Abstract

Fundo

Devido a resultados inconsistentes e inconclusivos, foi realizada uma meta-análise para obter uma estimativa mais precisa da associação entre o

miR-499

rs3746444 polimorfismo eo risco de câncer.

Metodologia /Principais achados

Uma busca sistemática da Pubmed, Excerpta Medica banco de dados (Embase) e banco de dados bancos de dados chinesa Biomedical literatura (CBM) foi realizada com a última pesquisa atualizada em 6 de maio de 2012. o odds ratio (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram usadas para avaliar a força da associação. Um total de 15 estudos independentes incluindo 7.188 8.548 casos e controlos foram usadas na meta-análise. No presente meta-análise, encontramos uma associação significativa entre o

miR-499 polimorfismo

rs3746444 eo risco de câncer na análise global (G contra A: OR = 1,10, 95% CI 1,01-1,19,

P

= 0,03; GG + AG contra AA: OR = 1,15, 95% CI 1,02-1,30,

P

= 0,02; GG contra AG + AA: CI OR = 1,07, 95% 0,89-1,28 ,

P

= 0,50; GG contra AA: OR = 1,13, 95% CI 0,98-1,31,

P

= 0,09; AG contra AA: OR = 1,16, 95% CI 1,02-1,33 ,

P

= 0,03). Na análise de subgrupo por etnia,

miR-499 polimorfismo

rs3746444 foi significativamente associada com o risco de câncer na população asiática. Na análise de subgrupo por tipos de câncer,

miR-499

polimorfismo rs3746444 foi significativamente associada com o câncer de mama.

Conclusões /Significado

Esta meta-análise sugere uma associação significativa entre

miR-499 polimorfismo

rs3746444 eo risco de câncer. Em larga escala e estudos caso-controle bem desenhados são necessários para validar os riscos identificados no presente meta-análise

Citation:. Wang F, G Sun, Zou Y, Li Y, Hao L, Pan F (2012) Associação de

microRNA-499 Polimorfismo

rs3746444 com o risco de câncer: Evidências de 7188 casos e 8548 controles. PLoS ONE 7 (9): e45042. doi: 10.1371 /journal.pone.0045042

editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 23 de junho de 2012; Aceito: 11 de agosto de 2012; Publicação: 10 de setembro de 2012

Direitos de autor: © Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações do National Science Foundation Natural da China (81071986, 81001283, 30971530). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro continua a ser uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo [1]. Com base em uma nova edição do Relatório Mundial do Câncer da Agência Internacional para Pesquisa sobre Câncer, cerca de 12,7 milhões de casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer são estimados para ter ocorrido em 2008 [2]. Até agora, ainda há muito a ser aprendido sobre o mecanismo da carcinogénese. O aumento da taxa de incidência de mortalidade e taxa de chumbo investigadores a especular que factores dietéticos, infecciosas, culturais, ambientais e /ou genética pode ser implicada na etiologia da doença. Especialmente, não há evidências claras de que os fatores genéticos desempenham um papel importante na predisposição individual para câncer [3].

Os microRNAs (miRNAs) são um subconjunto de curtas e RNAs não-codificantes endógenos que regulam a expressão do gene no posto nível -transcriptional, quer através de repressão ou de mRNA degradação translacional [4]. MiRNAs são considerados como elemento regulador chave em redes de genes, o que pode influenciar muitos processos biológicos incluindo a diferenciação celular, proliferação, apoptose e tumorigénese [5]. polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) é o tipo mais comum de variação genética em genoma humano. SNPs que residem dentro dos genes de miRNA poderiam potencialmente alterar diversos processos biológicos, influenciando a biogênese miRNA e alterando a seleção de alvos [6]. Além disso, estudos anteriores demonstraram que as expressões alterados de miARNs desempenham papéis críticos no desenvolvimento do cancro [7] – [8]. Assim, SNPs em miRNAs podem, por sua vez influenciam a susceptibilidade individual ao câncer.

