Abstract
Fundo
contagem de plaquetas elevada está associada com risco de tromboembolismo venoso em pacientes com câncer de iniciar a quimioterapia. Não se sabe se este risco, a contagem de plaquetas é causal ou reflecte meramente a doença maligna. Nós investigamos se plaquetas pré-câncer contar sozinho ou em conjunto com alta contagem de leucócitos foi associado com risco de tromboembolismo venoso em pacientes que fizeram e não desenvolveram câncer durante o follow-up em um estudo de coorte de base populacional.
Métodos
contar
plaquetas e outras características basais foram medidos em 25160 indivíduos inicialmente livres de câncer que participaram no Estudo de Tromsø em 1994-1995. câncer de incidentes e eventos de tromboembolismo venoso sintomático foram registrados até 31 de dezembro
st, 2009. Modelos de regressão multivariada de Cox foram utilizados para calcular taxa de risco para tromboembolismo venoso em todas as categorias de contagem de plaquetas ( 40
th, 40-80
th, e . 80
percentil), com intervalo de confiança de 95%
resultados
Durante o seguimento, 2082 indivíduos foram diagnosticados com câncer. A contagem de plaquetas foi medida em média, 8,3 anos antes do diagnóstico de câncer. Houve 129 eventos de tromboembolismo venoso na coorte de câncer (13,5 por 1000 pessoas-ano) e 377 no grupo não-câncer (1,2 por 1000 pessoas-ano). Em pacientes com câncer, plaquetas pré-câncer contar acima do 80
percentil (≥295 x 10
9 /L) foi associado com um 2 vezes maior risco de tromboembolismo venoso (razão de risco: 1,98, 95% de confiança intervalo de 1,21-3,23) em comparação com contagem de plaquetas abaixo de 40
percentil ( 235 × 10
9 /L). Concomitantes altos de plaquetas e leucócitos mostrou um efeito sinérgico sobre o risco de TEV. Em indivíduos sem câncer, não foi encontrada associação.
Cards
Em conclusão, contagem de plaquetas pré-câncer foi associado com o risco de tromboembolismo venoso sintomático em pacientes com câncer, mas não na livre do câncer assuntos. Nossos resultados sugerem que a contagem de plaquetas e interacções plaquetas-leucócitos pode desempenhar um papel na patogênese de tromboembolismo venoso relacionada ao câncer
Citation:. Jensvoll H, Blix K, Brækkan SK, Hansen JB (2014) contagem de plaquetas Medido antes do desenvolvimento do câncer é fator de risco para o Futuro sintomático Tromboembolismo venoso: O Estudo de Tromsø. PLoS ONE 9 (3): e92011. doi: 10.1371 /journal.pone.0092011
editor: Herbert B. Tanowitz, Albert Einstein College of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 21 de novembro de 2013; Aceito: 16 de fevereiro de 2014; Publicação: 18 de março de 2014
Direitos de autor: © 2014 Jensvoll et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Todos os autores são suportados por financiamento da investigação a partir do norte da Noruega Autoridade Regional de Saúde (URL: https://www.helse-nord.no/). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
A associação entre doença maligna e de tromboembolismo venoso (TEV) foi descrito por Armand Trousseau na década de 1860 [1]. TEV, que inclui a trombose venosa profunda e embolia pulmonar, ainda é uma complicação frequente e uma das principais causas de morte em pacientes com câncer [2]. Em geral, o cancro está associado com 20-30% dos casos de TEV incidente [2]. Uma meta-análise recente relatou que a incidência anual de TEV em pacientes com câncer variou entre 0,5% e 20%, dependendo locais de câncer, palco, tratamento e tempo de câncer desde o diagnóstico [3]. Além disso, pacientes com câncer com TEV ter mais complicações hemorrágicas no tratamento anticoagulante [4], maiores taxas de TEV recorrente [4] e estadias hospitalares mais frequentes e prolongadas [5] em comparação com pacientes de TEV sem malignidade.
