Abstract

Purpose

Para analisar as características clínicas e os fatores prognósticos associados com a sobrevivência de pacientes com uma ocorrência muito rara de metástases cerebrais (BM) de câncer diferenciado da tireóide (DTC).

Métodos e Materiais

um total de 37 pacientes com DTC que foram diagnosticados com BM entre 1995 e 2014 foram incluídos. Nós revisamos as características clínicas, modalidades de tratamento, e os achados de imagem da BM. Fatores associados à sobrevida foram avaliados, e os pacientes foram divididos em três grupos prognósticos (Grupos A, B, e C) para análise comparativa.

Resultados

A idade média na BM foi de 63 anos e o tempo médio de diagnóstico de câncer de tireóide inicial a BM foi de 3,8 anos. A sobrevida média ea taxa de sobrevivência actuarial de 1 ano após a BM foram 8,8 meses e 47%, respectivamente. De acordo com análise uni e multivariada, quatro bons fatores prognósticos (GPFs) foram identificados, incluindo a idade ≤ 60 anos, PS ≤ ECOG 2, ≤ 3 BM locais, e sem metástase extracraniana antes da BM. Três grupos prognósticos foram concebidos com base na idade e número de GPFs restantes: pacientes ≤ 60 anos de idade, com pelo menos 2 GPFs (Grupo A) teve o prognóstico mais favorável, com uma sobrevida mediana de 32,8 meses; pacientes ≤ 60 anos de idade, com menos de 2 GPFs e os 60 anos de idade, com pelo menos 2 GPFs (Grupo B) teve um prognóstico intermediário com uma sobrevida mediana de 9,4 meses; e pacientes 60 anos de idade com menos de 2 GPFs (Grupo C) teve o prognóstico menos favorável, com uma sobrevida mediana de 1,5 meses.

Conclusões

A sobrevida dos pacientes com BM forma DTC diferiu entre os grupos prognósticos com base no número total de bons fatores prognósticos

Citation:. Choi J, Kim JW, Keum YS, Lee IJ (2016) a análise de sobrevida maior conhecido de pacientes com metástases cerebrais de cancro de tiróide Based on prognóstico grupos. PLoS ONE 11 (4): e0154739. doi: 10.1371 /journal.pone.0154739

editor: Bart O. Williams, Van Andel Institute, United States |

Recebido: 22 Janeiro, 2016; Aceito: 18 de abril de 2016; Publicação: 29 de abril de 2016

Direitos de autor: © 2016 Choi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel

financiamento:.. Este trabalho foi apoiado por uma bolsa de Yonsei University College of Medicine pesquisa da faculdade para 2015 (Grant No. 6-2015-0039)

interesses concorrentes os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Carcinoma da glândula tireóide é o câncer mais comum, respondendo por 16,6% de todos os cânceres diagnosticados recentemente na Coreia [1].. A incidência de cancro da tiróide está a aumentar em todo o mundo, principalmente por causa de um aumento no câncer de tireóide papilar, a forma mais comum de câncer de tireóide. O prognóstico de câncer de tireóide está relacionada com o subtipo histológico e do estágio no momento do diagnóstico. O câncer de tireóide é geralmente indolente com bom prognóstico e sobrevivência a longo prazo, mesmo com sua alta incidência de metástases distantes [2-4]. A incidência global de metástases à distância varia entre 10% e 35%, dependendo da histologia [3].

Os principais locais de metástases distantes de cancro da tiróide são o pulmão (70%) e osso (20%) , e múltiplos sítios estão envolvidos em 10-20% dos pacientes no momento do diagnóstico [5]. Embora os pacientes com câncer de tireóide M1 pode viver por um período prolongado com a doença, a presença de metástases à distância tem um impacto significativo na sobrevida do paciente [6]. Enquanto isso, o câncer de tireóide representa uma metástase cerebral (BM) de cerca de 1% de todos os cancros da tiróide diferenciado (DTC) para cerca de 10% dos pacientes anaplásico. A sobrevida mediana relatada dos pacientes diagnosticados com BM varia entre 4 meses e 33 meses [5, 7, 8]. Devido à sua raridade, o impacto da BM na sobrevida dos pacientes com DTC é desconhecida, e não há diretrizes claras para a gestão de pacientes com BM de DTC. Para BM em geral, embora as diretrizes de tratamento pode variar de acordo com o prognóstico dos pacientes e a extensão do BM, a cirurgia continua a ser a modalidade de tratamento preferida [9]. Com o curso indolente e raridade da BM da DTC, no entanto, mais informações sobre os resultados do tratamento é necessário para suportar as diretrizes padrão para a gestão BM.

