Abstract

Fundo

Os fumantes têm uma doença cardiovascular aumentado (CVD) risco em comparação com os ex-fumantes devido à reversíveis, bem como efeitos irreversíveis de fumar. Nós investigamos se os fumantes continuam a ter um risco aumentado de doença cardiovascular em comparação com os ex-fumantes em indivíduos com uma longa e intensa história de tabagismo. Nós além estudou se o efeito de continuação tabagismo sobre o risco de DCV é independente ou modificados pela presença de calcificações cardiovasculares.

Métodos

A coorte utilizado composta uma amostra de 3559 o rastreio do cancro do pulmão do sexo masculino participantes do estudo. Foi realizado um estudo de caso-coorte usando todos os casos de DCV e uma amostra aleatória de 10% (n = 341) a partir da coorte de base (subcoorte). A Cox modelo de riscos proporcionais ponderado foi usado para estimar as taxas de risco para tabagismo atual em relação aos eventos cardiovasculares.

Resultados

Durante um período de acompanhamento médio de 2,6 anos (máx. 3,7 anos ), foram identificados 263 eventos cardiovasculares fatais e não fatais (casos). Idade, packyears e calcificação cardiovascular ajustado taxa de risco de fumantes atuais comparados com ex-fumantes foi de 1,33 (95% intervalo de confiança 1,00-1,77). Em análises adicionais que incorporaram termos de interação multiplicativa, nem calcificações coronárias nem da aorta modificou a associação entre tabagismo e risco cardiovascular (P = 0,08).

Conclusões

fumantes atuais têm comparado um aumento do risco de DCV a ex-fumantes, mesmo em indivíduos com uma longa e intensa história de tabagismo. Fumar exerce os seus efeitos perigosos sobre o risco de DCV, por percursos em parte independentes das calcificações cardiovasculares

Citation:. Jairam PM, de Jong PA, Mali WPTM, Isgum I, de Koning HJ, van der Aalst C, et al. (2013) Impact of Cardiovascular calcificações na Detrimental Efeito do fumo continuado sobre o risco cardiovascular na triagem de participantes do sexo masculino câncer de pulmão. PLoS ONE 8 (6): e66484. doi: 10.1371 /journal.pone.0066484

editor: Kelvin Kian Loong Wong, da Universidade de Adelaide, Austrália |

Recebido: 04 de março de 2013; Aceito: 03 de maio de 2013; Publicação: 20 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Jairam et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O actual estudo é uma parte do estudo NELSON e é apoiado pela Organização Holandesa para Pesquisa e Desenvolvimento em Saúde (ZonMw), Koningin Wilhelmina Fonds (KWF), Stichting Centraal Reservas Fonds van Voormalig Vrijwillige Ziekenfondsverzekeringen (RvvZ), Siemens Alemanha, G. Ph. Verhagen Stichting, Steering Committee Rotterdam Oncológica Torácica (ROTS), Fundo Fiduciário Erasmus, Stichting tegen Kanker e Vlaamse Liga tegen Kanker. Nenhuma relação com a indústria existe. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores receberam financiamento de uma fonte comercial (Siemens Alemanha). Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

A doença cardiovascular (DCV) é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Como muitos como 30% das mortes por doenças cardiovasculares são atribuídas ao tabagismo [1], [2]. Estudos anteriores têm demonstrado que a cessação do tabagismo rapidamente e marcadamente reduz o risco de doença cardíaca coronária (CHD) [3], [4]. Um ano após parar de fumar, o risco de doença coronária diminui em 50 por cento, o que indica que certos mecanismos pelos quais fumar induz DCV são reversíveis, em certa medida [5] – [7]. No entanto, o tabagismo também tem efeitos irreversíveis, pelo qual os ex-fumantes continuam a ter um risco CVD elevados por um longo tempo, mesmo anos depois de terem deixar de fumar [8] – [10]. Posteriormente, pode-se supor que o efeito vantajoso da cessação do tabagismo sobre o risco de CVD pode ser atenuado em indivíduos com uma história de tabagismo prolongado e intenso. Assim, pretendemos investigar se em uma população contendo indivíduos que têm uma longa e intensa história comum fumar atuais fumantes têm um risco de DCV diferente em comparação com os ex-fumantes. Além disso, o tabagismo está associado com calcificações coronárias e da aorta. Estas calcificações desempenhar um papel importante na vulnerabilidade da placa que é considerado para provocar um aumento do risco de CVD [8] – [10]. Nós, além disso, pretende-se investigar se a relação entre tabagismo atual e risco de DCV é independente, ou modificadas por, calcificações cardiovasculares.