As plaquetas são essencial na hemostase e na formação de ambos arterial [6] e trombose venosa [7] ._ cancro ENREF_12 representa um estado de hipercoagulabilidade em plaquetas activadas promover a angiogénese, progressão de tumores e metástase [8], [9]. Uma contagem de plaquetas elevada é um achado comum e um forte preditor de sobrevida diminuída em pacientes com câncer [8], [10]. A contagem de plaquetas não está associada com TEV futuro em coortes de base populacional [11] – [13], mas os estudos de pacientes com cancro que iniciam a quimioterapia demonstraram que uma contagem de plaquetas prediz o aumento do risco de tromboembolismo venoso [14] – [16]. Uma vez que uma das plaquetas elevada contar em pacientes com câncer ativo podem simplesmente refletem um estado de doença agressiva com um potencial trombótico mais elevado, não se sabe se há uma relação causal entre a contagem de plaquetas eo risco de TEV em pacientes com câncer.
Para abordar esta questão, foram utilizados dados do estudo de Tromsø, um grande estudo de coorte de base populacional, para investigar se a contagem de plaquetas pré-câncer foi associado com aumento do risco de tromboembolismo venoso sintomático em indivíduos que desenvolveram câncer durante o follow-up e em indivíduos que permaneceram livre do câncer. Recentemente, alta contagem de leucócitos medido antes do desenvolvimento do cancro foi demonstrado prever TEV em doentes com cancro [17]. Juntamente com uma justificativa biológica para interacções plaquetas-leucócitos na trombose venosa [7], [18], este encorajou-nos a examinar o efeito conjunto das plaquetas e leucócitos sobre o futuro risco de TEV.
Métodos
Ética declaração
o estudo foi aprovado pelo Comitê Regional de Medicina e Saúde de Ética em Pesquisa no norte da Noruega, e os participantes deram o seu consentimento informado por escrito.
população do estudo
os participantes foram recrutados a partir da quarta pesquisa do estudo de Tromsø, um single-center, estudo prospectivo, de base populacional realizado em 1994-1995. Todos os habitantes com idade superior a 24 anos que vivem no município de Tromsø foram convidados e 27 158 participaram (77% da população elegível). Indivíduos que não consente com a investigação médica (n = 202), que já não estavam registrados como moradores do município de Tromsø (n = 44) no momento da inscrição, com diagnóstico prévio de câncer (n = 764) ou TEV (n = 53), ou com os valores em falta para a contagem de plaquetas (n = 808) foram excluídos. A fim de minimizar a possibilidade de que a contagem de plaquetas no início do estudo poderiam ser confundidos por malignidade oculta, os indivíduos com um diagnóstico de câncer durante o primeiro ano após a inscrição foram excluídos da análise (n = 127). Por conseguinte, a população total do estudo consistiu de 25 160 indivíduos. eventos diagnóstico de câncer incidente e VTE entre os participantes do estudo foram registrados a partir da data de inscrição (1994-1995) ao final do seguimento, 31 de Dezembro
st, 2009.
medições da linha de base
informação de base no Estudo de Tromsø foi obtido pelo exame físico, amostras de sangue e questionários auto-administrados. As amostras de sangue foram coletadas da veia antecubital e analisadas no Departamento de Química Clínica, Hospital Universitário do Norte da Noruega. Para a medição da contagem de plaquetas, 5 ml de sangue foi tirado para um tubo contendo EDTA turista como um anticoagulante (K3- EDTA 40 mL, 0,37 mol /L por tubo), e analisado dentro de 12 horas por um contador de células de sangue automático (Coulter Counter ®, Coulter Electronics, Luton, Reino Unido). altura e peso corporal foram medidos em indivíduos vestindo roupas leves e sem sapatos. índice de massa corporal foi calculado como peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros (kg /m
2). Informações sobre o estado atual diária tabagismo, história de doença cardiovascular (enfarte do miocárdio, angina ou acidente vascular cerebral), diabetes, o ensino superior (nível universitário /faculdade) e atividade física (exercício que causou a transpiração ou falta de ar ≥ uma hora por semana) foram obtidos a partir da questionários auto-administrados.
