-invasiva ou malignidades não-epiteliais. ginecológicas oncologistas cuidadas para todos os pacientes e um patologista ginecológica sub-especialidade treinados confirmou todos os diagnósticos patológicos. Para cada paciente, OVCA parâmetros clínico-patológico, tratamento, e os resultados foram registrados e armazenados em um banco de dados Microsoft Access como relatado anteriormente [28], [29]. As informações clínicas no banco de dados foi atualizado a cada três meses até fevereiro de 2013. Os dados de seguimento foi obtida a partir de prontuários dos pacientes no hospital e ambulatório da Universidade de Chicago, o Registro de Câncer de Illinois, o Índice de Segurança Social dos Estados Unidos, e comunicando com os médicos envolvidos no cuidado do paciente. A corrida registrada foi a raça auto-referida listadas no prontuário do paciente. Um gerente de dados e um frequentar oncologista ginecológica (EL) revisou todas as informações do paciente. Além das variáveis ​​OVCA, os dados relativos diagnósticos de medicamentos hiperlipidemia e hiperlipidemia foi captada (MH) dos registros hospitalares e ambulatoriais. A pessoa abstrair esses dados não tinha conhecimento do estado de sobrevivência OVCA do sujeito e um terço dos registros foram re-revisto por um segundo investigador cego (IR).

Declaração de Ética

A Institutional Review Board da Universidade de Chicago (IRB # 13248A) aprovou o estudo. consentimento informado por escrito foi obtido de pacientes permitindo o uso de dados de seus registros clínicos para analisar a sobrevivência OVCA. Este estudo não usar nenhum

de novo de linhas celulares

inéditos. Todas as linhas celulares aqui relatados ter uma referência publicado anteriormente incluído.

Análise Estatística

As principais exposições de interesse para este estudo foram uma história de hiperlipidemia e uso de uma estatina. Para evitar um potencial de polarização tempo imortal [30], [31], o uso de estatina foi definida como tendo uma estatina no momento de, ou até um ano depois, o diagnóstico de OVCA, e o uso continuado no momento da morte ou extremidade do estudo. As medidas de desfecho incluíram a sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida específica da doença (DSS). Recorrência foi definida com base em critérios clínicos publicados anteriormente [32] e incluiu qualquer evidência de o reaparecimento do cancro por exame clínico (por exemplo, tumor, ascite), novas descobertas tumor na tomografia computadorizada ou ultra-som, ou um aumento na CA-125 superior ou igual a duas vezes o limite superior do normal. PFS foi calculada a partir da data do início do tratamento para a data de recorrência ou morte. Pacientes sem recorrência ou morte foram censurados na última follow-up. DSS foi calculado a partir da data do início do tratamento para a data da morte de OVCA. Aqueles que ainda vivem em seu último acompanhamento foram censurados naquele momento. Os 23 pacientes que morreram de outras causas que OVCA ou tiveram uma causa de morte desconhecida foram censurados no momento da morte.

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata versão 13 (StataCorp., College Station, TX). Para efeito de comparação, a coorte foi estratificada em três grupos: hyperlipidemics usando estatinas, hyperlipidemics que não usam estatinas, e não hyperlipidemics. variáveis ​​demográficas e clínico-patológico foram comparados entre os grupos por meio de análise de variância (ANOVA) para variáveis ​​contínuas e o teste exato de Fisher para as variáveis ​​categóricas. curvas de sobrevida de Kaplan-Meier foram plotados para os três grupos e comparados com os testes de log-rank. Um modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para estimar as taxas de risco para PFS e DSS, enquanto o ajuste para potenciais fatores de confusão, como idade, raça, IMC, status, comorbidades, classe ASA, características de cirurgia, subtipo histológico, estágio FIGO, local do tumor e grau de fumar. utilizar a metformina foi também ajustado para nos modelos, uma vez que tem sido associada com a sobrevivência melhorada OVCA [33], [34]. intervalos de noventa e cinco por cento de confiança (IC de 95%) para o HR foram calculados. Para selecção do modelo, regressão de Cox univariada foi executado com cada um dos possíveis fatores de confusão e aqueles encontrados para ser significativa na previsão de PFS ou DSS foram incluídas no modelo final. Para os modelos de regressão de Cox, comparando os três grupos, os pacientes sem hiperlipidemia foram o grupo de referência. Também examinamos hyperlipidemics uso de estatinas em relação ao hyperlipidemics não uso de estatinas. A significância estatística foi definida como

