Abstract

Fundo

O câncer de pulmão é um das doenças malignas humanas mais comuns e a principal causa de morte por cancro em todo o mundo. O rs931794, um SNP localizado em 15q25.1, tem sido sugerido para ser associada com o risco de cancro do pulmão. No entanto, vários estudos de associação genética produziu resultados controversos.

métodos e resultados

Um estudo de caso-controle de base hospitalar envolvendo 611 casos e 1062 controles revelou a variante do rs931794 foi relacionado ao aumento do cancro do pulmão risco. análises estratificadas revelou o alelo G foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão entre os fumantes. Seguindo meta-análise incluindo 6616 casos e 7697 controles confirmou a relevância da variante rs931794 com maior risco de câncer de pulmão, mais uma vez. Heterogeneidade deve ser levado em conta na interpretação das consequências. A análise estratificada encontrados etnia, tipo histológico e método de genotipagem não eram as fontes de heterogeneidade entre os estudos. Outras análises de sensibilidade revelou que o estudo “Hsiung et al (2010)” pode ser o principal contribuinte para a heterogeneidade. Cumulativo meta-análise mostrou a tendência era cada vez mais evidente com a adição de estudos, confirmando a associação significativa.

Conclusões

Os resultados de nosso estudo de caso-controle atual e meta-análise oferecida uma visão de associação entre rs931794 eo risco de câncer de pulmão, sugerindo a variante do rs931794 pode estar relacionado ao aumento do risco de câncer de pulmão

Citation:. Wang Q, Ke J, Song Q, Hu W, X Lu, Wang Z, et al. (2015) As rs931794 SNP em 15q25.1 está associado com Lung Cancer Risk: A Case-Control estudo de base Hospital e meta-análise. PLoS ONE 10 (6): e0128201. doi: 10.1371 /journal.pone.0128201

Editor do Academic: Peiwen Fei, Universidade do Havaí Cancer Center, United States |

Recebido: 03 de janeiro de 2015; Aceito: 24 de abril de 2015; Publicação: 16 de junho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela National Science Foundation Natural da China 81372407 para QS; https://isisn.nsfc.gov.cn/egrantindex/funcindex/prjsearch-list. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é uma das doenças malignas humanas mais comuns ea principal causa de morte relacionada ao câncer na sociedade ocidental. É responsável por 87697 mortes em homens e 70389 mortes em fêmeas de americanos em 2009 [1]. As taxas de incidência e mortalidade do cancro do pulmão têm aumentado rapidamente nos países em desenvolvimento nos últimos anos. Na China, a taxa de mortalidade de câncer de pulmão é de 0,07 ‰ em 1970 para 0,4 ‰ em 2000 [2]. Fatores ambientais tais como o fumo, poluição e estilo de vida foram criadas para alterar o risco de câncer [3,4,5,6,7] evidências Accumulative indicou que as contas de tabaco de fumar por cerca de 80% dos pacientes com câncer de pulmão [8], mas apenas uma pequena fração dos fumantes pesados ​​desenvolver câncer de pulmão, sugerindo que os fatores genéticos individuais podem influenciar a suscetibilidade ao câncer de pulmão.

um estudo investigou uma família cancro do pulmão de alto risco e sugeriu que os genes de câncer de pulmão familiar foram localizados em 6q23 -25 [9]. No entanto, o resultado não poderia ser o mesmo em outras famílias de alto risco e aproximadamente 1% dos pacientes têm história familiar de câncer de pulmão explícito. Nos últimos anos, uma série de estudos foram concebidos para rastrear os genes de susceptibilidade candidato de cancro do pulmão, e a maioria deles focada em genes teoricamente envolvidos no crescimento celular, apoptose e migração. Apesar de muitas tentativas nos últimos anos, ainda não foram identificados os biomarcadores específicos para o risco de câncer de pulmão. Desde estudos de genes candidatos que não têm resultados desejados, os pesquisadores exploraram a contribuição de genes de baixa penetrância comuns em vez de genes de alta penetrância. estudo de associação do genoma (GWAS), contribuiu para a identificação de variantes genéticas relacionadas com a doença, sem a compreensão da função dos genes. Até à data, vários grandes GWAS de câncer de pulmão foram identificados vários polimorfismos comuns de nucleotídeo único (SNPs) nos cromossomos 15q25.1 [10,11,12]. Os SNPs de subunidades dos receptores de acetilcolina nicotenic em 15q25.1 foram confirmados para estar em associação com o risco de câncer de pulmão. O rs931794, localizado no domínio aminoglicósido fosfotransferase contendo 1 (