Identificação e validação do diagnóstico de tromboembolismo venoso câncer e
Informações sobre a data do diagnóstico de câncer, localização da doença (CID-7-códigos 140-205) e estágio do câncer (doença localizada ou presença de metástases regionais /distante) foi obtido a partir de ligação ao Registro de câncer da Noruega. Indivíduos com câncer de pele não-melanoma (CID 191,0-191,9) foram classificados como livres do câncer. O Registro de Câncer da Noruega é um registro completo e válido; uma recente avaliação da qualidade dos dados exibidos 98,8% integralidade, dos quais 94% tiveram órgão morfologia específica [19].
Primeiros eventos de TEV de tempo de vida durante o acompanhamento foram identificados através de pesquisa o registro diagnóstico da alta hospitalar, o procedimento de radiologia registro e o registro da autópsia no Hospital Universitário do Norte da Noruega, previamente descrito por Braekkan et al [13]. O Hospital Universitário do Norte da Noruega é o único hospital que atende o município de Tromsø, e todos os procedimentos de diagnóstico relevantes e cuidados hospitalares são fornecidas aqui. O registro do diagnóstico de alta inclui ambas as visitas ambulatoriais e internações. O registro médico para cada caso potencial de TEV foi avaliada pelo pessoal treinado, e um evento de TEV foi considerado verificada e registrada quando a presença de sinais e sintomas de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar clínicos foram combinados com testes de confirmação objetiva (ultra-sonografia de compressão, venografia, a tomografia computadorizada espiral, cintilografia de perfusão-ventilação, angiografia pulmonar, autópsia), e resultou em um diagnóstico de TEV que necessitaram de tratamento. casos de TEV do registro da autópsia foram registrados quando o atestado de óbito indicou TEV como causa de morte ou de uma condição significativa associada com a morte.
Um evento de TEV foi classificada como câncer relacionado ao se ocorreu dentro de um ano antes da diagnóstico de câncer (câncer oculto) ou depois (câncer manifesta). fatores provocadores (além do câncer) no momento do diagnóstico de TEV foram registrados para todos os eventos de TEV. Estes incluíram a cirurgia ou trauma nas últimas 8 semanas, as condições médicas agudas (enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou doença infecciosa major), imobilização (repouso na cama 3 dias, uso de cadeira de rodas, viagens de longa distância superior a 4 horas no passado 14 dias) ou outros fatores provocando descritas pelo médico no prontuário (por exemplo intravascular do cateter).
análise estatística
Para cada participante, pessoas-anos de follow-up foram corridos a partir da data da inclusão em 1994-95 e à data de um evento de TEV, a migração, a morte ou para o final do período de estudo (31 de dezembro
st, 2009), o que viesse primeiro. Indivíduos que desenvolveram câncer durante o acompanhamento contribuiu com pessoas-ano no grupo não-câncer a partir da data de inclusão da linha de base até a data de um ano antes de seu diagnóstico de câncer. Depois disso eles contribuíram com pessoas-anos na coorte de cancro (a partir da data um ano antes do diagnóstico de câncer) para o final de follow-up. O interruptor do status de câncer de um ano antes do diagnóstico de câncer foi escolhida de modo a incluir VTEs que ocorreram na presença de câncer oculto como VTEs relacionadas ao câncer.