Um polimorfismo importante no

miR-499

com um A para a mudança G (rs3746444) foi identificado. O

miR-499 polimorfismo

rs3746444 envolve um A G substituição de nucleótidos que leva a uma mudança de A: L par de L: L incompatibilidade na estrutura de haste de

miR-499

precursor [ ,,,0],9]. Até à data, uma série de estudos de caso-controle têm sido realizados para investigar a associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer em populações diversas e diversos tipos de câncer [9] – [22]. No entanto, estes resultados relatados foram inconsistentes e inconclusivos. Tanto quanto sabemos, não existe uma meta-análise teve como objetivo investigar a associação de

miR-499 polimorfismo

rs3746444 com o risco de câncer. Por isso, foi realizada uma meta-análise para obter uma estimativa mais precisa da associação para ajudar-nos a compreender melhor a relação entre esse polimorfismo eo risco de câncer.

Materiais e Métodos

Identificação de estudos elegíveis

Para examinar a associação entre o

miR-499 polimorfismo

rs3746444 eo risco de câncer, uma pesquisa sistemática da Biblioteca Nacional de banco de dados Pubmed de Medicina, Excerpta Medica banco de dados (Embase) e chinês Biomedical Literatura banco de dados dos EUA (CBM) foi realizada com a última pesquisa atualizada em 6 de maio de 2012. Palavras-chave usadas em pesquisas incluíram: “microRNA OU mir OU miRNA”, “câncer ou carcinoma OU tumor ou neoplasia”, “gene ou polimorfismo OU alelo ou uma variação”, e “499 OU rs3746444”. Pesquisando foi feito sem restrição de idioma ou de publicação anos

critérios

inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão foram:. 1) avaliação da

miR-499 polimorfismo

rs3746444 e câncer; 2) um projeto de caso-controle; 3) suficiente publicou dados para estimar odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI); 4) apenas manuscritos de texto completo foram incluídos. Os critérios de exclusão foram: 1) a duplicação das publicações anteriores; 2) o sumário, comentário, análise e editorial. Quando havia várias publicações da mesma população, apenas o maior estudo foi incluído. Quando um estudo relatou os resultados em diferentes etnias, nós tratados-los como estudos separados. Quando um estudo incluiu temas de diferentes países, foram extraídas de dados separadamente.

Os dados de extração

A informação foi cuidadosamente extraído de todas as publicações elegíveis de forma independente por dois dos autores de acordo com os critérios de inclusão listados acima. O desacordo foi resolvido por discussão entre os dois autores. Se estes dois autores não poderia chegar a um consenso, então um terceiro autor foi consultado para resolver a disputa. Artigos identificados para esta meta-análise incluiu um estudo de caso-controle e os dados completos, incluindo o nome do primeiro autor, dos sujeitos região /país, ano de publicação, os tipos de câncer, definição e números de casos e controles, alelo, bem como o genótipo freqüência em ambos os grupos caso e controle. Suas listas de referências foram pesquisados ​​manualmente para identificar estudos adicionais elegíveis. Se os dados de frequência original de genótipos não estavam disponíveis em artigos relevantes, um pedido de dados adicionais foi enviada ao autor correspondente.

Métodos estatísticos

Nós utilizadas a lista de verificação PRISMA como protocolo de meta-análise e seguido a orientação (Tabela S1) [23]. Hardy-Weinberg (HWE) foi avaliada para cada estudo por meio do teste do qui-quadrado em grupos de controle.