AGPHD1

) do gene que está envolvido no aglomerado de genes de subunidade de receptor nicotenic colinérgicos, foi suposto estar associada com o risco de cancro do pulmão. Uma série de estudos epidemiológicos têm sido realizados para examinar a associação entre rs931794 eo risco de câncer de pulmão em populações diversas [13,14,15,16]. No entanto, os resultados destes estudos são inconsistentes. A dificuldade de replicação foi parcialmente devido ao efeito modesto do polimorfismo rs931794. Além disso, estudos de associação genética com população limitada pode ter uma falta de poder para demonstrar a associação. No entanto, a meta-análise, uma ferramenta estatística para combinar dados para a estimativa mais robusta, poderia esclarecer resultados inconclusivos em estudos de associação genética. Neste estudo, buscou-se avaliar o potencial de suscetibilidade de rs931794 com o risco de câncer de pulmão. Nós projetamos um estudo caso-controle para avaliar a relação em uma população Han chinês. Além disso, foi realizada uma meta-análise, combinando os resultados de artigos publicados e nosso estudo de caso-controle atual, para fornecer uma estimativa mais precisa da associação entre rs931794 eo risco de câncer de pulmão.

Materiais e Métodos

populações de estudo

o estudo segue as orientações Strega [17] para a comunicação de estudos de associação genética. Foram incluídos um total de 611 novos pacientes com câncer de pulmão diagnosticados como casos de Tongji Hospital da Universidade Huazhong da Ciência e Tecnologia, Wuhan, China, entre 2009 e 2011. O consentimento informado foi obtido de cada participante no momento da inscrição. Enquanto isso, dados pessoais sobre características demográficas, incluindo idade e sexo, e fatores que influenciam potenciais, tais como tabagismo, foram percebidas por meio de questionários. Todos os casos tinham de ter câncer de pulmão confirmado histologicamente e não recebeu qualquer tratamento antes da coleta de amostra de sangue. Os tipos histológicos de câncer de pulmão são categorizados de acordo com o sistema de classificação da Organização Mundial de Saúde e classificado como câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) e cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) [18]. Os controles foram frequência combinado com os casos por sexo e idade (intervalo de 5 anos). Eles eram indivíduos sem cancro seleccionado de programa de exame médico no mesmo hospital durante o mesmo período que os pacientes foram incluídos, sem história de doença respiratória grave e outro câncer. Parte de nossos controles sobreposto com os assuntos relatados por Zhu et al [19]. A taxa de resposta para indivíduos de controle foi de 92,0%. O comitê de ética da Tongji Hospital da Universidade Huazhong da Ciência e Tecnologia aprovou este estudo que foi realizado de acordo com as orientações descritas na Declaração de Helsinki. Todos os participantes eram não relacionados chineses Han étnicas na mesma região. Uma amostra de sangue periférico de 5 ml foram coletadas de todos os participantes inscritos.

isolamento de DNA e genotipagem

O DNA genômico foi isolado a partir de amostra de sangue periférico usando o RelaxGene Sangue Sistema DP319-02 (Tiangen, Pequim , China) de acordo com as instruções do fabricante. O TaqMan SNP Genotyping Assay (Applied Biosystems, cidade Foster, CA) em um rápido Real-Time PCR System 7900HT (Applied Biosystems, cidade Foster, CA) foram utilizados para detectar o polimorfismo de rs931794. Para controle de qualidade, 5% das amostras duplicadas foram sequenciados de forma aleatória, a fim de avaliar a reprodutibilidade, com uma taxa de concordância de 100%.