Neste estudo, relatamos as características clínicas e os fatores prognósticos potenciais associados a sobrevida de pacientes com uma ocorrência muito rara BM da DTC.

Materiais e Métodos

os pacientes

Entre 1995 e 2014, um total de 37 confirmados histologicamente pacientes com CDT foram diagnosticados com a BM na nossa instituição. Esta Review Board do Hospital Severance, Coreia (IRB No. 3-2015-0134) Institucional aprovou este estudo retrospectivo em conformidade com as orientações éticas e da Declaração de Helsinki. O consentimento não era necessário, porque os registros dos pacientes e informações foram anônimas e de-identificados antes da análise. Foram analisados ​​retrospectivamente os prontuários dos pacientes, incluindo a apresentação clínica, o tratamento recebido, características radiológicas de BM e curso clínico. Todos os pacientes revisados ​​foram submetidos à cirurgia de câncer de tireóide primário, e a patologia foi confirmada. Quando BM foi suspeita clínica, os pacientes foram submetidos computado tomografia (TC) ou ressonância magnética (MRI) para confirmar o diagnóstico de BM. Foram examinados os seguintes fatores clínicos para a associação com a sobrevivência: idade, sexo, intervalo de tempo entre o diagnóstico de câncer de tireóide inicial e BM, performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS), apresentando sintomas de BM, modalidade de tratamento para BM, número de lesões cerebrais, tamanho do tumor, metástases extracranianas diagnosticados antes da BM (presente ou ausente), e recorrência do cancro de tiróide principal. Entre eles, fatores mostraram uma associação estatisticamente potencial com a sobrevivência definida como bons fatores prognósticos (GPFs). Com base nestes factores, os pacientes foram divididos em três grupos de prognóstico de acordo com o número total de potenciais factores de prognóstico estabelecidos na análise. As curvas de sobrevivência entre os grupos de prognóstico (Grupos A, B, e C) foram comparadas. Em casos de radiocirurgia, tanto Gamma Knife e terapias à base de aceleradores lineares foram incluídos.

A análise estatística

A sobrevida global foi definida a partir da data do diagnóstico BM à data do último follow-up ou morte. dados de sobrevivência foram analisados ​​utilizando o método de Kaplan-Meier. O número de lesões BM foi contada em imagens. O tamanho do tumor foi medido como o diâmetro mais comprido do tumor intracraniano maior, independentemente do número e localização das lesões cerebrais. A análise univariada foi realizada através do teste log-rank para identificar fatores prognósticos associados com a sobrevivência, e multivariadas foram realizadas utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox. A análise estatística foi realizada usando SPSS versão 20 (SPSS Inc., Chicago, EUA). Os valores de P ≤ 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

paciente e do tumor características

As características dos pacientes e os tumores são apresentados na Tabela 1. A idade mediana da pacientes foi de 59 (variação, 29-76) anos no momento do diagnóstico inicial de câncer de tireóide e 63 (variação, 39-78) anos no momento do diagnóstico BM. O intervalo de tempo médio desde o diagnóstico de cancro da tiróide para o desenvolvimento BM foi de 3,8 (variando de 0-30.7) anos. Vinte e um pacientes eram do sexo feminino, e 16 pacientes eram do sexo masculino. Os subtipos histológicos foram 32 carcinoma papilar da tiróide, carcinoma folicular 3 e 2 carcinoma pouco diferenciado. O PS ECOG diagnóstico BM foi 0-1 (16 pacientes), 2 (14 pacientes), ou 3 (7 doentes). Vinte e cinco pacientes foram diagnosticados com BM baseado em sintomas neurológicos, incluindo dor de cabeça, náuseas, alteração mental, ataxia, e do motor ou déficits sensoriais, e 12 pacientes sem sintomas foram diagnosticados com BM incidentalmente durante a avaliação para as suas múltiplas metástases distantes iniciais ou síncronos. Os sintomas mais comuns foram déficits motores seguido de dor de cabeça e tonturas. O local da primeira apresentação de metástases à distância foi o pulmão em 25 pacientes eo cérebro por 13 pacientes, e 4 pacientes tiveram ambos metástases pulmonares e cerebrais simultaneamente. O intervalo médio entre a metástase pulmonar inicial e subsequente BM foi de 12,9 meses. No momento do diagnóstico BM, 21 pacientes tinham tumores primários da tiróide recorrentes, e 24 pacientes tinham diagnosticado previamente metástases extracranianas.