Materiais e Métodos

Estudo da População

Este é um estudo paralelo do teste holandês e belga Lung Cancer Screening (trial NELSON; ISRCTN63545820) [11]. NELSON foi aprovado pelo holandês e belga Ministério da Saúde e pelo conselho de ética dos hospitais participantes. consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante. A população do ensaio assuntos compreendida entre as idades de 50 e 75 anos com uma história de tabagismo de 15 cigarros por dia durante 25 anos ou 10 cigarros por dia durante 30 anos, e quem eram fumantes ou ex fumantes que param de fumar 10 anos atrás. Os critérios de exclusão para a participação no ensaio de rastreio do cancro do pulmão foram saúde moderada ou baixa auto-relatados com incapacidade de subir dois lances de escada, CT recente peito, história atual ou anterior de câncer, e peso corporal ≥140 kg. No início do estudo, os participantes no NELSON-trial preencheu um questionário sobre o comportamento de fumar atual e o número de anos-maço fumado. Um ano pacote é definido como vinte cigarros fumados todos os dias de um ano. Indivíduos que eram fumantes ativos no momento da digitalização foram classificados como fumantes atuais [11].

seleção da amostra e desenho do estudo

No presente estudo, 3559 participantes do sexo masculino de dois hospitais participantes, Universidade Medical Center, em Groningen (UMCG) e da Universidade Medical Center, em Utrecht (UMCU), representam toda a coorte e foram consideradas para análise. Foi utilizado o delineamento de caso-coorte introduzido pela Prentice [12], que consiste em casos e uma amostra subcoorte que é amostrado aleatoriamente a partir da coorte completa no início do estudo. Indivíduos que desenvolveram um evento cardiovascular durante o acompanhamento foram identificados como casos. Foi selecionada uma amostra aleatória de ≈ 10% (n = 341) a partir da coorte completa para servir como o subcoorte. Com frações de amostragem de ≥0.10, resultados de uma análise caso-coorte são semelhantes aos da análise de coorte completa [13]. Os casos em conjunto com a subcoorte definir a população real em estudo. A vantagem deste projeto é que ele permite a realização de análises de sobrevivência sem a necessidade de marcar todos os 3559 TC de tórax.

CT Scanning

Entre janeiro de 2004 e dezembro de 2007, todos os participantes foram submetidos a uma volumétrica tomografia computadorizada de tórax na inspiração plena. CTs foram obtidos sem gating cardíaca ou respiratória em scanners MDCT 16-slice com uma colimação de 16 × 0,75 mm. Os participantes UMCG foram digitalizados em um CT Sensation-16 (Siemens Medical Solutions, Forchheim, Alemanha), ao passo que os participantes UMCU foram digitalizados em qualquer um Mx8000 ou Brilliance-16P CT (Philips Medical Systems, Cleveland, OH, EUA). configurações de exposição foram ajustados de acordo com o peso corporal: 80-100 kVp ( 50 kg), 120 kVp (50-80 kg) ou 140 kVp (80 kg ou mais) em 30 mAs, produzindo um índice de dose de tomografia computadorizada de 0,8, 1,6 e 3,2 mGy, respectivamente. imagens axiais com espessura de corte de 1 mm com incrementos de 0,7 mm foram reconstruídos usando um filtro de reconstrução lisa (Siemens B30f, Philips B-filtro).