A análise estatística

O

t

teste , teste exato de Fisher, e

χ

2

-test foram aplicados para estimar as diferenças na distribuição das variáveis ​​demográficas, factores que influenciam potenciais e genótipos entre casos e controles, se for o caso. A associação entre rs931794 e câncer de pulmão susceptibilidade foi estimada pelo cálculo odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI). O OR genotípica e seu IC 95% foram calculados após o ajuste para idade, sexo e tabagismo sob modelo de regressão logística. Definimos os casos de início precoce como quem eram = 50,0 anos de idade, a fim de explorar a associação entre o SNP e de início precoce do cancro. Para evitar os pressupostos dos modelos genéticos, dominantes, recessivos e aditivo modelo para rs931794 em associação com o câncer de pulmão foram analisados. Hardy-Weinberg foi avaliada pelo goodness-of-fit

χ

2 controle da qualidade de genótipos no grupo de controlo [20]. Todos acima análise estatística foram realizadas no V12.0 SPSS.

Meta-análise de rs931794 em associação com a susceptibilidade ao câncer de pulmão

Para confirmar ainda mais a relevância da rs931974 com suscetibilidade ao câncer de pulmão, uma meta foi conduzido -Análise incluindo artigos publicados e nossos estudos atuais. Para garantir o rigor desta meta-análise atual, nós projetamos e relatou que de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração [21] e a lista de verificação é mostrada na Tabela S1. Sistemáticas pesquisas informatizadas do PubMed, EMBASE e ISI Web of Science, sem restrição de linguagem foram realizados (até 07 de março de 2015) por Q.Song e J. Ke. Seguintes termos de pesquisa foram utilizados ‘rs931794, AGPHD1, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 ou 15q25.1 “combinado com” carcinoma de pulmão, câncer de pulmão “. A pesquisa foi limitada aos estudos com humanos. Todos os estudos elegíveis foram recuperados, e as suas bibliografias foram verificadas para outras publicações relevantes. Onde estavam disponíveis dados suficientes em publicações experimentação e para os ensaios inéditos, entramos em contato com os investigadores, a fim de obter dados. Os critérios de inclusão foram: (1) caso-controle ou estudo caso-controle com foco na relação entre rs931794 eo risco de câncer de pulmão; (2) Fornecimento de dados suficientes para calcular genotípica OR e correspondente IC 95%, incluindo o número total de casos de câncer de pulmão e controles, mesmo que o número de casos e controles para cada genótipos; (3) Estudos com artigos em texto completo. Os critérios de exclusão incluíram: (1) avaliações, tutoriais e letras; (2) Não estudos caso-controle; (3) estudos com animais; (4) dados suficientes foram relatados como o número de casos e controles sem dados genótipo; (5) duplicar os dados. Quando a mesma população paciente foi utilizado em várias publicações, apenas o mais recente maior ou completo estudo, foi seleccionado. Se mais de uma população étnica foram incluídos em um estudo, cada população foi considerado como um estudo independente.

A informação foi cuidadosamente extraído de todos os estudos elegíveis. extração de dados foi feito de forma independente por dois dos autores (Q. Wang e W. Hu). Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: primeiro nome do autor, ano de publicação, país, etnia da população, métodos de genotipagem, tipo histológico, sexo, tabagismo, ou observado nos estudos primários, HWE (Hardy-Weinberg), frequências de genótipos em casos e controles. Dois revisores (J. Ke e X. Lu) executada independentemente da avaliação da qualidade com a escala de Newcastle-Ottawa [22] (NOS) para estudos de observação. NOS incluídos 8 itens que são categorizados em três perspectivas: a seleção do grupo de estudo, a comparabilidade ea exposição de interesse. A qualidade dos estudos foi classificada da seguinte forma: um máximo de 1 ponto para cada item nas perspectivas de selecção e de exposição e um máximo de 2 pontos na comparabilidade. O desacordo foi tratado pela discussão entre os dois autores. Se os dois autores não poderia chegar a um consenso, outro autor (Q. Song) foi consultado para resolver a disputa e uma decisão final seguiria pela maioria dos votos.