p

. 0,05

In Vitro

Proliferação Ensaios

Lovastatina foi quimicamente modificado a partir da pró-droga para o ativo forma do fármaco, como previamente descrito [35]. Resumidamente, 50 mg de lovastatina foi solubilizado em 970 uL de etanol a 100%, dilui-se com 782 mL de NaOH 1 M e incubou-se a 50 ° C durante 30 minutos. A solução foi levada até um volume final de 13 ml para fazer uma solução estoque de 10 mM.

Os efeitos da lovastatina na proliferação de células de cancro foram testados usando MTT (brometo de 3- (4,5-dimetiltiazol-2- il) -2,5-difeniltetrazólio) ensaios de proliferação. OVCA células foram tratadas com concentrações variadas de lovastatina (10 uM, 20 uM e 40 uM) durante 24 horas, e a taxa de proliferação celular foi medida como previamente descrito [36]. Lovastatina foi adquirido a partir de Cayman Chemical (Ann Arbor, MI). As linhas celulares utilizadas foram: SKOV3ip1 [37] (obtido a partir de Gordon B. Mills no MD Anderson Cancer Center), OVCAR-5 [38] (adquirido a partir de American Type Culture Collection), ES-2 [39] (obtido da Universidade de Califórnia, San Francisco), EG [40] (obtido a partir Anil Sood no MD Anderson Cancer Center), RMUG-S [41] e TYK-nu [42] (obtida a partir de Kenjiro Sawada em Osaka University Graduate School of Medicine). O subtipo histológico das células foi assumida com base em um resumo publicado de linhas celulares OVCA [43] e a publicação original, excepto para a linha celular TYK-nu. Recentes perfil genético indica uma alta probabilidade de que a linha de células TYK-nu é subtipo seroso papilífero-[44]. As linhas celulares foram validados por curto em tandem repeat (STR) impressões digitais de DNA usando o kit AMPF’STR Identifier (Applied Biosystems) e comparados com ATCC e as impressões digitais da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center.

Resultados

das 442 mulheres com OVCA incluídos na análise, 68 (15%) tinham hiperlipidemia e estatinas usados, 28 (6%) tinham hiperlipidemia e não usar estatinas, e 346 (78%) não tinham hiperlipidemia. Os três grupos foram semelhantes em relação à raça, IMC e tabagismo (Tabela 1). Em média, as mulheres com hiperlipidemia usando estatinas eram mais velhos, tinham estado geral de saúde pior no momento do diagnóstico OVCA (isto é, maior Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA) pontuações do estado físico) e teve uma maior prevalência de diabetes e doença cardiovascular. Como os pacientes com pior estado geral de saúde pode receber um tratamento menos agressivo para OVCA, primeiro determinar se as pessoas com hiperlipidemia receberam tratamento semelhante para OVCA como aqueles sem hiperlipidemia. tratamento OVCA foi semelhante entre os grupos (Tabela 1). Especificamente, a taxa de tumor residual 1 cm após a cirurgia citorredutora, tipo de quimioterapia e o número de ciclos de quimioterapia receberam não foram significativamente diferentes entre os três grupos. O grupo não-hiperlipidêmico foi um pouco mais propensos a ter cytoreductive cirurgia primária em vez de quimioterapia neoadjuvante (

p

= 0,07). Avaliação de características patológicas revelou estágio similar do tumor, grau e subtipos histológicos entre os grupos. No entanto, os pacientes com hiperlipidemia usando estatinas foram mais propensos a ter trompa de Falópio como o local do tumor (Tabela 2).