P Art 0,05 foi considerado representativo de partida de HWE. Para a meta-análise, OR e IC95% foram calculados para estimar a associação entre o

miR-499

rs3746444 polimorfismo e câncer de risco com base em frequências indicadas de alelos e genótipos em casos e controles. As RUP reunidas foram realizados para comparação de alelos (G contra A), modelo dominante (GG + AG contra AA), o modelo recessivo (GG contra AG + AA), a comparação homozigoto (GG contra AA) e comparação heterozigoto (AG contra AA), respectivamente. A significância do OR reunido foi determinada pelo

Z

-teste. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando a base Q-estatística Qui-quadrado e, quando não é estatisticamente significativa (com base no

P Art 0,10), um modelo de efeitos fixos (usando o método de Mantel-Haenszel ) foi usado para o meta-análise [24] – [25]. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito aleatório (usando o método DerSimonian e Laird) para estimar o resumo OR e IC 95% [26]. Heterogeneidade também foi quantificada usando o

I

estatística -squared,

I

2

= 100% x (Q-df) /Q [27].

avaliação do viés de publicação

parcelas do funil foram criados para exibir graficamente evidência de viés de publicação, em que o erro padrão de logaritmo para OU foram plotados contra a sua OR. Uma trama assimétrica sugeriu um possível viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi ainda avaliado pelo método de teste de regressão linear de Egger [28]. O significado da intercepção foi determinada pelo

t

-test (

P Art 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativo). A intercepção

a

fornece uma medida da assimetria, e quanto maior o seu desvio de zero a mais pronunciada a assimetria

As análises foram realizadas utilizando o software Review Manager 4.2 (Cochrane Collaboration, http:. //www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) e Stata versão 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, EUA). A

valor P

inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo no estudo, e todos os

P

valores eram dois lados.

Resultados

Características de estudos

foram 104 artigos relevantes para as palavras de busca (Pubmed: 27; Embase: 60; CBM: 17). O fluxograma na Figura 1 resume o processo de selecção de estudo. Entre estes, 14 publicações preencheram os critérios de inclusão [9] – [22]. No estudo de Catucci et ai. [20], as RUP foram apresentados separadamente de acordo com diferentes países, Alemanha e Itália. Portanto, tratou-os como estudos separados. Assim, um total de 15 estudos independentes incluindo 7.188 8.548 casos e controlos foram usadas na meta-análise. A Tabela 1 lista os estudos identificados e suas principais características. Havia onze estudos de ascendência asiática [9] – [14], [16], [17], [19], [21] – [22] e quatro estudos de ascendência caucasiana [15], [18], [20 ]. Os resultados do teste de equilíbrio de Hardy-Weinberg para a distribuição do genótipo na população de controlo estão apresentados na Tabela 1. A distribuição de genótipos nos controlos em 11 de 15 estudos estava de acordo com HWE [9] – [12], [16] [18] – [22].

principais resultados

os principais resultados desta meta-análise e teste de heterogeneidade são apresentados na Tabela 2. em primeiro lugar, analisou a associação na população geral. Em seguida, a fim de obter o resultado exato da relação entre o

miR-499 polimorfismo

rs3746444 e susceptibilidade câncer, foram realizadas análises estratificadas por tipos de etnia e câncer. Quando o Q-teste de heterogeneidade não foi significativa, realizamos análises usando os modelos de efeitos fixos. Os modelos de efeitos aleatórios foram realizadas quando detectada significativa heterogeneidade entre os estudos.

efeitos globais para meta-análise.

Na análise geral, encontramos uma associação significativa entre o

miR-499 polimorfismo

rs3746444 eo risco de câncer no contraste alélicas, modelo dominante e comparação heterozigoto (G contra a: OR = 1,10, 95% CI 1,01-1,19,

P

= 0,03; GG + AG contra AA: OR = 1,15, 95% CI 1,02-1,30,

P

= 0,02; GG contra AG + AA: OR = 1,07, 95% CI 0,89-1,28,

P

= 0,50; GG contra AA: OR = 1,13, 95% CI 0,98-1,31,

P

= 0,09; AG contra AA: OR = 1,16, 95% CI 1,02-1,33,

P

= 0,03).

a análise de subgrupo para a etnia.

a análise de subgrupo foi estratificada por etnia. A meta-análise incluiu 11 estudos (4.278 casos e 5.029 controles) na população asiática e 4 estudos (2.910 casos e 3.519 controles) na população caucasiana.