Hardy-Weinberg foi inicialmente estimado em os controles para cada estudo, utilizando

χ

2

teste no início, e valor de p 0,05 foi considerado como um desequilíbrio significativo [20]. RUP e que corresponde a 95% IC foram utilizadas para avaliar a força das associações entre rs931794 eo risco de câncer de pulmão. O tipo selvagem AA foi considerada como uma referência. As comparações genéticas incluídas modelo homozigoto (GG contra AA), modelo de heterozigotos (AG contra AA), modelo dominante (GG + AG contra AA), o modelo recessivo (GG contra AG + AA, com referência da AG + AA) e um aditivo ” per-alelo “também foi considerado modelo. Para aditivo modelo, a pontuação de 0, 1 e 2 foram atribuídos ao genótipo GG, AG e AA, respectivamente. As RUP per-allale foram calculados pelo modelo de regressão logística. Nesta meta-análise, avaliou heterogeneidade pela Q-teste de Cochran [23,24] e

I

2

estatística [23]. A heterogeneidade foi considerada significativamente a

P Art 0,1 de Q-teste de Cochran. Os seguintes limites foram usadas para quantificar

I

2

métrica:

I

2

= 0-25%, sem heterogeneidade;

I

2

= 25-50%, a heterogeneidade moderada;

I

2

= 50-75%, grande heterogeneidade;

I

2

= 75-100%, extrema heterogeneidade. Se foi detectada uma heterogeneidade significativa (

P Art 0,1), o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [25] em vez do modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [26] aplicou-se para combinar dados de estudos. A raiz quadrada de

tau

2

foi o desvio padrão de efeitos entre os estudos subjacentes e utilizado para estimar a heterogeneidade independente do tamanho da amostra. Quanto menor o

tau

é, menos heterogeneidade entre os estudos. A fim de explorar as fontes de heterogeneidade entre os estudos, foi realizada análise estratificada de acordo com a etnia, tipo histológico e método de genotipagem. Com a finalidade de avaliar o impacto de um único estudo sobre a OR reunidas e confirmando a estabilidade dos resultados, análise de sensibilidade foi realizada para repetir análises por remoção sequencial de estudos individuais [27]. análise cumulativa foi realizado para investigar a tendência entre o polimorfismo rs931794 eo risco de câncer de pulmão com acúmulo de estudos por ano de publicação. parcelas funil e teste de Egger [28,29] foram usadas para explorar a presença de viés de publicação. O método guarnição e enchimento foi implementado para avaliar número de estudos potencialmente falta e avaliar o efeito do viés de publicação na meta-análise [30]. Todos

valores

P são bicaudais com um nível significativo de 0,05, exceto Q-teste de Cochrane para heterogeneidade (

P Art 0,1). Todos os testes estatísticos utilizados em nossa meta-análise foram realizadas com STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) e R 3.1.1 (Core Team R Desenvolvimento; Viena, Áustria).

Resultados

resultados do estudo de caso-controle

Um total de 611 casos de câncer de pulmão e idade e 1062 controles foram inscritos de 2009 a 2011. As características relevantes dos indivíduos foram listados na Tabela 1 pareados por sexo . Como mostrado na Tabela 1, os machos foram 68,6% nos casos em comparação 70,2% nos controlos. idade média foi de 61,5 anos para os casos e 61,0 anos para controles. Não houve diferença significativa entre o grupo de casos e controlo em termos de gênero (

P

= 0,475) e idade (

P

= 0,155) de distribuição. Mais fumantes foram apresentados entre os casos em comparação com controles como esperado (53,0% entre os casos contra 43,1% entre os controles,

P Art 0,001). Entre os casos, 427 (69,9%) foram classificados como NSCLC e 184 (30,1%) de câncer de pulmão de células tão pequeno.