radiológico de perfis BM e tratamento

Todos os pacientes realizada CT (51,3%), ressonância magnética (89,2%), ou ambos (40,5%) para o diagnóstico BM. O estudo incluiu 9 pacientes com local 1 BM, 12 pacientes tinham 2 ou 3 BM locais, 11 pacientes tinham de 4 a 9 BM locais, e 5 pacientes tinham mais de 10 BM sites. O valor médio do diâmetro máximo do tumor metastático foi de 2,1 cm.

As metástases foram tratados por ressecção cirúrgica sozinho em 3 pacientes (1-5 lesões), radiocirurgia sozinho em 8 pacientes (≥1 lesões), a radioterapia parcial do cérebro (PBRT) em 6 pacientes (1-4 lesões) e todo o cérebro RT (WBRT) em 6 pacientes (≥3 lesões). Três pacientes foram submetidos a ressecção seguida de WBRT para 1-4 lesões, e uma ressecção paciente foi submetido à seguido por PBRT para uma única lesão. Três pacientes receberam radiocirurgia combinado com RT: dois WBRT foram submetidos, e um sofreu PBRT após a progressão pós-radiocirurgia. Sete pacientes incluindo um que receberam quimioterapia foram controlados com tratamento conservador, sem cirurgia ou RT. Entre os 19 pacientes que receberam RT, 9 foram submetidos a PBRT, e 10 foram submetidos a WBRT. O cronograma de RT foi 37,5-71,25 Gy em 10-30 frações para PBRT e 25-40 Gy em frações 8-15 para WBRT. A maior parte da radiocirurgia foi realizada por Gamma Knife com uma dose máxima de 30 Gy.

Sobrevivência e subgrupos prognósticos

A sobrevida média após o BM foi de 8,8 (variando de 0.7-109) meses. A sobrevida global em 1 ano e 2 anos foi de 47% e 30,2%, respectivamente. A sobrevivência média foi de 16,7 meses no grupo de BM-tratamento (n = 30) e 2,6 meses para o grupo sem tratamento (n = 7; p 0,001). Na análise univariada, quatro fatores revelaram uma associação significativa com a sobrevivência. A idade teve um forte impacto sobre a sobrevivência; a sobrevida global mediana foi de 32,8 meses para os pacientes ≤ 60 anos de idade contra 8,8 meses para pacientes 60 anos de idade (p = 0,002). Pacientes com PS ≤ ECOG 2 tiveram uma sobrevida mediana de 16,7 meses, enquanto os pacientes com PS ECOG 2 tiveram uma sobrevida mediana de 1,6 meses (p 0,001). A sobrevida média dos pacientes com 1-3 locais BM foi de 30,7 meses, enquanto que a de pacientes com mais de 3 BM locais foi de apenas 8,8 meses (p = 0,004). Com relação à modalidade de tratamento, a sobrevida média foi melhor para os pacientes que foram submetidos à ressecção cirúrgica ou radiocirurgia (30,7 meses) em comparação com que, para pacientes que não se submeteram essas modalidades de tratamento (5 meses; p = 0,001). A sobrevida média entre os pacientes com metástases extracranianas antes do diagnóstico BM (10 meses) era pior do que entre os pacientes sem metástases extracranianas anteriores (19,2 meses; p = 0,065). Não houve efeito estatisticamente significativo na sobrevivência de sexo, intervalo de tempo entre o diagnóstico inicial do câncer de tiróide e diagnóstico BM, presença de sintomas neurológicos, a história da radioterapia (RT), ou recorrência local primário. A idade (HR = 9,146, p = 0,004), PS (HR = 4,449, p = 0,031), número de sites da BM (HR = 3,455, p = 0,016), e metástase extracraniana antes da BM (HR = 4,829, p = 0,005) foram fatores prognósticos independentes para a sobrevivência nas análises multivariadas. De acordo com estes resultados, foram identificados quatro GPFs incluindo idade ≤ 60 anos, PS ≤ ECOG 2, ≤ 3 BM locais, e sem metástase extracraniana antes da BM. Os resultados das análises uni e multivariada estão resumidos na Tabela 2.