PFS foi semelhante entre os grupos. PFS mediana foi de 21,7 meses (95% CI: 12.8-29.9 meses) para hyperlipidemics usando estatinas, 13,6 meses (IC 95%: 9,9-19,5) para hyperlipidemics não uso de estatinas e 14,7 meses (95% CI: 13.2-18.6 meses) para não-hyperlipidemics (-rank log de teste comparando os três grupos

p

= 0,69; Fig 1A). Para DSS, descobrimos que aqueles pacientes com hiperlipidemia não usando estatinas tiveram uma sobrevida mais longa OVCA, mas isso não foi estatisticamente significativa. O DSS mediana foi de 44,2 meses (IC 95%: 27.8-104.9 meses) para pacientes com hiperlipidemia uso de estatinas, 75,7 meses (IC 95%: 20,2 non-estimável) para pacientes com hiperlipidemia não uso de estatinas e 41,5 meses (IC 95% : 35.3-48.5 meses) para pacientes sem hiperlipidemia (-rank log de teste comparando os três grupos

p

= 0,43; Fig 1B). Para ajustar para potenciais fatores de confusão na análise de sobrevivência, Cox modelos de riscos proporcionais estavam aptos. Na análise ajustada, os perigos para a recorrência da doença (PFS) ou morte específica da doença (DSS) não foram significativamente menores nos pacientes com hiperlipidemia tomar estatinas quando comparados aos pacientes sem hiperlipidemia ou para aqueles hyperlipidemics que não usaram estatinas (Tabela 3) . Em dois grupo de comparação direta de hyperlipidemics usando estatinas contra hyperlipidemics que não usam estatinas, os perigos para PFS e DSS foram semelhantes (Tabela 3).

Os três grupos são pacientes com câncer ovariano com hiperlipidemia usando estatinas (vermelho longo a linha tracejada, n = 68), com hiperlipidemia não usando estatinas (alaranjado curta linha tracejada, n = 28) e pacientes sem hiperlipidemia (linha sólida azul, n = 346).

p

valores são a partir do teste de log-rank. (A) a sobrevivência livre de progressão; (B) a sobrevivência específica da doença.

Clinicamente, OVCA é uma doença heterogênea, com quatro subtipos histológicos diferentes, cada um com um perfil clínico, genético e molecular única [45], [46] . Com base nisso, temos a hipótese de que a resposta ao uso de estatina pode variar de subtipo histológico. Portanto, a coorte foi dividida em dois grupos: seroso papilar (n = 334, 76%) e não-papilar serosa (n = 106, 24%). A tendência de aumento da PFS e DSS foi notada entre os usuários de estatina com subtipos histológicos serosa não-papilares (Fig 2A), mas não entre aqueles com subtipos histológicos serosa papilares (Fig 2B). Depois de controlar fatores de confusão usando Cox modelos de riscos proporcionais, estatina usuários não-papilar OVCA serosa, versus não-hyperlipidemics, tinha melhorado significativamente PFS (HR = 0,23, 95% CI: ,07-0,79,

p = 0,02

) e DSS (HR = 0,23, 95% CI: 0,05-0,96,

p

= 0,04) (Tabela 4; subtipo histológico pela interação hiperlipidemia coorte

p

= 0,06 para PFS e

p

= 0,09 para DSS). Para garantir que as mudanças no tratamento do câncer de ovário ou o uso de estatina ao longo do tempo não estavam influenciando os resultados, foram realizadas duas análises adicionais. Primeiro, o grupo foi limitado a um período de tempo quando o uso de estatina foi mais prevalente, os pacientes tratados 2000-2013. Aqui os resultados foram os mesmos que aqueles a partir da análise usando toda a coorte. Especificamente, a melhoria da PFS e DSS foram observados entre os usuários de estatina com subtipos histológicos serosa não-papilares, mas não entre aqueles com subtipos histológicos seroso papilar. Em uma segunda análise, testamos se havia uma diferença de DSS ou PFS com base no ano de tratamento e não encontraram nenhuma associação (

p Art 0,80 para ambos DSS e PFS).

Os três grupos são pacientes com câncer ovariano com hiperlipidemia usando estatinas (linha vermelha longa tracejada), com hiperlipidemia não usando estatinas (laranja curta linha a tracejado), e pacientes sem hiperlipidemia (linha sólida azul).

P

valores são a partir do teste de log-rank. Motivos (A) com não-seroso papilífero-OVCA. livre de progressão e sobrevivência específica da doença. (B) Indivíduos com OVCA seroso papilar. sobrevida livre de progressão e específica da doença.