Scoring de CT Características

CT pontuação foi realizada em uma estação de pesquisa (iX Visualizador; imagem Instituto de Ciências). Esquerda descendente anterior calcificação da artéria coronária (CAC) e descendo calcificações da aorta (DAC), foram marcados como descrito anteriormente [14], [15]. Resumidamente, calcificações na descendente anterior esquerda (LAD) foram avaliados utilizando a seguinte escala; grau 1, ligeiro (1-2 focais [limitado a = 2 fatias] calcificações); grau 2, moderada ( 2 calcificações focais ou um único calcificação prorroga por 2 fatias); e grau 3, graves (artérias coronárias totalmente calcificados que se estende por vários segmentos). A margem inferior da aorta descendente foi definida como o nível de onde o diafragma podia ser visto. O número eo tamanho das calcificações na parede da aorta foram avaliados e classificados da seguinte forma: grau 0, ausente; grau 1, ligeira ( = 3 calcificações focais); grau 2, (4-5 calcificações focais ou 1 calcificação prorroga por = 3 fatias) moderados; e grau 3, graves ( 5 calcificações focais ou 1 calcificação que se estendam por = 3 fatias).

CT pontuação foi realizada por um médico pesquisa com dois anos de experiência na leitura de tomografia computadorizada de tórax. O leitor foi cegado para as características dos participantes e status resultado. pontuação adequada da tomografia computadorizada de tórax foi avaliada por avaliação da reprodutibilidade da classificação visual entre o médico pesquisa e uma placa certificada radiologista peito experiente para um subconjunto de 50 no peito selecionados aleatoriamente CTs, que fizeram parte deste estudo. Kappa ponderado de foram 0,85 para CAC e 0,72 para DAC, refletindo uma boa concordância entre o médico pesquisa e o radiologista peito.

Acompanhamento e eventos cardiovasculares

Os dados sobre DCV fatal e não-fatal eventos foram obtidos a partir do Registro Nacional holandesa de Alta Hospitalar diagnósticos e do Registro Nacional de morte desde o início até janeiro de 2008. de acordo com a Classificação Internacional de Doenças (CID) os códigos de registro nacional holandesa todos os diagnósticos de descarga como CID-9 e as causas de morte como códigos CID-10 [16]. O banco de dados estava ligado ao estudo de coorte com um método validado probabilística [17], [18].

Usando os códigos CID-9, que categorizados eventos cardiovasculares doença (códigos 390 a 459), como doença cardíaca coronária ( CHD) (códigos 410 a 414), incluindo infarto agudo do miocárdio (IAM) (código 410), doença cerebrovascular (códigos 430-438) ou outra doença cardiovascular.

Usando os códigos ICD-10, nós categorizados cardiovascular mortes (códigos I00-I99) como mortes isquêmica do coração (códigos I20-I25), morte vascular cerebral (códigos I60-I69) ou morte devido a outra doença cardiovascular.

Sempre que vários eventos ocorreram, o primeiro diagnóstico foi tomada como um ponto final, além de mortes cardiovasculares, que prevaleceram sobre internações hospitalares.

Análises estatísticas

as características basais dos casos de DCV (n = 263) e o subcoorte (n = 341) são apresentados. Medianas e limites quartil (quartil 1-3 [Q1-Q3]) foram calculados para as variáveis ​​contínuas, como todos eles mostraram distribuições distorcidas. As variáveis ​​categóricas foram expressas como frequências. O número de sujeitos com DAC moderada eram pequenos, por isso agrupados moderada e grave em conjunto. Da mesma forma, CAC moderada ou grave foram agrupadas.

taxas de eventos DCV estratificados de acordo com tabagismo foram estimados, dividindo-se o número de eventos cardiovasculares na categoria tabagismo correspondente ao número de pessoas-ano em risco nessa categoria.

para avaliar a relação entre o tabagismo atual e os rácios de eventos de perigo DCV (HRS) e intervalos de confiança de 95% (95% IC) para eventos cardiovasculares foram calculados para fumantes atuais, com ex-fumantes como referência grupo. Nós usamos um modelo de riscos proporcionais de Cox com um procedimento de estimação adaptado para os desenhos de caso-coorte. Estas adaptações foram realizadas com o método de acordo com a Prentice em que todos os membros têm o mesmo peso subcoorte [12]. Age (contínua), anos Pack (contínuos), CAC (categórica) e DAC (categórica) foram avaliados para confundir a associação de tabagismo e risco de DCV.

