Abstract

Fundo e Objective

Emergentes evidências indicam que polimorfismos funcionais comuns no receptor de estrogênio 1 gene (ESR1) pode ter um impacto sobre a susceptibilidade do indivíduo ao câncer endometrial, mas publicados individualmente resultados são inconclusivos. O objetivo desta meta-análise é derivar uma estimativa mais precisa das associações entre oito polimorfismos no gene ESR1 e risco de câncer endometrial.

Métodos

Uma busca na literatura de PubMed, Embase, web of Science e China Biologia Medicina (CBM) bancos de dados foi realizado em publicações editadas até 1 de Novembro

st, 2012. odds ratio bruto (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software STATA 12.0.

Resultados

Treze estudos caso-controle foram incluídos com um total de 7.649 casos de câncer de endométrio e 16.855 controles saudáveis. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise, os resultados indicaram que PvuII (C T) polimorfismo estava associado com um aumento do risco de cancro do endométrio, especialmente entre populações caucasianas. Também houve associação significativa entre rs3020314 (C T) polimorfismo e um aumento do risco de cancro do endométrio. Além disso, rs2234670 (S /L) polimorfismo pode diminuir o risco de cancro do endométrio. No entanto, não houve associação significativa foi encontrada em XbaI (A G), Codon 325 (C G), Codon 243 (C T), VNTR (S /L) e rs2046210 (G A) polimorfismos

.

Conclusão

A meta-análise atual sugere que PvuII (C T) e rs3020314 (C T). polimorfismos podem ser fatores de risco para câncer de endométrio, especialmente entre as populações caucasianas

citação: Zhou X, Y Gu, Wang Dn, Ni S, Yan J (2013) Oito polimorfismos funcionais do receptor de estrogênio 1 Gene e Endometrial Cancer Risk: a Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (4): e60851. doi: 10.1371 /journal.pone.0060851

editor: Matthew L. Anderson, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 21 Dezembro, 2012; Aceito: 03 de março de 2013; Publicação: 08 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este foi financiado pela National Science Foundation da China (No. 81.101.990). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer endometrial é o sétimo tipo de câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo. Estima-se que de 287,100 mulheres foram diagnosticadas com câncer endometrial em 2011 [1]. Muitos estudos confirmaram que a predisposição genética e factores ambientais estão envolvidos na etiologia do cancro do endométrio [2], [3]. No entanto, a interação entre fatores ambientais e susceptibilidade genética continua a ser elucidado. Funcionalmente polimorfismos relevantes em genes envolvidos na via metabólica hormonal sexo pode alterar a exposição aos hormônios sexuais exógenos e afetam os riscos de desenvolvimento de câncer endometrial [4]. Até à data, uma série de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no sexo genes relacionados com hormonas, incluindo CYP11A1, CYP17A1, CYP19A1, CYP19, CYP1B1, UGT1A1, PGR, SHBG, AR, ESR1, etc, têm sido estudados. As mutações nestes genes candidatos já têm sido ligados a riscos elevados no desenvolvimento de cancros do endométrio [5] – [8]