O comando STATA nptrend, um teste não paramétrico de tendência em todo ordenado grupos, foi utilizado para avaliar os valores de p para tendência linear na distribuição das variáveis de base (Tabela 1) e diagnósticos de câncer (Tabela 2) entre categorias de contagem de plaquetas. Multivariada Cox modelos de regressão de riscos proporcionais foram utilizados para calcular as taxas de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% (IC) para TEV em todo categorias de contagem de plaquetas ( 40
th, 40-80
th, e 80
th percentis), nos cancerosas e não-cancerosas coortes respectivamente. O menor de 40
percentil foi usado como grupo de referência. O primeiro modelo de regressão (modelo 1) foi ajustado para idade e sexo, ao passo que o segundo modelo (Modelo 2) incluíram idade, sexo, índice de massa corporal, tabagismo, volume médio de plaquetas e leucócitos como co-variáveis. Entre as variáveis de base, apenas a idade, índice de massa corporal e contagem de leucócitos foram significativamente associados com TEV em nossas análises. No entanto, o sexo, tabagismo e volume médio de plaquetas também foram incluídos como co-variáveis por causa de suas tendências altamente significativas entre categorias contagem de plaquetas combinadas com a sua possível associação com TEV [13], [20], [21]. O terceiro modelo Cox (Modelo 3) foi realizada em indivíduos com câncer apenas, e era uma versão estendida do modelo 2, que também se incluiu o estágio do câncer variável (doença localizada ou disseminada). Finalmente, a associação entre a contagem de plaquetas (variável contínua) e risco de TEV em pacientes com e sem câncer foi visualizada por parcelas de regressão aditivo generalizadas. A contagem de plaquetas (log transformado) nestas parcelas foi modelado com um de 4 graus de liberdade de suavização ajuste de spline no modelo proporcional de Cox incluindo as variáveis no modelo 2, conforme descrito acima.
interações estatísticos entre contagem de plaquetas e as outras variáveis nos modelos foram testados através da inclusão de termos entre produtos nos modelos de risco proporcional, e não foram observadas interações. No entanto, uma interação estatística entre contagem de plaquetas e câncer foi confirmado, o que justificou análises separadas para o câncer e não-cancerosas assuntos. A suposição de riscos proporcionais foi confirmada por uma avaliação do paralelismo entre as curvas da função de sobrevivência log-log.
Para mais elucidação de causalidade, que, adicionalmente investigado se um elevado número de plaquetas em si foi associada com o câncer, utilizando um modelo de Cox-regressão em que pessoas-ano eram contados a partir da inclusão da linha de base até a data do diagnóstico de câncer (evento), morte (censurado) ou no final do estudo (31 de dezembro de 2009), o que viesse primeiro.
Além disso, avaliou-se o efeito conjunto de plaquetas e leucócitos no TEV risco. Quatro categorias foram gerados através da combinação de contagem de plaquetas com contagem de leucócitos: baixo-baixo: contagem de plaquetas 295 × 10
9 /L e leucócitos contagem 8,6 × 10
9 /L, baixo-alto: contagem de plaquetas 295 × 10
9 /L e leucócitos contagem ≥8.6 × 10
9 /L, high-low: count≥295 plaquetas × 10
9 /L e leucócitos contagem 8,6 × 10
9 /L e alto-alto: count≥295 plaquetas × 10
9 /L e leucócitos contagem ≥8.6 × 10
9 /L. A categoria de baixo-baixo foi usado como grupo de referência nos modelos de Cox. O modelo de regressão simples incluiu sexo e idade, enquanto os mais duas análises complexas foram ajustados para idade, sexo, tabagismo, índice de massa corporal, volume médio de plaquetas e estágio. índice de sinergia Rothman [22] foi usada para determinar se o efeito conjunto de alta contagem de leucócitos e alta contagem de plaquetas em risco de TEV excedeu a soma do efeito de cada um dos factores por si só. índice de sinergia = (RR
ab-1) /(RR
a + RR
b-2). RR
ab é o risco relativo do grupo de exposição conjunta; RR
a e RR
b são risco relativo para a exposição da alta de leucócitos e contagem de plaquetas, respectivamente. Um valor superior a 1,0 indica que os efeitos de riscos comuns de dois factores de risco é maior do que a soma dos efeitos separados. Calculou-se a proporção atribuída à interação (AP = (RRab-rra-RRb + 1) /RRab) para demonstrar a proporção de casos que poderiam ser explicados pela interação.