Além disso, realizamos testes para modificação do efeito pela CAC e DAC, incluindo termos de interação multiplicativos com essas variáveis ​​e tabagismo. As análises foram realizadas com o pacote de software de projeto de P, versão 2.15 (www.r-project.org).

Resultados

Durante um seguimento médio de 2,6 anos (Q1-Q3, 1,5 a 3.1), 263 eventos cardiovasculares ocorreram entre os 3559 indivíduos da coorte de base (Tabela 1), 18 eventos cardiovasculares fatais e 245 eram não-fatal. Os indivíduos de idade mediana experimentou um evento de DCV fatal foi 63,3 anos ea idade média para experimentar um evento CVD não fatal foi de 63,1 anos. A maioria de todos os eventos cardiovasculares envolvidos eventos coronarianos (54%).

A Tabela 2 apresenta as características basais dos casos de DCV ea subcoorte. Como esperado, os casos eram ligeiramente mais velhos, eram mais frequentemente atuais fumantes e tinha mais numerosas e mais graves calcificações cardiovasculares em comparação com o subcoorte. O número de anos-maço fumado foram comparáveis ​​entre os dois grupos.

A taxa de eventos anual média 18.65 eventos /1000 pessoas-ano (IC 95% 15,11-22,78) para ex-fumantes contra 26.88 ocorrências /1000 pessoas-ano (IC 95% 22,95-31,28) em fumantes atuais.

na Tabela 3, o HRS não ajustadas e ajustadas e os ICs de 95% para eventos cardiovasculares são apresentados para fumantes atuais comparados com ex-fumantes. O HR não ajustado de 1,31 (IC 1,03-1,68 95%), bem como o para a idade, anos-maço e calcificações cardiovasculares (CAC e DAC) HR ajustado de (IC 95% 1,00-1,77) 1,33 indicam que houve uma estatisticamente significativa positiva Associação entre o estado e CVD eventos actuais fumadores.

Em análises adicionais que incorporaram termos de interação multiplicativa, nem CAC nem DAC modificados a associação entre tabagismo e risco de DCV (P = 0,08).

Discussão

neste estudo de caso de coorte, compreendendo uma população de indivíduos do sexo masculino com uma longa e intensa história de tabagismo, seguido por um período médio de 2,6 anos, fomos capazes de demonstrar que o comportamento atual de fumar foi associado com um 31% maior risco de eventos cardiovasculares em comparação com o ex-tabagismo. Esta relação positiva permaneceu significativa após ajuste para idade, número de anos do bloco e diferentes tipos de calcificações cardiovasculares. O efeito de continuação tabagismo sobre o risco de DCV é idêntico para todos os graus de calcificação coronária e aórtica (ou seja, nenhuma interação ou efeito de modificação).

tabagismo como fator de risco de DCV em fumantes pesados ​​

Nossas descobertas são consistentes com estudos anteriores que demonstram um aumento do risco de DCV entre os fumantes em comparação com não fumantes e ex-fumantes [19] – [21]. Desde o nosso estudo foi realizado em uma população que compreende indivíduos com uma longa e intensa história de tabagismo, nossos resultados sublinham que os fumantes continuam a ter um risco aumentado de doença cardiovascular em comparação com os ex-fumantes apesar do fato de que ambos os grupos têm uma história de tabagismo pesado de, em média, 40 anos do bloco. Uma explicação para esta diferença de risco poderia ser que o tabagismo aumenta o risco de DCV devido a múltiplas vias mecanicistas com diferentes respostas temporais para a cessação do tabagismo [19] – [21]. Assim, por um lado, o tabagismo pode causar danos irreversíveis, onde o aumento da exposição ao fumo causa mais danos e aumenta o risco de DCV [9], [22]. Fumar tem, por outro lado, os potenciais efeitos reversíveis, como a ativação das plaquetas, espasmo coronariano e arritmias ventriculares atribuindo à diferença entre o risco de DCV atuais en ex-fumantes [5], [20].