O gene que codifica o receptor de ESR1 estrogénio 1 é um oncogene identificado de novo para o cancro do endométrio [9].. O gene ESR1 humano está localizado no cromossoma 6, 6p25.1 lócus e consiste em cerca de 300 kbps, 8, incluindo exões e intrões 7 [10]. alterações genéticas e epigenéticas no gene ESR1 pode conduzir a diferenças no metabolismo do estrogênio e, assim, possivelmente, explicar as diferenças inter-individuais no risco de câncer endometrial [11]. Portanto, se a hipótese de que os polimorfismos no gene ESR1 poderia ser funcional e foram associados com o risco de câncer endometrial. Uma série de estudos têm sido realizados para investigar as possíveis associações entre polimorfismos comuns no gene ESR1 e risco de câncer endometrial, como rs2234693 (PvuII; C T), rs9340799 (XbaI; A G), rs3020314 (C T), rs1801132 (Codão 325; C G), rs4986934 (Codão 243; C T), VNTR (S /L), rs2234670 (STR; S /L), e rs2046210 (G A). O site polimorfismo Pvu II está localizado no intron 1, 1400 bps a montante do exão 2, eo local Xba I é de aproximadamente 50 bps para além do local PvuII. O rs2234670 também está localizado no exão de codificação 1. Os sinónimas rs4986934 e rs1801132 SNPs estão localizados no exão 3 e 4. Os SNP rs2046210 está localizado 29 kb a montante da primeira região não traduzida (UTR) do gene ESR1. A maioria dos estudos apoiar o mecanismo em que mutações no gene ESR1 promover o desenvolvimento e progressão do cancro endometrial, alterando o metabolismo do estrogênio. No entanto, há também alguns estudos que sugerem que não existe nenhuma associação entre mutações no gene ESR1 e seus efeitos sobre a susceptibilidade ao câncer endometrial. Uma recente meta-análise de 8 estudos de caso-controle por Wang et al avaliaram a associação entre PvuII (rs2234693) e polimorfismos XbaI (rs9340799) do gene ESR1 e do risco de cancro do endométrio. Seus resultados indicam que os polimorfismos PvuII pode estar associado com aumento do risco de cancro do endométrio, especialmente entre a população asiática-australiana [12]. No entanto, a meta-análise anterior não fornecem evidências convincentes e confiáveis ​​em associar polimorfismos ESR1 ao risco de câncer endometrial porque apresentava algumas deficiências óbvias. Em primeiro lugar, alguns estudos elegíveis não foram pesquisados ​​e incluídos na meta-análise anterior, o que resultou em seu tamanho relativamente pequeno da amostra. Em segundo lugar, apenas dois polimorfismos (PvuII e XbaI) no gene ESR1 foram avaliados na meta-análise anterior, enquanto os outros polimorfismos comuns potencialmente relacionados com o risco de câncer endometrial não foram estudados. subgrupo Em terceiro lugar, os autores só realizadas análises por regiões geográficas em explorar fontes de heterogeneidade na meta-análise anterior. No entanto, vários outros fatores também podem ter causado a heterogeneidade observada, como diferenças nos métodos de genótipo, fonte de controles, etnia, etc. Em vista dos resultados conflitantes de estudos anteriores e o poder estatístico insuficiente da meta-análise anterior, Realizamos este atualiza meta-análise para fornecer uma conclusão mais abrangente e confiável por reavaliar a associação entre polimorfismos do gene ESR1 e susceptibilidade ao câncer endometrial.

Materiais e Métodos

Literatura Pesquisa

artigos relevantes publicados até 1 de Novembro

st de 2012 foram identificados através de uma pesquisa no Pubmed, Embase, web of Science e China Biologia Medicina (CBM) bancos de dados usando os seguintes termos: ( “polimorfismo genético” ou “polimorfismo” ou ” SNP “ou” polimorfismo de um único nucleótido “ou” mutação do gene “ou” variantes genéticas “) e (” tumores endometriais “ou” neoplasia do endométrio “ou” cancro do endométrio “ou” carcinoma do endométrio “ou” de tumor endometrial “) e (” estrogénio receptor alfa “ou” alfa do receptor de estradiol “ou” receptor de estradiol α “ou” ER alfa “ou” ERa “ou” receptor de Estrogénio 1 “ou” α o receptor de estrogénio “ou” ESR1 “ou” ESRα “). As referências de artigos ou livros elegíveis também foram revistos para encontrar outras fontes potenciais. Discordâncias foram resolvidas através de discussões entre os autores

Inclusão e Exclusão Critérios

Estudos incluídos em nossa meta-análise tem que seguir os seguintes critérios:. (A) estudos de caso-controle ou estudos de coorte com foco sobre as associações entre polimorfismos do gene ESR1 e risco de câncer endometrial; (B) todos os pacientes diagnosticados com câncer endometrial deve ser confirmado por exames patológicos ou histológicas; (C) publicou dados sobre as frequências de alelos ou genótipos devem ser suficientes. Os estudos foram excluídos quando eles foram: (a) não um estudo caso-controle, ou um estudo de coorte; (B) cópias de publicações anteriores; (C) com base nos dados incompletos; (D) as meta-análises, cartas, comentários ou artigos editoriais. Se mais de um estudo do mesmo autor usando a mesma série de casos foi publicado, ou foi incluído nos estudos com o maior tamanho da amostra ou o estudo publicado mais recentemente. A lista de verificação PRISMA apoio está disponível como informação de apoio; veja Suplemento S1.

Data Extraction

Os dados dos estudos publicados foram extraídos independentemente por dois autores em uma forma padronizada. Para cada estudo, as seguintes características e os números foram coletados: o primeiro autor, ano de publicação, país, idioma, etnia, desenho do estudo, número de sujeitos, fonte de casos e controles, tipo patológico, detectando amostra, método de genótipo, alelos e freqüências genotípicas e evidência de Hardy-Weinberg (HWE) nos controles. No caso de avaliações conflitantes, as divergências foram resolvidas através de discussões entre os autores.