Na população asiática,

miR-499

polimorfismo rs3746444 foi significativamente associada com um aumento do risco de câncer em todos os modelos genéticos, exceto para o modelo recessivo (G contra a: OR = 1,16, 95% CI 1,04-1,28,

P

= 0,005; GG + AG contra AA: OR = 1,25, 95% CI 1,08-1,45,

P

= 0,003; GG contra AG + AA: OR = 1,05, 95% CI 0,78-1,41,

P

= 0,75; GG contra AA: OR = 1,23, 95% CI 1,01-1,50,

P

= 0,04; AG contra AA: OR = 1,28, 95% CI 1,08-1,52,

P

= 0,004). Na população caucasiana, não houve associação significativa entre o

miR-499 polimorfismo

rs3746444 eo risco de câncer em qualquer modelo genético (G contra A: OR = 0,98, 95% CI 0,90-1,07,

P

= 0,68; GG + AG contra AA: OR = 0,96, 95% CI 0,87-1,06,

P

= 0,43; GG contra AG + AA: OR = 1,06, 95% CI 0,87-1,29,

P

= 0,60; GG contra AA: OR = 1,03, 95% CI 0,83-1,28,

P

= 0,78; AG contra AA: OR = 0,95, 95% CI 0,85-1,06,

P

= 0,34).

a análise de subgrupo para os tipos de câncer.

a análise de subgrupo também foi estratificada por tipos de câncer. A meta-análise incluiu 4 estudos (2.688 casos e 3.360 controles) com base em cancro da mama e 3 estudos (508 casos e 805 controles) com base em câncer de fígado.

Em diferentes tipos de câncer,

miR- 499

polimorfismo rs3746444 foi significativamente associada com um risco aumentado de cancro da mama em o contraste alélicas e modelo dominante (G contra a: OR = 1,10, 95% CI 1,01-1,20,

P

= 0,04; GG + AG contra AA: OR = 1,13, 95% CI 1,01-1,26,

P

= 0,03; GG contra AG + AA: OR = 1,07, 95% CI 0,71-1,59,

P

= 0,76; GG contra AA: OR = 1,16, 95% CI 0,92-1,48,

P

= 0,21; AG contra AA: OR = 1,16, 95% CI 0,95-1,42,

P

= 0,14). Nenhuma evidência de associação foi encontrada em qualquer modelo genético entre

miR-499 polimorfismo

rs3746444 eo risco de câncer de fígado (G contra A: OR = 1,29, 95% CI 0,89-1,87,

P

= 0,18; GG + AG contra AA: OR = 1,23, 95% CI 0,94-1,60,

P

= 0,12; GG contra AG + AA: OR = 1,34, 95% CI 0,97-1,85,

P

= 0,08; GG contra AA: OR = 1,56, 95% CI 0,69-3,48,

P

= 0,28; AG contra AA: OR = 1,15, 95% CI 0,86-1,52,

P

= 0,34).

Avaliação de viés de publicação

plot funil e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação dos estudos incluídos. Os resultados dos testes de regressão linear de Egger são mostrados na Tabela 3. Teste de Egger foi usada para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Na análise geral, o teste de Egger detectada evidência de viés de publicação no contraste alélica (P = 0,022), modelo dominante (P = 0,006) e comparação heterozigoto (P = 0,008). Na análise de subgrupo, o teste de Egger única detectada evidência de viés de publicação na população asiática para o modelo dominante (P = 0,023) e comparação heterozigoto (P = 0,019). A forma das parcelas funil revelou resultados semelhantes.

Discussão

No presente meta-análise com 7.188 casos e 8.548 controles, encontramos uma associação significativa entre o

miR- 499

polimorfismo rs3746444 e câncer risco. Na análise de subgrupos da população asiática,

miR-499 polimorfismo

rs3746444 foi significativamente associada com um aumento do risco de câncer. Da mesma forma na análise de subgrupo de câncer de mama, os nossos dados também indicaram que esse polimorfismo pode ser um fator de risco.