As frequências dos genótipos nos controles conformados com Hardy-Weinberg (

P

= 0,921). No entanto, a distribuição dos genótipos foi marcadamente diferentes entre os casos e controles (

P

= 0,001). Tabela 2 mostram a distribuição do polimorfismo rs931794 em casos e controlos. A análise de regressão logística indicou que os portadores do genótipo GG tinha risco 1.813 vezes elevado de desenvolver câncer de pulmão em comparação com os portadores do genótipo AA. Nós combinamos o GG com o grupo transportador AG em G, a fim de aumentar o poder estatístico para avaliar a relevância de rs931794 com o risco de câncer de pulmão. O aumento do risco de câncer de pulmão foi descoberto em comparação dominante, com OR ajustado foi de 1.250 (95% CI, 1,014-1,540). Além disso, o alelo G foi estatisticamente significativa com o aumento do risco de cancro do pulmão no modelo modelo aditivo e alélica. Nós representamos uma análise mais aprofundada limitada a casos com diagnóstico histológico de CPNPC. relação significativa semelhante e mais fraco efeito genético foram encontrados em NSCLC. Embora o modelo dominante não conseguiu demonstrar a associação entre o polimorfismo rs931794 eo risco de câncer de pulmão, aumento significativo do risco de câncer de pulmão foi encontrado no modelo aditivo (OR ajustado, 1.269; 95% CI, 1,071-1,505) e alélicas modelo (OR ajustado, 1.258 ; 95% CI, 1,056-1,497)

A relevância dos genótipos rs931794 com risco de câncer de pulmão foi ainda analisada com estratificação por fumar estatuto, idade e sexo (ver S2 Tabela).. Entre os não-fumantes, ou alelo per-G foi 1.237 (95% CI, 0,998-1,534) sob aditivo modelo. No entanto, entre os fumantes, foi observado aumento do risco de câncer de pulmão entre os portadores do alelo G com per-G OR de 1.314 (95% CI, 1,061-1,627). Quando estratificados pela idade média (idade = 61,0, idade 61,0), associação significativa de rs931794 com o risco de câncer de pulmão foi encontrado em ambos os grupos etários sob o modelo aditivo. O rs931794 estava relacionado com o risco de câncer de pulmão entre as pessoas mais de 50 anos de idade. A relação não era digno de nota entre as pessoas mais jovens do que 50 anos de idade (OR, 1,378; 95% CI, 0,919-2,067). De acordo com o sexo, não foi observada associação entre rs931794 e câncer de pulmão susceptibilidade nas fêmeas, mas a relevância da rs931794 com suscetibilidade ao câncer de pulmão foi significativa nos homens (OR, 1.294; 95% CI, 1,078-1,553)

resultados de meta-análise

características do estudo.

Após a exclusão dos duplicados e irrelevantes estudos (ver Fig S1), 4 artigos publicados [13,14,15,16] mais de estudo atual, incluindo 6616 casos e 7697 controles que exploram a relação entre rs931794 e câncer de pulmão susceptibilidade foram identificados de acordo com os critérios de inclusão na meta-análise. As referências do fluxograma foram colocados em S1 apêndice. Outro dois grandes GWAS, Hung [10] e Thorgeirsson [11] foram excluídos devido a seus dados suficientes para o cálculo das RUP depois que não conseguiu obter os dados necessários a partir de autores correspondente em contato com eles através de e-mails. Schwartz [13] avaliou relação do polimorfismo rs931794 com o risco de cancro do pulmão e fornecido dados em caucasianos e população Africano-Americano, de modo que o dividiu em dois estudos. Dos 6 estudos, 4 estudos foram realizados entre os asiáticos, um estudo entre os caucasianos e um estudo entre a população Africano-Americana. A maioria dos estudos incluídos detectado o polimorfismo rs931794 usando ensaio TaqMan excepto Truong [15]. Dois dos estudos incluídos única incluiu pacientes com NSCLC, enquanto outros inscritos pacientes sem restrições histológica. Genótipos de rs931794 em controles foram concedidas com Hardy-Weinberg para todos os estudos incluídos. Informações detalhadas destes artigos se listados na Tabela 3. A pontuação estimada de estudos incluídos variou de 6 a 7 (a informação detalhada mostrou na Tabela S3).