Com base nos fatores prognósticos independentes excluindo modalidade de tratamento (cirurgia ou radiocirurgia), os pacientes foram divididos em 3 grupos de prognóstico: pacientes ≤ 60 anos de idade com pelo menos 2 GPFs (Grupo a); pacientes ≤ 60 anos de idade, com menos de 2 GPFs e os 60 anos de idade com pelo menos 2 GPFs (Grupo B); e pacientes 60 anos de idade, com menos de 2 GPFs (Grupo C). Como mostrado na Tabela 3, as taxas de sobrevivência diferiu significativamente entre os grupos de prognóstico. Grupo A (n = 9) tiveram uma sobrevida mediana de 32,8 meses e uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 87,5%, enquanto o grupo C (n = 10), o grupo menos favorável, teve uma sobrevida média de apenas 1,5 meses e 1- taxa de sobrevivência anos de 0%. Grupo B (n = 18), o grupo intermediário, teve uma sobrevida mediana de 9,4 meses e uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 48,1%. As curvas de sobrevivência dos três grupos prognósticos são comparados na Figura 1.

Grupo A: pacientes ≤ 60 anos de idade e pelo menos 2 bons fatores prognósticos (GPF); Grupo B: pacientes ≤ 60 anos de idade e menos de 2 ou GPF 60 anos de idade com pelo menos duas GPF; Grupo C: pacientes 60 anos de idade e menos de 2 GPF.

padrões de tratamento e causas de morte entre os subgrupos

As características e resultados dos nove pacientes do Grupo A são descritos na Tabela 4. Entre os pacientes, sete recebido ressecção cirúrgica ou radiocirurgia, e os dois restantes receberam RT isoladamente. O paciente com o resultado mais favorável teve todo o GPF e foi tratado com radiocirurgia para uma única lesão BM. Não há evidência de progressão da doença foi encontrada em que paciente durante o último seguimento. Três pacientes do Grupo A tinha apenas a sobrevivência a curto prazo (11,2, 6,4, e 8,9 meses), no entanto, resultante da perda de seguimento ou o tratamento de múltiplos BM. Nenhum paciente no grupo A morreu de uma progressão cérebro. Por outro lado, 5 dos 10 pacientes do Grupo C foram geridos apenas com tratamento conservador, e 3 desses pacientes morreram devido à progressão cérebro.

Discussão

Vários estudos têm investigou os resultados do tratamento de BM de cânceres primários, incluindo pulmão, mama e colorretal e melanoma. No cancro da mama, a segunda causa mais frequente de BM, a BM normalmente ocorre no final dos estágios do câncer de mama metastático. Em um estudo, a sobrevida média geral após BM de câncer de mama foi de 11,5 meses, e enquanto o resultado do tratamento diferiu entre os subtipos de câncer (ER, PR, estatuto Her2), o tratamento cerebral focal poderia ser considerado para um melhor controle local do BM em pacientes com subtipos agressivos [10]. BM de carcinoma hepatocelular (HCC) é freqüentemente associada com hemorragia intracraniana, porque HCC é hypervascular, ea maioria dos pacientes tem coagulopatia. Embora o prognóstico para pacientes com BM de HCC é extremamente pobre, com sobrevida média de apenas 6,8 semanas, subgrupos de pacientes manifestam critérios de sobrevivência favoráveis, incluindo metástase cerebral única e função hepática boa [11].