As análises estatísticas foram realizadas utilizando SPSS (versão 19.0; IBM SPSS Statistics), STATA (versão 13; Stata Corporation, College Station, TX, EUA). e R (versão 2.15.1 para Windows)
resultados
No total , 2082 participantes desenvolveram câncer durante o follow-up. As características iniciais do câncer e da coorte não-câncer em todas as categorias de contagem de plaquetas são apresentados na Tabela 1. A média de idade na coorte de câncer (57 anos) foi maior do que no grupo não-câncer (45 anos), e desceram em categorias de contagem de plaquetas em ambos os grupos. índice de massa corporal foi ligeiramente superior com maior número de plaquetas apenas na coorte livre do câncer. A contagem de leucócitos e a proporção de mulheres e fumantes atuais aumentou em todas as categorias de plaquetas em ambos os grupos.
Em indivíduos que desenvolveram câncer durante o follow-up, o tempo médio desde o início até o diagnóstico de câncer foi de 8,3 anos. A contagem de plaquetas, não foi associada com risco de cancro (RH Modelo 2: 1,03, IC de 95% 0,89-1,18) (Tabela S1). características cancro por aumento da contagem de plaquetas no momento do diagnóstico do cancro são mostrados na Tabela 2. A proporção de indivíduos com doença localizada diminuiu em todas as categorias de contagem de plaquetas. Houve mais pacientes com cancro da próstata na categoria mais baixa de contagem de plaquetas, o que pode ser devido à idade mais elevada nesta categoria. A proporção de indivíduos com cancro do pulmão aumentou em todas as categorias, o que provavelmente foi relacionado com o efeito do fumo sobre a contagem de plaquetas. A proporção de indivíduos com câncer de pâncreas diminuíram em todas as categorias.
As características dos pacientes com câncer e pacientes não-cancerosas no momento do evento TEV sintomático são apresentados na Tabela S2. Houve 129 eventos incidente TEV na coorte de câncer e 377 no grupo não-câncer. Na coorte de câncer, 19% dos indivíduos tinham TEV no prazo de um ano antes do diagnóstico de câncer, e 81% após. A média de idade, a distribuição por sexo, ea proporção total de fatores de provocação foram essencialmente semelhantes nos dois grupos.
As taxas de incidência e taxas de risco para TEV em todas as categorias de contagem de plaquetas são apresentados na Tabela 3. A média observacional tempo no câncer de-coorte foi de 4,6 anos contra 12,3 anos na coorte não-câncer. A incidência bruta global de TEV foi de 13,5 por 1000 pessoas-anos no câncer de coorte e 1,2 por 1000 pessoas-ano na coorte não-câncer. Em pacientes com câncer, a 2 vezes maior risco de TEV foi encontrado por plaquetas pré-câncer contar acima do 80
percentil (≥295 x 10
9 /L), em comparação com a contagem de plaquetas abaixo de 40
percentil ( 235 × 10
9 /L), tanto no modelo ajustado ao sexo idade e (HR 1,97; IC 95% 1,27-3,06) e no modelo multivariável (modelo 2) (HR 1,98, 95 CI% 1,21-3,23). Além disso ajuste para o estágio do câncer (Modelo 3) não alterou a estimativa de risco (HR 1,93; IC 95% 1,18-3,16). A contagem de plaquetas não foi associada com TEV na coorte não-câncer (HR Modelo 2: 0,95, 95% CI 0,69-1,32) e análises separadas para TEV provocado e não provocada mostraram estimativas de risco similares (Tabela S3). Quando a contagem de plaquetas foi modelada como uma variável contínua, foi observada uma relação dose-resposta clara entre o aumento da contagem de plaquetas e o risco de TEV na coorte de cancro, enquanto que não foi encontrada relação na coorte de não-cancro (Figura 1).