fumar como de risco para DCV fator Independent of Cardiovascular calcificações

Foi demonstrado que o efeito do tabagismo atual no risco de DCV é independente de calcificações coronárias e da aorta. Esta descoberta acrescenta a pesquisa anterior demonstrando que a ausência de CAC pode não ser tão reconfortante para aqueles que fumam, uma vez que fumantes sem CAC têm um risco relativo aumentado de eventos cardiovasculares e as causas de toda a mortalidade [23], [24]. Fatores associados com um aumento do risco relativo de eventos cardiovasculares em fumantes sem calcificações cardiovasculares pode ser parcialmente atribuída à presença potencial de placas não calcificadas, o que pode ser mais propensos à ruptura de placas calcificadas [25]. Além disso, o tabagismo provoca inflamação dessas placas não calcificadas vulneráveis ​​[20].

Smoking, bem como calcificações da aorta têm sido propostos para causar um aumento do risco de DCV pelo processo comum subjacente da aterosclerose [26]. No entanto, foi demonstrado que o efeito do tabagismo atual no risco de DCV, quando modelada em conjunto com DAC não atenuou. Isto implica que o tabagismo também provoca um aumento do risco de doenças cardiovasculares através de outros mecanismos que o caminho aterosclerótica com calcificações aórticas compartilhada.

status de Concisa tabagismo atual exerce os seus efeitos perigosos sobre o risco de DCV por caminhos diferentes dos mecanismos pelos quais o tabagismo causa calcificações cardiovasculares. Estes resultados suportam o papel insubstituível do tabagismo, para avaliação do risco de DCV.

Efeito Modificação do fumo no risco de DCV por Cardiovascular calcificações

O nosso estudo, bem como os estudos anteriores têm demonstrado que fumar bem como calcificações coronárias e da aorta são considerados fatores de risco independentes para DCV, aumentando a possibilidade de calcificações cardiovasculares para ampliar os efeitos adversos do tabagismo sobre o risco de doenças cardiovasculares [26] – [28]. Os presentes dados não fornecem evidência de uma potencial interacção entre tabagismo atual com calcificações coronárias e da aorta. No entanto, em nossos resultados do teste formal para a interação de significância limítrofe (P = 0,08), fazendo uma investigação mais aprofundada em calcificações cardiovasculares subgrupos vale a pena.

Observações

Foi utilizado um simples e preciso semi- avaliação quantitativa [14] para a classificação do CAC e DAC em imagens ungated TC de baixa dosagem. Usando varreduras de dose baixa dá origem à possibilidade de perder extensão das lesões pequenas. No entanto, como pequenas calcificações são mais comuns em menores de 50 anos [29] e como sujeitos a nossa população de estudo compreendeu com 50 anos ou mais, não esperamos que este fenómeno ter afetado os resultados.

Além disso, tomografias foram realizadas em scanners 16-slice com resolução espacial e temporal inferior e avaliação posteriormente menos precisa de calcificações em comparação com 64 cortes [30]. Da mesma forma, o uso de medições de volume quantitativos em vez de avaliações de semi-quantitativos dá uma quantificação mais precisa das calcificações cardiovasculares. Porém, se isso levaria a uma melhor previsão da atenuação das estimativas de risco para DCV por calcificações cardiovasculares é discutível. Estudos em andamento estão investigando o valor de medições quantitativas automáticas das artérias coronárias e calcificações da aorta por avaliações de semi-quantitativos de substituição.