Os cursos clínicos e os resultados da BM de cancro da tiróide não são claras, porque a prevalência da BM de DTC é raro. Neste estudo, nós investigamos as características clínicas e os fatores prognósticos de 37 pacientes com BM de DTC. O local mais frequente de primeira metástases à distância foi o pulmão seguido pelo cérebro. A maioria dos pacientes morreram com a progressão de pulmão, embora os pacientes que foram tratados para BM tiveram uma sobrevida melhor em comparação com aqueles que não foram. Além disso, considerando que o intervalo de tempo médio entre o diagnóstico inicial de câncer de tireóide para o diagnóstico da BM foi de 3,8 anos, tanto o BM eo câncer primário siga um curso indolente, sugerindo que o tratamento agressivo de ambas as metástases intracranianas e extracranianas é necessária por mais tempo sobrevivência. Embora BM tendiam a ser identificados mais comumente em pacientes com tipos histológicos agressivos, BM proveniente de carcinoma de tireóide pouco diferenciado era extremamente raro neste estudo. Ele está de acordo com relatórios publicados anteriormente que incluíam principalmente pacientes com DTC. [5, 12-14]

A administração da BM do DTC permanece indeterminado devido a uma escassez de dados recentes, ea maioria dos relatórios publicados são baseados em dados de séries de idade com os pacientes sintomáticos [5]. Pensa-se extensamente que a quimioterapia raramente é útil para a maioria dos tipos de cancro da tiróide e metástases à distância de câncer de tireóide, que pode apoiar os tratamentos não-quimioterapia de BM implementadas neste estudo. diretrizes de tratamento geral podem ser diferenciados com base no prognóstico dos pacientes ea extensão da doença BM [10]. ressecção cirúrgica máxima seguido de radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou resultados WBRT em melhores taxas de sobrevivência em comparação com somente WBRT [15, 16]. O uso de radiocirurgia está a aumentar para o tratamento de um número limitado de metástases cerebrais. SRS sozinho ou em adição a WBRT foi mostrado para obter excelentes taxas de controlo locais e o estado funcional dos pacientes [17]. Portanto, a ressecção cirúrgica ou radiocirurgia pode ter sido executada em pacientes com uma ou um número limitado de lesões bm, uma ausência ou uma doença sistémica controlada, uma esperança de vida ≥ 3 meses, e um bom PS [18, 19]. Durante décadas, WBRT tem sido o tratamento padrão para pacientes com múltiplas lesões, uma expectativa de vida 3 meses, ou uma pontuação baixa o índice de Karnofsky (KPS) [18, 19]. Essas orientações não são específicos, no entanto, para os doentes com cancro da tiróide. Neste estudo, a sobrevida média após BM foi de 8,8 meses, mas os pacientes que foram tratados com cirurgia ou radiocirurgia teve uma sobrevida mediana de 30,7 meses, em comparação com apenas 5 meses para aqueles que não receberam a cirurgia ou radiocirurgia. Chie et ai. [20] relatou que entre os 36 pacientes com BM de cancro da tiróide, os que receberam a cirurgia ou SRS tiveram uma sobrevida mediana de 16,7 meses, enquanto que aqueles que não receberam os tratamentos tiveram uma sobrevida mediana de 4,7 meses. Outro estudo single-institucional mostrou que a sobrevida global entre os pacientes que receberam a cirurgia ou SRS foi de 37,4 meses, em comparação com 20,8 meses entre os pacientes que não receberam os tratamentos [21]. Infelizmente, não conseguimos encontrar o efeito da RT mesmo local na sobrevida do paciente em nosso estudo.