relação dose-resposta entre a contagem de plaquetas e risco de tromboembolismo venoso em pacientes com câncer e não-cancerosas obtidos por regressão linear generalizada. Os modelos de regressão são ajustados para idade, sexo, índice de massa corporal, tabagismo, contagem de leucócitos e volume médio de plaquetas. As linhas sólidas mostram taxas de risco e as áreas sombreadas representam os intervalos de confiança de 95%. plotagens de densidade mostram a distribuição da contagem de plaquetas, e as linhas verticais brancas indicam 2,5
th, 25
th, 50
th, 75
th e 97,5
th percentis.
os efeitos conjuntos da contagem de plaquetas e leucócitos no risco de TEV são apresentados na Tabela 4. os pacientes com câncer na categoria high-alta (contagem de plaquetas ≥295 x 10
≥ 9 /L e contagem de leucócitos 8,6 × 10
9 /L) tinham uma idade-ajustada e sexo 3 vezes maior risco de TEV (HR: 3,00, 95% CI 1,80-5,00) em comparação com a categoria de baixo-baixo (contagem de plaquetas 295 × 10
9 /L e leucócitos contagem 8,6 × 10
9 /L). Na análise multivariada (modelo 2), HR (IC95% 1,80-5,32) 3,09 na categoria superior em comparação com a categoria mais baixa. ajuste adicional para o estágio não afetou o resultado (HR: 2,96, 95% CI1.72-5.08). Um índice de sinergia de 2,25 (calculada a partir das estimativas de risco ajustado para as variáveis no modelo 2) sugeriu um efeito sinérgico, ea proporção atribuída à interação (AP) foi de 38%. Na coorte não-câncer não houve associação entre as várias combinações de plaquetas e leucócitos contagem eo risco de TEV.
Discussão
O nosso estudo de base populacional é, para o melhor de nosso conhecimento, a primeira a identificar a contagem de plaquetas antes do desenvolvimento do câncer como um fator de risco para TEV sintomática em doentes oncológicos. Indivíduos com plaquetas pré-câncer contar acima do 80
percentil (≥295 x 10
9 /L) teve um 2 vezes maior risco de TEV em comparação com os que estão abaixo de 40
percentil ( 235 × 10
9 /L). A combinação de plaquetas e leucócitos nas quintil superior teve um efeito sinérgico e originou um aumento do risco de 3 vezes de TEV. Em contraste, nem a alta contagem de plaquetas sozinho, nem o efeito combinado da alta de plaquetas e alta contagem de leucócitos tenha influenciado o risco de TEV em pacientes que permaneceram livre do câncer.
A contagem de plaquetas é determinada por ambos herdados [23] , [24] e os fatores ambientais [25]. As plaquetas desempenham um papel central na hemostase e trombose [6], [7], mas, de acordo com os nossos achados na coorte de não-cancro, a contagem de plaquetas não foi associada com risco futuro de TEV na população geral [11] – [13]. Por outro lado, uma associação significativa entre trombocitose reativa e TEV foi confirmado em pacientes hospitalizados médicos [26], pacientes da unidade de terapia intensiva [27] e pacientes de trauma [28], [29]. Também há evidências crescentes de que a contagem de plaquetas é preditivo de TEV em pacientes com câncer. Vários estudos têm revelado que a contagem de plaquetas prevê TEV em pacientes com câncer tratados com quimioterapia [14] – [16], e pacientes com câncer ambulatoriais com plaquetas pré-quimioterapia contar ≥350 x 10
9 /L tinha um 2,8 vezes maior risco de TEV [15]. Trombocitose antes da cirurgia de câncer também prevê TEV pós-operatório [30].