Nos últimos anos, várias meta-análises têm-se centrado sobre variantes genéticas de

miR-146a

e

mir-196a2

genes no risco geral de câncer [29] – [33]. Para

miR-146a

rs2910164 polimorfismo, Xu et al. [29] e Qiu et al. [31] ambos mostraram que não foram encontradas associações significativas entre análise geral. No entanto, quatro meta-análises foram todas identificadas que o

alelo miR-196a2

C é um fator de baixa penetrante de risco para desenvolvimento de câncer, especialmente com câncer de mama e em populações asiáticas [29], [30], [ ,,,0],32], [33]. Este achado é semelhante ao da nossa meta-análise, indicando que as duas variantes genéticas (

miR-196a2

rs11614913 e

miR-499

rs3746444) pode ser polimorfismos funcionais, com valor potencial no câncer desenvolvimento.

a variação SNP na sequência miRNA podem enfraquecer ou reforçar a ligação entre miRNA e seu alvo. Portanto, este seria provavelmente levar a uma regulação correspondente na tradução do mRNA-alvo [5], [34]. Em um estudo anterior realizado Jazdzewski et al. [35], os dados sugerem que uma comum polimorfismo G /C dentro do

pré-miR-146a sequência

diminuiu a geração de pré e amadurecer

miR-146a

expressão, levou a uma menor inibição eficiente dos genes-alvo, e contribuiu para a predisposição genética para carcinoma de tireóide papilar. Além disso, demonstrou-se que a expressão aberrante de genes de miARN pode influenciar a regulação de genes alvo e envolvido na tumorigénese. Evidências recentes mostraram que o conjunto de

miR-143 Comprar e

miR-145

afetou o risco de carcinoma de células escamosas do esôfago através da regulação oncogênico A fascina homólogo 1 (FSCN1) [36]. Alshatwi et ai. [10] têm explorado os níveis de expressão de miRNA no sangue e descobriu que

miR-499

poderia discriminar pacientes com câncer de mama de indivíduos saudáveis ​​em pacientes na pós-menopausa, que podem representar romance biomarcador. Com base nas razões acima, pode-se supor que rs3746444 polimorfismo no

miR-499

precursor pode alterar o processamento miRNA e, finalmente, alterar o nível de miRNA madura. expressão miRNA alteradas podem influenciar a suscetibilidade ao câncer. Como resultado,

miR-499

polimorfismo rs3746444 pode contribuir para o risco de câncer.

Apesar dos esforços consideráveis ​​para explorar a possível associação entre

miR-499 polimorfismo rs3746444

eo risco de câncer, algumas limitações devem ser abordadas. Em primeiro lugar, os resultados devem ser interpretados com cautela, como resultado da heterogeneidade evidente em algumas comparações. Em segundo lugar, os controles para vários estudos não se conformava com as expectativas de equilíbrio de Hardy-Weinberg, que podem distorcer os resultados. No entanto, quando estes estudos, que tinham evidências de partida de HWE foram excluídos da análise, uma associação significativa pode ainda ser observada. Em terceiro lugar, o viés de publicação existia em algumas comparações, que podem potencialmente influenciar os resultados da nossa meta-análise. Em quarto lugar, faltam estudos elegíveis suficientes limitamos nossa análise posterior estratificada em mais tipos de câncer, como câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer gástrico. Em quinto lugar, para cada estudo de caso-controle selecionado, nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa poderia ser realizada se estavam disponíveis dados individuais.

Em conclusão, a nossa meta-análise sugere uma associação significativa entre

miR-499 polimorfismo

rs3746444 eo risco de câncer. No futuro, em grande escala e estudos caso-controle bem desenhados são necessários para validar os riscos identificados no presente meta-análise.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Lista de verificação dos itens a serem incluídos nesta meta-análise.

doi:. 10.1371 /journal.pone.0045042.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos as pessoas que dão a ajuda para este estudo