Para explorar,

in vitro

, a descoberta de um efeito diferencial das estatinas baseado em linhas celulares subtipo histológico de vários histológico subtipos foram tratados com lovastatina e a proliferação celular foi medida. Lovastatina tinha um efeito variável nas diferentes linhas celulares. Em duas linhas celulares (SKOV3ip1 e RMUG-S), lovastatina inibiu o crescimento, e nas restantes linhas celulares induzidas por drogas a morte celular (Figura 3). No entanto,

in vitro

, a linha de células serosa papilar (TYK-nu) apresentou a maior inibição de crescimento com o tratamento com estatina, um resultado incompatível com os resultados do conjunto de dados do paciente.

Nós usamos diferentes linhas celulares OVCA que correspondem a vários subtipos histológicos de OVCA: SKOV3ip1 (adeno-carcinoma), OVCAR5 (adeno-carcinoma), EG (endometrioid), ES-2 (células claras), RMUG-S (mucinoso) e TYK-nu (serosa-papilar). As células foram plaqueadas em quintuplicado em placas de 96 poços e tratadas com diferentes doses de lovastatina (10 uM, 20 uM e 40 uM) durante 24 horas. O ensaio de proliferação MTT foi então realizada. As experiências foram realizadas três vezes. Eixo Y representa por cento de células vivas comparada ao grupo de controlo não tratado. X-axis representa dose de lovastatina em M.

Para um interrogatório mais detalhada do efeito “estatinas em OVCA, duas áreas adicionais foram investigados. Em primeiro lugar, desde o local do tumor primário foi diferente nos três grupos (Tabela 2), perguntamos se o uso de estatinas era mais provável de ser associado a uma melhor sobrevida em pacientes com um tumor site particular. Descobrimos que, em uma análise estratificada por local do tumor (ovário vs. não-ovário), o uso de estatina não foi associada com melhora da sobrevida OVCA em qualquer grupo local do tumor. Em uma segunda área de investigação, avaliamos formulação de estatina. Estudos pré-clinicos indicam que lipofílicos (simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina), mas não as estatinas hidrofílicas (rosuvastatina e pravastatina), têm propriedades anti-cancerosas [47]. Por conseguinte, repetiu-se os pacientes utilizando análise comparando estatinas lipofílicas (n = 59) a pacientes usando as estatinas hidrofílicas (n = 37) e pacientes sem hiperlipidemia (n = 346). Contrariamente aos resultados publicados em estudos pré-clínicos, o uso de estatina lipofílica não foi associado com PFS melhorados ou DSS. Os PFS mediana para pacientes em uso de uma estatina lipofílica foi 21,8 meses (IC 95%: 13,0-33,0) em comparação com 14,6 meses (IC 95%: 13,2-17,5) para os não usuários de estatinas lipofílicas (

p

= 0,42). O DSS mediana foi de 41,3 meses (IC 95%: 27,8-83,1) para usuários lipofílicos estatina e (95% CI: 35.4-48.9) 41,9 meses para não-usuários (

p

= 0,69). A análise multivariada também não demonstrou melhorou significativamente PFS (HR = 0,94; IC 95%: 0,62-1,44;

p

= 0,78) ou DSS (HR = 0,88, 95% CI: 0,54-1,43;

p

= 0,60) entre os usuários de estatinas lipofílicas.

Discussão

Há cada vez mais evidências com base epidemiológica e de laboratório sugerem que as estatinas, uma classe de medicamentos amplamente utilizados para tratar o colesterol elevado, pode ter efeitos anti-câncer. Neste estudo, mostramos que, em uma coorte retrospectiva única instituição, o uso de estatinas está associado com a sobrevivência OVCA melhorada com taxas de risco igual a 0,23 para ambos sobrevida específica sobrevivência e doença livre de progressão (PFS,

p

= 0,02; DSS,

p

= 0,04). De nota, o efeito protetor das estatinas foi limitado a pacientes com subtipos não-serosa-papilares de OVCA (Tabela 4).