Desde trombocitose em pacientes com câncer pode refletir o estado inflamatório associado com câncer, a cirurgia anterior ou comorbidades (por exemplo infecções), estes estudos não são projetados para avaliar a causalidade do número de plaquetas no desenvolvimento de TEV relacionada ao câncer. Em nosso estudo, a contagem de plaquetas representam valores normais em uma população geral, onde se espera que a proporção de indivíduos com cirurgia recente ou situações clínicas agudas a ser baixa. Além disso, os indivíduos com câncer antes ou dentro de um ano após a medição da linha de base foram excluídos, e os participantes desenvolveram câncer, em média, 8 anos após o início do estudo. Por isso, é razoável supor que o número de indivíduos com contagem de plaquetas potencialmente influenciados por câncer oculto é insignificante. Esse comportamento é reforçado pelo fato de que a contagem de plaquetas não foi associado com risco de câncer em nosso estudo. Assim, nossos resultados indicam que plaquetária elevada contar, preditiva do risco de TEV em pacientes com câncer em estudos anteriores [14] – [16], não é apenas um espectador inocente refletindo a doença maligna. O risco de TEV por contagem de plaquetas pode ser mediada através de valores elevados de pré-câncer, em vez de o aumento do número de plaquetas devido ao câncer. Enquanto altas contagens de plaquetas em uma população geral, saudável, aparentemente, não aumenta o risco de TEV, um ambiente maligna parece converter alta contagem de plaquetas em um fator de risco. Alternativamente, os nossos resultados podem ser explicados pelo modelo potencial de trombose [31], o que sugere que um elevado número de plaquetas em combinação com um outro factor de risco forte, como o cancro, é suficiente para atingir o limiar para a trombose.
Plaquetas promover progressão do cancro [8], [9] e uma contagem de plaquetas elevada é um achado comum em pacientes com câncer que está associada com a diminuição da sobrevivência [8], [10]. Como consequência, contagem de plaquetas pré-câncer poderia representar um fator de risco subjacente comum para o câncer e TEV relacionada ao câncer, mas em nosso estudo não encontramos pré-câncer contagem de plaquetas preditivo de desenvolvimento de câncer. Potencialmente, a contagem de plaquetas elevada pré-câncer pode ser associado com o desenvolvimento de câncer mais agressivo, por exemplo, para um estágio do câncer mais avançado, que é um fator de risco conhecido para TEV [2]. No entanto, não houve diferenças marcantes na distribuição dos locais de câncer em todas as categorias de contagem de plaquetas, e ajuste para a doença disseminada (regional /metástase distante) no momento do diagnóstico de câncer não enfraqueceu contagem de plaquetas pré-câncer como um fator de risco para TEV em nossas análises.
O mecanismo subjacente pelo qual a contagem de plaquetas podem contribuir para TEV em pacientes com câncer não é clara. As plaquetas activadas são sugeridos para ser envolvida em risco mediada por quimioterapia de TEV [32]. Ambas as plaquetas activadas e micropartículas derivadas de plaquetas proporcionar uma superfície de membrana de pró-coagulante para a activação da trombina [33], que por sua vez aumenta a interacção plaquetas-tumoral e uma maior progressão tumoral [34]. Assim, uma contagem de plaquetas elevada pode resultar numa maior superfície de membrana que facilita a interacção com as células tumorais e factores de coagulação e, assim, promover a activação da coagulação.
