Abstract

Fundo

Sim-associado da proteína 1 (YAP1) é um efetor de Hipo via, que é crítico para a regulação do tamanho do órgão, a proliferação celular e o crescimento de tumores em mamíferos. Muitos estudos anteriores têm explorado a relação entre YAP1 e vários tipos de câncer. No entanto, esses estudos foram limitados pelo pequeno tamanho da amostra e os resultados foram inconsistentes entre eles. Portanto, uma meta-análise foi realizada para avaliar a associação entre YAP1 e neoplasias.

Métodos

Uma busca sistemática da literatura foi conduzida para estudos elegíveis no PubMed, Corchane Biblioteca, Web of Knowledge, bases de dados de discos EMBASE e CBM desde o início até 01 de agosto

st 2014. Após análise de heterogeneidade, a relação harzad agrupada (

HR

), com intervalo de confiança de 95% (95%

CI

) usando tanto modelos de efeitos fixos e aleatórios foram estimados em STATA 10.0. A análise de regressão Meta, análise de subgrupo e análise de sensibilidade foram realizadas para explorar as potenciais fontes de heterogeneidade e avaliar a robustez do resultado. viés de publicação foi avaliado por lote de teste e funil de Egger.

Resultados

Um total de 21 artigos exclusivos de 2009 a 2014, compreendendo 2983 pacientes, foram analisados ​​na meta-análise. A associação de YAP1 expressão e sobrevivência global vez (SO) foi avaliada em 20 estudos, incluindo 2067 pacientes. Positivo YAP1 mostrou OS mais pobres (HR = 1,826; IC95% = 1,465-2,275;

p Art 0,002). Para avaliar o tempo de sobrevida livre de doença (DFS), foram analisados ​​10 estudos com 1139 pacientes. Positivo YAP1 indicou pior DFS (HR = 2,114; IC95% = 1,406-3,179;

p Art 0,001). análise de subgrupo mostraram que tanto YAP1 nuclear positivo (HR = CI 1.390, 95%: 0,810-2,400,

p

= 0,729) e aumento da regulação YAP1 geral (HR = 2,237, IC 95%: 1,548-3,232,

p Art 0,001) tiveram OS pior para os pacientes com doenças malignas. Da mesma forma, tanto YAP1 nuclear positivo (HR = 3,733, IC 95%: 1,469-9,483,

p

= 0,001) e aumento da regulação YAP1 geral (HR = 1,481, IC 95%: 1,163-1,886,

p

= 0,554) mostraram pior DFS. Os pacientes com câncer do sistema urogenital tinha o OS mais pobres (HR = 2,133, IC 95%: 1,549-2,937,

p

= 0,020). Os pacientes com câncer do sistema digestivo teve o impacto mais significativo na DFS (HR = 1,879, IC 95%: 1,537-2,297,

p Art 0,001).

Conclusão

Ambos superexpressão geral e nuclear YAP1 estão intimamente associados com o oS adversa e DFS em numerosos cancros, sugerindo que YAP1 pode agir como um potenciais alvos terapêuticos destas doenças no futuro

Citation:. Sun Z, Xu R, Li X, W Ren, Ou C, Q Wang, et al. (2015) valor prognóstico da proteína Sim Associada 1 (YAP1) em vários tipos de câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 10 (8): e0135119. doi: 10.1371 /journal.pone.0135119

editor: Yves St-Pierre, INRS, Canadá |

Recebido: 12 Março, 2015; Aceito: 19 de julho de 2015; Publicação: 11 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Sun et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo financiamento do Programa de alta Tecnologia Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China (2012AA02A206), a National Science Foundation Natural da China (91229122, 81071644 ), os Fundos investigação fundamental para as universidades Central da Universidade de South Central (2014zzts067), o Fundo de Pesquisa científica Inovação da Universidade de Medicina de Xinjiang (XJC201267) e da Fundação de Ciência Natural da região autónoma de Xinjiang Uygur (2015211C136). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a via Hippo é uma via de sinalização importante controlar o tamanho do órgão e regulação da proliferação celular e apoptose, e disfunção dessa via, muitas vezes contribui para o desenvolvimento e tumorigênese [1, 2]. YAP1 é um alvo a jusante da via de Hipona e desempenha um papel como um co-activador de transcrição [3]. Restrição de YAP1 atividade transcricional é o principal mecanismo de crescimento e de supressão do tumor pela via Hippo. O papel da YAP1 no desenvolvimento do câncer ainda permanece controverso. Muitos estudos anteriores têm relatado níveis de proteína YAP1 elevados em vários tipos de cancro, como o cancro colorectal (CRC), câncer gástrico, carcinoma hepatocelular humano (HCC) etc. YAP1 tem sido muitas vezes descrito como um oncogene, que geralmente leva a um prognóstico ruim . Wang [4] descobriu que a expressão YAP estava intimamente associado com o estágio pTNM, estado nodal, estado do tumor e ciclina D1 superexpressão no CRC, respectivamente. Além disso, a expressão YAP também foi relacionado à sobrevida global curta (OS). Xia [5] mostraram que a expressão YAP foi associado com má câncer de ovário sobrevida do paciente e nível de expressão alta YAP foi positivamente correlacionada com a expressão do gene TEAD4.