Além disso, nós limitamos a classificação visual de calcificações na artéria descendente anterior coronária e descendente aorta. Portanto, não podemos ter certeza se o tabagismo atual exerce seu efeito perigoso na DCV independente risco de calcificações na árvore coronariana todo ou aorta. Embora, podemos esperar que esta relação seja verdade que a distribuição CAC na árvore coronária reflecte a história natural da doença, a partir de os primeiros 2 cm da artéria descendente anterior esquerda coronária, seguida da artéria coronária direita, esquerda principal e artéria coronária circunflexa esquerda (LCX) [31] verificando, assim, estudos anteriores anatomopatológicos [32] e análise da angiografia coronária [33]. Também tem sido demonstrado que calcificações na aorta descendente, em particular, são mais dominante em todos os eventos cardiovasculares em comparação com calcificações aorta ascendente e ambas as calcificações ascendente e descendente da aorta [8].

Além disso, os dados sobre o tabagismo estado de origem a partir de questionários auto-preenchidos sem verificação bioquímica do tabagismo, com o risco de viés de resposta desejabilidade social. No entanto, auto-relatos sobre o comportamento de fumar parece ser válido em um ambiente de rastreio do cancro do pulmão [34].

Limitações do estudo

Uma das limitações deste estudo é a generalização limitada dos resultados porque este estudo foi realizado em uma população de rastreio do cancro do pulmão do sexo masculino de fumantes ou ex-fumantes com histórico 16,5 anos-maço. Não podemos ter certeza de que os fumantes atuais com uma história de tabagismo 16,5 anos-maço, sexo feminino ou indivíduos que recebem uma caixa-CT por outras razões que o rastreio do cancro do pulmão têm um risco aumentado de doença cardiovascular de 33% em relação ao ex-fumantes

Outro ponto fraco potencial é que tabagismo é determinada no início e tratada como um fator independente do tempo, ou seja, não mudando com o tempo. Dicotomizando tabagismo pode ser o melhor, uma vez que é provável que alguém que parou de fumar no início e reinicia fumar durante o acompanhamento (isto é, história de tabagismo misto) é suspeito de ser um risco CVD maior do que uma pessoa que continua a ser um desistente. Este erro de classificação nondifferential que possam surgir ao longo do tempo pode diluir a diferença no risco de DCV entre ex e atuais fumantes, resultando em uma subestimação do verdadeiro HR. No entanto, um comentário sobre a magnitude da redução do risco alcançado por cessação do tabagismo em pacientes com doença coronariana mostrou que a redução do risco relatado em estudos excluindo pacientes que relataram histórias mistos fumadores não diferiram estatisticamente a partir de estudos que não conta para este erro de classificação [35]. Além disso, a recolha de dados fiáveis ​​sobre o tabagismo é modelos prognósticos desafiadoras e muitas, como o Framingham [36] e PROCAM [37] escore de risco têm sido desenvolvidos com o tabagismo como um fator independente do tempo.

Além disso, em pesquisa observacional, como em nosso estudo de caso de coorte, confusão não observada poderia ser uma fonte de viés [38]. Desde que o comportamento bom estilo de vida parecem agrupar-se, por exemplo, pessoas que param de fumar parecem ter taxas mais elevadas de dieta e exercício modificações que efetivamente menor CVD [39], há sempre a chance de que o risco de DCV reduzida entre os ex-fumantes que observamos foi devido a características comportamentais de saúde desmedida inerentes à cessação do tabagismo.

Conclusões

tabagismo atual continua a ser um importante fator de risco de eventos cardiovasculares mesmo em uma população de fumantes pesados. tabagismo atual exerce os seus efeitos perigosos sobre o risco de DCV por vias independentes de calcificações cardiovasculares. Estes resultados suportam o papel insubstituível do tabagismo status, para avaliação do risco de DCV. Nossos dados reforçam a noção de que todos os fumantes atuais, incluindo aqueles com uma história pesada fumar e aqueles com e sem calcificações cardiovasculares, devem ser encorajados a deixar de fumar.