Este estudo contribui para o conhecimento do uso de estatina e OVCA de duas maneiras novas e importantes. Primeiro, a nossa análise era específico do subtipo histológico OVCA e indica que o efeito protector de estatinas podem ser limitados a pacientes com subtipos não-seroso papilar de OVCA. Em segundo lugar, o estudo levou em conta a possibilidade de que o efeito das estatinas em câncer é principalmente atribuível à presença de hiperlipidemia [48], [49] pela divisão do grupo em três grupos: pacientes sem hiperlipidemia, os pacientes com hiperlipidemia não utilizam estatinas, e pacientes com hiperlipidemia usando estatinas. publicações anteriores só têm comparado usuários de estatina para não-usuários [25], [50].

No geral, os resultados aqui apresentados indicam um efeito protetor das estatinas na OVCA adicionar aos de Elmore

et. al.

em 2008 [25] e um relatório mais recente de uma associação entre o uso de estatina e melhores resultados em várias doenças malignas ginecológicas, incluindo ovário [50]. No entanto, existe uma aparente discrepância entre os nossos resultados e os de Elmore

et. al

. [25]. Não houve associação significativa entre o uso de estatina e melhorou sobrevivência entre os pacientes com o subtipo seroso papilífero da OVCA. Em contraste, 90% da coorte na Elmore

et. al

. estudo teve uso subtipo e estatina seroso papilífero foi associada com maior sobrevida. Estes resultados incongruentes pode ser devido ao facto de a nossa coorte tinha uma taxa mais elevada de doença de estádio IV (22% vs 12%) e uma maior percentagem de pacientes com 1 cm de doença residual após a cirurgia citorredutora (31% vs. 17%). Talvez, na definição do subtipo altamente agressivo seroso papilífero-histológico, estágio avançado, ea doença residual 1 cm, o efeito protetor das estatinas foi perdido. Na análise aqui relatada, que teria sido informativo a conhecer os subtipos histológicos específicos para que as estatinas foram mais protectora. Infelizmente, devido a limitações de tamanho de amostra, não foram capazes de realizar análise de sobrevivência para os subtipos histológicos individuais e teve que limitar a nossa análise a serosa papilar contra cancros serosa não-papilar.

Enquanto há cada vez mais evidências epidemiológicas de uma efeito protetor das estatinas em câncer em geral [6] – [8], e este relatório contribui para os resultados em OVCA, o mecanismo anti-câncer (s) de ação das estatinas permanecem largamente desconhecidos. Existem pelo menos duas possibilidades. O primeiro, e mais bem estudado possibilidade, é que as estatinas proteger contra OVCA por diminuição da produção de isoprenóides e subsequentemente inibir as vias de sinalização do cancro [21] – [23]. A segunda possibilidade é a de que as estatinas podem proteger contra OVCA por redução do LDL do soro. Este é biologicamente plausível, uma vez que foi reportado que os pacientes com LDL elevada tem pior sobrevivência OVCA [49]. O mecanismo molecular de ação das estatinas em OVCA é uma área permanente de investigação em nosso laboratório e outros.

Em conclusão, aproveitar os efeitos anti-câncer de drogas usadas para indicações não-cancerosas poderia representar uma nova provocante abordagem ao desenvolvimento de medicamento contra o câncer. Um precedente para este paradigma já foi definido com a medicação para diabéticos, a metformina. Atualmente, o corpo de literatura de apoio anti-câncer efeitos da metformina é maior do que aqueles que suportam efeitos anti-câncer de estatinas. Numerosos estudos têm indicado que a metformina tem um efeito anti-câncer em vários tipos de câncer, incluindo ovário [33], [34] e, a partir de Abril de 2014, a droga diabetes está sendo testado prospectivamente em 17 ensaios clínicos randomizados como um tratamento de câncer em pacientes sem diabetes [51]. Se uma trajectória semelhante pode ser definido para estatinas permanece a ser determinada. Nossos resultados, mostrando melhora da sobrevida OVCA entre os usuários de estatina, apoiar um crescente corpo de evidência de um efeito anti-câncer de estatinas. No entanto, maiores estudos epidemiológicos e mais testes pré-clínicos são necessários para identificar os mecanismos moleculares de ação mediação dos efeitos anti-câncer de estatinas antes de um estudo prospectivo pode ser contemplada.