Avaliação da Qualidade dos estudos incluídos

avaliadas Dois autores de forma independente a qualidade dos estudos incluídos de acordo com os sistemas de pontuação de qualidade STROBE modificados [ ,,,0],13]. Quarenta itens de avaliação relacionados com a avaliação de qualidade foram utilizados nesta meta-análise com pontuação variando de 0 a 40. Dezenas de 0-20, 20-30 e 30-40 foram definidos como de baixa, moderada e alta qualidade, respectivamente. Discordâncias também foram resolvidas através de discussões entre os autores. O sistema de pontuação de qualidade STROBE modificado apoio está disponível em S2 Supplement.

Análise Estatística

odds bruto ratios (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a força da associação sob cinco modelos genéticos: o modelo alelo, o modelo dominante, o modelo recessivo, o modelo homozigoto, eo modelo heterozigoto. A significância estatística dos RUP reunidas foram analisados ​​utilizando o teste Z. variações e heterogeneidades entre-estudo foram estimadas usando Q-estatística de Cochran com um

P

-valor 0,05 heterogeneidade como estatisticamente significativos [14]. Também quantificaram o efeito de heterogeneidade usando o

eu

2

de teste (intervalos de 0 a 100%), que representa a percentagem de variabilidade inter-estudo que pode ser contribuído para a heterogeneidade em vez de ao acaso [15]. Quando um Q-teste significativo com

P Art 0,05 ou

I

2 Art 50% indicaram que a heterogeneidade entre os estudos existiram, o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian Laird) foi conduzido para a meta-análise. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito fixo (método de Mantel-Haenszel). Para explorar fontes de heterogeneidade, foi realizada análise de subgrupo por tipos de câncer, etnia, país, fonte de controles e métodos de genótipos. Testamos se freqüências genotípicas dos controles estavam em HWE usando o

χ

2

teste. A sensibilidade foi realizada através omitindo cada estudo por sua vez, para avaliar a qualidade e consistência dos resultados. parcelas funil de Begger foram usados ​​para detectar o viés de publicação. teste de regressão linear de Egger que mede gráfico de funil assimetria usando uma escala de logaritmo natural da OU também foi utilizado para avaliar os vieses de publicação [16]. Todos os

P valores

eram de dois lados. Todas as análises foram calculados utilizando o software STATA 12,0 Version (Stata Corp, College Station, TX).

Resultados

Características dos estudos incluídos

No total, 116 artigos relevantes para foram identificadas as palavras-chave pesquisadas. Destes artigos, 69 foram excluídos depois de rever os seus títulos e palavras-chave; em seguida, resumo e texto completo foram revisados, e outros 34 jornais foram excluídos. Os detalhes do processo de seleção foram apresentados em um fluxograma na Figura 1. Finalmente, treze estudos de caso-controle, incluindo 7.649 casos e 16.855 controles preencheram os critérios de inclusão nesta meta-análise [7], [8], [17] – [27]. Os anos de publicação dos estudos envolvidos variou de 2000 a 2012. Todos os pacientes diagnosticados com cancro do endométrio também foram confirmados por exames patológicos. Seis estudos usaram controles baseados em hospitais, enquanto os outros sete estudos utilizaram controles populacionais (populações da comunidade). No geral, cinco estudos foram conduzidos em populações asiáticas e oito estudos em populações caucasianas. As amostras de ADN utilizadas para a análise de polimorfismos genéticos ESR1 foram extraídos a partir de sangue em dez estudos a partir de tecidos e em os três restantes. métodos genótipo incluem cadeia da polimerase polimorfismo reacção de fragmento de restrição (PCR-RELP), sequenciação directa de ADN, BeadArray, ensaio TaqMan e MassARRAY. Oito polimorfismos no gene ESR1 foram abordadas, incluindo rs2234693 (PvuII; C T), rs9340799 (XbaI; A G), rs3020314 (C T), rs1801132 (códon 325; C G), rs4986934 (códon 243; C T), VNTR (S /L), rs2234670 (STR; S /L), e rs2046210 (G A). teste HWE também foi realizada na distribuição dos genótipos dos controles em todos os nove estudos. Cada estudo não se desviar do HWE (todo o

P Art 0,05). Todos os resultados dos estudos incluídos qualidade foram superiores a 20 (moderada de alta qualidade). As características dos estudos incluídos encontram-se resumidos na Tabela 1. As distribuições de genótipos de oito polimorfismos no gene ESR1 são apresentados no Suplemento S3. parcela florestal das RUP sobre as associações entre todos os oito polimorfismos do gene ESR1 e risco de câncer endometrial são apresentados na S4 Supplement.

Dados Quantitativos síntese