Enquanto isso, alguns diferentes pesquisadores argumentaram que YAP1 também poderia ser considerado como um tumor gene supressor em algumas doenças malignas [6,7], que geralmente beneficia prognóstico do câncer. Barry [8] indicaram que a perda completa de YAP poderia previu pior sobrevida do paciente e foi associado com alto grau, doença em estágio IV, em comparação com os grupos positivos YAP. Ele disse YAP poderia agir para restringir Wnt sinalização de forma independente.

Assim, é necessário clarificar a relação entre YAP1 e neoplasias. No presente estudo, usando literaturas relevantes elegíveis, a primeira meta-análise foi conduzida para alcançar uma avaliação precisa do YAP1 valor prognóstico em vários cancros.

Materiais e Métodos

estratégia de busca Literatura

O protocolo de avaliação deste estudo não foi preregistered. Pesquisas eletrônicos usando PubMed, Corchane Biblioteca, Web of Knowledge com idioma Inglês, disco EMBASE e CBM com língua chinesa foram usadas para identificar os estudos sobre a expressão YAP1 positiva em pacientes com carcinomas publicados desde o início até 1º de agosto de 2014. As seguintes palavras-chave “câncer” “carcinoma”, “neoplasia”, “tumor, tumor maligno”, “hipopótamo”, “yap1”, “proteína yes-associado”, “sobrevivência” e “prognóstico” (variavelmente combinados), foram utilizados na busca os bancos de dados listados acima . As referências de todos os artigos selecionados também foram pesquisados ​​para estudos adicionais elegíveis. (Search Estratégia para PubMed foi mostrado em S1 Tabela). Para esses relatórios sobre a mesma amostra, que incluiu os estudos com mais informações para a meta-análise. Quanto aos estudos sem dados suficientes, enviamos e-mails com os autores correspondentes para o pedido,

Critérios

Inclusão de leitura /exclusão

estudos incluídos nesta meta-análise foram definidos como: (a) estudos publicados com texto completo para medir a expressão positiva YAP1 nos pacientes com qualquer tipo de carcinoma por imuno-histoquímica ou outros métodos possíveis; (B) pontos finais foram de sistema operacional e de sobrevivência livre de doença (DFS) ou sobrevivência contido curvas; (C) Os estudos relataram uma taxa de risco (HR) estima, com intervalos de 95% de confiança (IC) ou do RH com 95% CI pode ser estimado suficientemente; (D) o mais recente ou os relatórios mais completos foram incluídos se o mesmo autor relatou os resultados da mesma população; (E) de busca foi limitada a estudos em humanos em Inglês e Chinês

Os estudos foram excluídos com base nos seguintes critérios:. (A) artigos de revisão, artigos de laboratório ou letras, (b) estudos fornecida nenhuma informação sobre os resultados de sobrevivência ou curvas de sobrevivência; (C) estudos de um autor e os estudos levados para as amostras repetidas dos mesmos pacientes.

Os dados de extração

Os estudos foram selecionados por dois autores (Sun e Zhang) com base na inclusão de forma independente critérios listados acima. Quaisquer discrepâncias foram adjudicados por discussão para chegar a um consenso em todos os itens. Os dados foram coletados a partir de cada publicação em nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, a idade dos pacientes, tipo de tumor, grau tumoral, estádio TNM, diferenciação histológica, localização coloração, a estimativa HR (se ambas as análises univariada e multivariada foram realizadas , HR foram extraídas de análises multivariadas).