meta-análise geral de rs931794 em relevância pulmão risco de câncer.

a Tabela 4 lista as principais consequências das análises combinadas. Houve heterogeneidade significativa em todas as comparações genéticas exceto comparação heterozigotos e dominante. O modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para dados de piscina quando heterogeneidade significativa existiu. No geral, foi observada relevância da variante rs931794 com risco aumentado de câncer de pulmão no modelo dominante (OR, 1,143; 95% CI, 1,068-1,224; mostrado na Figura 1). Além disso, o alelo G foi estatisticamente significativa com risco aumentado de câncer de pulmão no homozigoto, heterozigoto, modelo aditivo e modelo alélicas. A meta-análise revelou resultados semelhantes ao nosso estudo caso-controle

fixos efeitos reunidas OR = 1,14, 95% CI = 1,07-1,22, P . 0,001; P

heterogeneidade = 0,172.

A análise estratificada.

Houve heterogeneidade significativa na meta-análise. Os asiáticos foram inscritos em quatro estudos, caucasianos e população raça Africano-Americano cada foram incluídos em um estudo. Após estratificar por etnia, heterogeneidade significativa ainda existia sob homozigoto, recessivo, aditivo e modelos alélicas. Na análise estratificada com base no tipo histológico, os estudos envolveram pacientes sem restrição histológica eram todos de asiáticos, portanto, os resultados foram os mesmos que a análise estratificada por etnia. Estudos envolveram casos NSCLC não foram reunidas em análise estratificada devido ao número limitado de estudos. De acordo com o método de genotipagem, a heterogeneidade ainda não foi removido, indicando método de genotipagem foi pouco provável a fonte de heterogeneidade.

Análise de sensibilidade e meta-análise cumulativa.

Desde heterogeneidade significativa existiu em meta-análises, análise de sensibilidade foi realizada para repetir análises por remoção sequencial de estudos individuais, de modo a examinar a influência de um único estudo sobre a estimativa reunidas e avaliar a estabilidade do resultado. As informações detalhadas de análise de sensibilidade sob modelo dominante foi listado na Tabela 5. A análise de sensibilidade mostrou as RUP reunidas e ICs de 95% não foram alterados antes e após a exclusão de cada estudo em comparação dominante, indicando a robustez da meta-análise atual ( ver em S2 Fig). Hsiung [16] foi o principal contribuinte da heterogeneidade no modelo dominante (

I

2

= 35,4%,

P

= 0,172), após a remoção do estudo, a heterogeneidade muito reduzida (

I

2

= 0,0%,

P

= 0,499). Pode ser responsável por diferentes critérios de inclusão entre os estudos incluídos. Desde Hsiung inscritos casos de câncer de pulmão de fêmeas não-fumantes com adenocarcinoma, enquanto outros recrutados pacientes sem esses critérios rigorosos. Resultado semelhante foi visto no aditivo comparação que nenhum estudo mudou o pool ou acentuadamente e Hsiung era o contribuinte à heterogeneidade.

A meta-análise cumulativa foi realizada para investigar a tendência entre o polimorfismo rs931794 e câncer de pulmão arriscar com acúmulo de estudos por ano de publicação. Como mostrado na Figura 2, a tendência para a relação significativa tornou-se cada vez mais evidente ao longo do tempo no modelo dominante. Enquanto isso, o IC de 95% para o pool ou era mais estreito com o aumento do número de estudos, sugerindo o resultado foi mais e mais precisa com estudos adicionando continuamente. Resultados semelhantes foram observados em outras comparações genéticas.

viés de publicação.