contagem de plaquetas ≥350 × 10
≥ 9 /L e a contagem de leucócitos 11 × 10
9 /L têm sido reconhecidos como fatores de risco para TEV em um estudo de 4066 pacientes com câncer antes da quimioterapia [35]. No presente estudo, foi demonstrado que a combinação de alta contagem de plaquetas e leucócitos elevadas teve um efeito sinérgico sobre o risco de tromboembolismo venoso, e que 38% dos eventos de TEV podia ser atribuída à interacção. Isso fornece suporte epidemiológica para uma interacção biológica entre plaquetas e leucócitos no desenvolvimento de TEV. Um estudo experimental recente sobre a interação entre leucócitos e plaquetas na trombose associada ao câncer de apoiar ainda mais um aprimoramento mútuo das funções pró-trombóticos [18]. Em um modelo murino de carcinoma utilizando as mucinas, a formação de microtrombos rico em plaquetas foi dependente de sinalização bidireccional através da P-selectina em plaquetas e L-selectina e a PSGL-1 sobre os neutrófilos. A catepsina L, um agonista de plaquetas potente secretado a partir de neutrófilos, foi importante para a formação da trombose induzida por mucina [18]. A P-selectina é expressa em plaquetas activadas e interage com as células cancerosas, endotélio e leucócitos [36], e a quantidade de agregados de leucócitos-plaquetas na circulação está directamente correlacionada com a expressão de plaquetas de P-selectina [37]. P-selectina também é reconhecida como um fator de risco para trombose venosa relacionada ao câncer [38]. Um estudo de TEV em ratos (sem cancro) verificaram que a interacção plaquetas-leucócitos era dependente do receptor das plaquetas GP1bα, e sugeriu que esta interacção promovido o recrutamento de leucócitos e libertação de armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET) a partir de neutrófilos [7]. Esses mecanismos suportam o efeito sinérgico observado de altos de plaquetas e leucócitos no risco de TEV em pacientes com câncer.
Os principais pontos fortes do nosso estudo são o desenho prospectivo, a taxa de participação elevada e os eventos de TEV bem validados e diagnósticos de câncer . O tamanho da coorte original ea longo prazo follow-up tornou possível investigar TEV em pacientes com câncer que diz respeito à exposição pré-câncer. Tais medidas de base não são influenciados por características de câncer, um desafio para interpretações em muitos estudos. Algumas limitações devem também ser mencionados. A modalidade de tratamento do câncer não estava disponível no nosso estudo, e o tamanho limitado da coorte câncer restrito nossas possibilidades para avaliar o impacto dos locais de câncer sobre a associação entre a contagem de plaquetas eo risco de TEV. Além disso, não podemos responder como os índices de plaquetas durante câncer ativo estão relacionados com medições de câncer pré. A contagem de plaquetas é afetada por vários fatores, e como em todos os estudos de coorte, confusão não reconhecida não pode ser descartada. Finalmente, a contagem de plaquetas no nosso estudo foi baseado em uma única medição. No entanto, uma revisão de 316 estudos relataram que a variação biológica intra-sujeito para a contagem de plaquetas é de apenas 9,1% [39].
Em conclusão, contagem de plaquetas no intervalo clínico superior previu TEV risco em pacientes que desenvolveram câncer durante o acompanhamento, mas não em indivíduos que permaneceram livre do câncer. Além disso, a combinação de alta contagem de plaquetas e leucócitos elevadas teve um efeito sinérgico sobre o risco de tromboembolismo venoso em doentes com cancro. Nossos resultados sugerem que a contagem de plaquetas e plaquetas-leucócitos interações podem desempenhar um papel na patogênese de TEV relacionada ao câncer.
Informações de Apoio
Tabela S1. as taxas de incidência
(IRS) e taxas de risco (HR) para o câncer, aumentando a contagem de plaquetas com intervalos de confiança de 95%; . O Estudo de Tromsø 1994-2009
doi: 10.1371 /journal.pone.0092011.s001
(DOC)
Tabela S2.
Características de cancro e de não-relacionadas com o cancro tromboembolismo venoso sintomático (TEV) no momento do diagnóstico TEV; . O Estudo de Tromsø 1994-2009
doi: 10.1371 /journal.pone.0092011.s002
(DOC)
Tabela S3. as taxas de incidência
(IRS) e taxas de risco (HR) para tromboembolismo venoso sintomático provocado e não provocada pelo aumento da contagem de plaquetas em pacientes sem doença com intervalos de confiança de 95%; O Estudo de Tromsø 1994-2009
doi:. 10.1371 /journal.pone.0092011.s003
(DOC)