Acreditamos que este estudo é o maior entre os relatórios publicados avaliando os resultados do tratamento da BM da DTC. Foram avaliados os resultados do tratamento com base em três grupos prognósticos. factores de prognóstico que ajudam a prever a sobrevida do paciente são importantes para a tomada de decisões de tratamento para pacientes individuais. Existem actualmente vários índices prognósticos para orientar as decisões de tratamento para pacientes com BM [22-24]. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) análise partição recursiva (RPA) [22], que é o índice mais comumente usado para avaliar o prognóstico BM, inclui 3 classes: Classe I inclui pacientes 65 anos de idade com KPS ≥ 70, tumor primário controlado e sem metástases extracranianas; Classe III inclui pacientes com KPS 70; e Classe II inclui todos os pacientes não incluídos nas classes I ou III. A fim de incorporar o número de metástases e eliminar fatores de tratamento para a orientação de escolha do tratamento, o prognóstico Avaliação Graded [25] foi desenvolvido, que resume as notas (0, 0,5, e 1,0) para cada um dos 4 fatores prognósticos ( idade, KPS, metástases extracranianas, e número de metástases no sistema nervoso central). Apesar do facto de que esses índices foram derivados através da análise de diversos factores prognósticos possíveis, os comportamentos biológicos de vários tumores primários pode ser bastante diferente, tornando-o difícil de aplicar um índice comum para todos os tipos de BM. Rades et ai. [26] incluiu preditores independentes de sobrevivência (sexo, KPS, e metástases extracranianas) em um sistema de pontuação para BM de câncer de pulmão não-pequenas células, em que a pontuação para cada um dos fatores foi obtida a partir da taxa de sobrevivência de 6 meses dividido por 10. a taxa de sobrevivência era muito diferente entre os três grupos de prognóstico definidos com base na pontuação total, fornecendo uma ferramenta para ajudar a oferecer o melhor tratamento disponível para cada paciente. Em relação ao prognóstico do cancro da tiróide, que está relacionada com o tipo histológico, os resultados do tratamento para doentes com BM podem diferir daqueles para os pacientes com outros cancros primários. Além disso, descobrimos que o BM de câncer de tireóide tinha uma característica radioresistente, então a estimativa de sobrevivência poderia ajudar a determinar o tratamento adequado. Por conseguinte, parece útil para pacientes do grupo com BM de câncer de tireóide de acordo com a sua sobrevivência esperada. Porque a idade foi o mais forte fator prognóstico para ambos BM de tireóide e câncer primário, três grupos prognósticos foram concebidos com base em uma série de outros fatores prognósticos incluindo PS, número de sites da BM e metástases à distância antes do diagnóstico de marcos alemães. Os pacientes do Grupo A teve o prognóstico mais favorável, com uma sobrevida mediana de 32,8 meses. Enquanto isso, os pacientes do Grupo B tinham um prognóstico intermediário com uma sobrevida mediana de 9,4 meses, e pacientes do Grupo C teve o prognóstico menos favorável, com uma sobrevida média de apenas 1,5 meses. A sobrevivência era, portanto, muito diferente entre os três grupos. Com base nessas classificações de grupos, podemos estimar a sobrevivência esperado de pacientes com BM de DTC antes de tratar o BM. Descobrimos que alguns grupos específicos de pacientes poderia esperar sobrevivência a longo prazo superior a 30 meses, como resultado de um tratamento adequado. Embora este estudo reflete os resultados do tratamento de apenas um pequeno grupo de pacientes, podemos esperar melhores resultados com a ressecção cirúrgica ou radiocirurgia, especialmente para pacientes classificados no grupo A com oligometastases de cérebro.

Este estudo foi um estudo retrospectivo dos dados recolhidos anteriormente, e pode ter havido um viés de seleção em relação à modalidade de tratamento recebido, porque os pacientes que receberam cirurgia ou radiocirurgia foram muito especificamente selecionado. A maioria dos pacientes que receberam WBRT foram submetidos somente tratamento paliativo para vários BMs e tinha uma má PS, os fatores que tinham pouco impacto na sobrevida. Além disso, os subgrupos de prognóstico definidos no presente estudo não foram validados em um estudo prospectivo, que não é susceptível de se esperar por causa da rara incidência de BM de DTC.

Conclusão

os resultados deste estudo retrospectivo que as características clínicas, tais como a idade (≤ 60 anos), PS (≤ 2), número de sites da BM (≤ 3), e na ausência de metástases à distância antes da BM desenvolvimento anterior foram independentemente associados com a sobrevivência. Survival diferiu entre os grupos prognósticos com base nessas características clínicas. Portanto, podemos estimar a sobrevida dos pacientes com BM de DTC com base nesses fatores prognósticos e recomendar o tratamento mais definitiva, como a cirurgia ou radiocirurgia para a sobrevivência a longo prazo em pacientes com GPF.