O gráfico de funil de modelo dominante mostraram distribuição assimétrica dos estudos incluídos, indicando que pode haver alguns artigos não publicados não eram incluídos na meta-análise (mostrado na figura 3). Foram incluídos 5 estudos por causa de rígidos critérios de inclusão. Sterne et al [31] sugeriu única aplicação de testes de funil métodos trama assimetria se houver dez ou mais estudos independentes. O Manual Cochrane para revisões sistemáticas de intervenções [32] também sugeriu estes métodos só deve ser usado quando havia pelo menos 10 estudos incluídos na meta-análise, porque quando havia menos estudos o poder dos testes é muito baixo para distinguir oportunidade de assimetria real. A fim de manter a integridade e proporcionar aos leitores totalmente compreensão da nossa meta-análise, os resultados do teste de Egger e caimento e encher método foram colocados na informação de suporte (mostrado na S4 Tabela).

discussão

Devido aos resultados inconsistentes sobre a associação entre rs931794 eo risco de câncer de pulmão relatados por diferentes pesquisadores, realizamos um estudo de caso-controle e meta-análise para esclarecer a relação real entre os genótipos rs931794 eo risco de câncer de pulmão . Neste estudo, descobrimos rs931794 foi relacionado ao risco de câncer de pulmão no estudo caso-controle realizado na população chinesa. Além disso meta-análise de combinação de dados de artigos publicados e nossos estudos atuais mostraram que este SNP pode estar relacionado ao risco de câncer de pulmão. Para o melhor de nosso conhecimento, esta meta-análise foi o primeiro estudo que combina artigos publicados para representar a associação de rs931794 com o risco de câncer de pulmão.

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

, a acetilcolina nicotenic subunidades do receptor, codificam proteínas que formam receptores expressos em neurónios e em outros tecidos, particularmente do epitélio respiratório, células neuroendócrinas pulmonares e células de cancro do pulmão [33]. Os receptores ligam-se a nicotina, N’-nitrosonornicotina e outros agentes carcinogénicos potenciais, levando a mutações genéticas e transformação neoplásica [34]. SNPs em

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

poderia ser capaz de influenciar a função de ligação, assim, influenciar o risco individual de câncer de pulmão. Além disso, Tournier [35] encontraram receptores de acetilcolina nocitinic contribuiu activamente para o processo de reparação de feridas das células epiteliais respiratórias, através da modulação do cálcio intracelular nas células. Krais e seus colegas [36] receptores nicotínicos de acetilcolina encontrados também desempenhou um papel importante na carcinogênese, modulando adesão e motilidade em células epiteliais respiratórias. Sugere-se que SNPs em

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

aglomerados de genes de subunidade do receptor de acetilcolina neotênicos poderia influenciar a susceptibilidade câncer individual, alterando receptor de nicotina função, a proliferação celular normal, migração celular e reparação de feridas vinculativo.

gene AGPHD1

está envolvido em

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

aglomerados e deve ser associado com o risco de câncer de pulmão. O rs931794, que pertence ao gene da

AGPHD1

, está localizado em 15q25.1 e foi identificado como genes putativos envolvidos na susceptibilidade de cancro do pulmão. O rs931794 está situado na região intrônica de

AGPHD1

, pode desempenhar um papel importante na regulação da transcrição e, assim, impacto sobre a expressão

AGPHD1

. Embora o

AGPHD1

in vivo função é desconhecida e nenhum relatório funcional é relativo à rs931794, propomos a hipótese com base em estudos anteriores que a rs931794 pode alterar a atividade de certos membros da receptores de acetilcolina neotênicos e, portanto, afetar a incidência de câncer de pulmão . No entanto, vários estudos de associação genética chegaram a conclusões distintas para os últimos anos.

Neste estudo, em primeiro lugar, realizou um estudo da população chinesa de caso-controle. A análise de regressão logística revelou que o aumento do risco foi em relação com os transportadores GG em comparação com os transportadores de AA, e os resultados semelhantes também foram encontrados sob dominante, recessivo, aditivo e os modelos alélicos. Uma análise mais aprofundada confinado com confirmação histológica casos NSCLC encontrados mais fraco efeito genético e de associação significativa de rs931794 com o risco de câncer de pulmão. Foram realizadas análises estratificadas de acordo com o tabagismo, idade e sexo. Os resultados mostraram o alelo G foi associado com o risco de câncer de pulmão entre os fumantes. Era estranho que o alelo variante tendiam a envolver no risco de câncer de pulmão em não-fumantes embora a tendência não atingiu significativa. Esse resultado pode ser explicado pelo pequeno tamanho da amostra relativa. No entanto, houve vários estudos revelaram o envolvimento genético de rs931794 no risco de câncer de pulmão entre os fumantes, em vez de não-fumantes. Schwartz e colegas [13] encontraram a variante de rs931794 não foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão em não fumantes entre brancos e afro-americanos. No entanto, o risco foi significativamente relacionado com rs931794 em nunca fumantes. Entre as mulheres asiáticas não-fumadores, Hsiung [16] descobriram que o risco não foi estatisticamente significativa com a variante. Ito e colegas [14] chegou à mesma conclusão entre os japoneses. A meta-análise realizada por M Gu [37] encontrado

AGPHD1

rs8034191 foi factores que conferem risco para câncer de pulmão. A análise de meta-regressão revelou uma associação do polimorfismo com câncer de pulmão em pacientes com maior taxa de tabagismo. Vários estudos têm revelado que o

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

conjunto de genes de subunidade do receptor de acetilcolina neotênicos também têm um papel na dependência de nicotina [38,39,40], ea variante nesta região genética pode aumentar o câncer de pulmão risco através de fumar [40,41]. A associação significativa entre os fumantes pode ser devido ao rs931794 modula o comportamento de fumar e, assim, aumenta o risco de câncer de pulmão indiretamente. Como os homens eram mais propensos a ser fumantes, a relação do rs931794 com o risco de câncer de pulmão foi significativa entre os homens, mas não entre as mulheres. Em relação à faixa etária, rs931794 estava relacionado com o risco de câncer de pulmão entre as pessoas mais de 50 anos de idade, mas a relação não foi significativa entre as pessoas com menos de 50 anos de idade. Não é concedido com o ponto de vista que a susceptibilidade genética está relacionada ao início precoce da doença. Como mencionado acima, SNPs no

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

conjunto de genes de subunidade do receptor de acetilcolina neotênicos poderia afetar indivíduo suscetibilidade ao câncer de pulmão diretamente influenciando reparação mucosa ou indiretamente pelo impacto sobre o comportamento de fumar. De qualquer forma, estes SNPs desempenhar um papel importante na carcinogénese induzida carcinogéneos-exógeno, o que leva tempo a ser efectuada. Isso pode ser por isso que a relação de rs931794 com o risco de câncer de pulmão foi positiva entre o grupo mais velho, mas o grupo não mais jovem.

A seguir meta-análise incluindo 6616 casos e 7697 controles combinados artigos previamente publicados e nosso estudo foi conduzidos com o objetivo de estimar a relação real entre rs931794 eo risco de câncer de pulmão. Os resultados gerais sugeriu todos os modelos genéticos poderia conferir alelo G na relevância do risco de câncer de pulmão, excepto o modelo recessivo. A meta-análise de rs931794 provou a relação semelhante com o risco de câncer de pulmão com o estudo de caso-controle atual. No entanto, óbvio heterogeneidade entre os estudos na meta-análise deve ser considerada ao explicar os resultados e tirar conclusões. Heterogeneidade não foi reduzida em mais análise estratificada de acordo com a etnia, tipo histológico e método de genotipagem sob homozigoto, recessivo, aditivo e modelo alélicas.