a análise estatística

HR e 95% CI foram usadas para combinar como o valor eficaz. Se RH e IC 95% não foram relatados nos artigos, calculamos horas e seus IC de 95%, usando os dados de observadas mortes /recorrências de cancro [9]. Se apenas as curvas de Kaplan-Meier estavam disponíveis, os dados foram extraídos de curvas de Kaplan-Meier lidos pelo digitalizador Engauge versão 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/) com base na Tierney descrito anteriormente [10]. HRS reunida foi examinada utilizando o teste Z. Heterogeneidade entre os estudos foi medido pelo teste Q-estatística e estatística de teste I-quadrado [11,12]. efeitos fixos RHs reunidas foram estimadas utilizando o método de Mantel-Haenszel se

p Art 0,05, eo método DerSimonian e método Laird foi utilizado para estimar efeitos aleatórios se

p Art 0,05 [13, 14]. análise de subgrupo foi estratificada por Multiétnico, YAP1 localização coloração e sistemas que o carcinoma pertencentes a. Também foi realizada a análise de sensibilidade para avaliar a influência de um único estudo sobre a estimativa de efeito global através da exclusão de um estudo de cada vez. viés de publicação potencial foi avaliado pelo gráfico de funil de Begg e regressão linear de Egger. análises de meta foram realizadas utilizando Stata 10.0 (Stata Corp, College Station, TX).

Resultados

características de estudo e meta-análise de banco de dados

Um total de 229 publicações potencialmente relevantes foram recuperados após as pesquisas de banco de dados iniciais, e 21 estudos observacionais com critérios de inclusão pré-definido compreendendo 2983 pacientes para a análise final. Um diagrama de fluxo do processo de seleção do estudo é apresentado na Figura 1. As principais características dos 21 estudos elegíveis foram relatados nas Tabelas 1 e 2. Os estudos foram realizados em 5 países (China, Japão, Coréia, França e Estados Unidos) e publicados entre 2009 e 2014. os tipos de cancro dos pacientes incluídos carcinoma de esôfago de células escamosas, carcinoma gástrico, carcinoma do ovário, carcinoma adenocarcinoma do colo do útero, carcinoma do cólon, carcinoma hepatocelular, carcinoma da bexiga, carcinoma do pulmão, câncer de mama e carcinoma endometrial. No geral, 20 foram realizados estudos sobre a associação entre a expressão positiva YAP1 e [4,5,8,15-31] OS, e 10 estudos sobre DFS [17-19,21,24,25,29-36]. Para OS, expressão positiva YAP1 foi detectada por coloração nuclear em 10 estudos [5,8,15,18,19,21,23,24,26,31], por coloração nuclear e citoplasmática (expressão geral YAP1) em 11 estudos [ ,,,0],4,16,17,20,22,25,27-30,32]. Para DFS, expressão positiva YAP1 foi detectada por coloração nuclear em 7 estudos [17-19,21,24,31,32], por coloração nuclear e citoplasmática em 3 estudos [25,29,30].

Nota: No .: Número de pacientes para análise survial; T: profundidade da invasão; N: linfonodo metástases; M: metástase distante, G: diferenciação histológica, bem diferenciados (G1), moderadamente diferenciado (G2), pouco diferenciado (G3), indiferenciado (G4);

Qualidade metodológica dos estudos

a qualidade do estudo foram avaliados por dois autores (Sun e Xu) de forma independente utilizando a escala de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa (NOS). As pontuações dos estudos incluídos variou de 6 a 7 (com uma média de 6,19). S2 Tabela sintetiza a pontuação de cada item de estudos de qualidade.

síntese quantitativa

Análise global.

No total, havia 20 estudos, incluindo 2067 pacientes para avaliar a relação de expressão YAP1 e OS [4,5,8,15-31]. A heterogeneidade foi encontrada entre os estudos (Q = 44,00, I

2 = 54,50% e

p

= 0,002). Assim, aplicou-se um modelo de efeitos aleatórios para calcular uma HR reunidas e seu IC de 95%. meta-análise mostrou que a expressão YAP1 positivo foi associada com a má OS (HR = 1,826; IC95% = 1,465-2,275;

p Art 0,001). Para estudos que avaliam DFS, foram incluídos 10 estudos com 1139 pacientes. HR reunidas sendo 2.114 (95% CI 1,406-3,179,

p Art 0,001) foi obtido a partir do modelo de efeito aleatório (Q = 30,97, I

2 = 70,90% e

p

0,001), sugerindo que a expressão YAP1 positiva predisseram significativamente piores DFS. A partir da análise acima, YAP1 expressão positiva provou ser um biomarcador prognóstico para OS e DFS (

p Art 0,001), (Tabela 3, Figuras 2 e 3)

Nota.:

P

a para o teste Z,

P

b para

x

teste Q 2-baseado, N: número de estudos incluem, teste de heterogeneidade: Q, DF, Pb, I2 e 95% CI para I2

as horas de estudos individuais são mostrados como quadrados, com o tamanho proporcional ao peso de cada estudo na estimativa global. ; ICs de 95% são mostrados como linhas horizontais. HRS reunidas e 95% de cis são mostrados como uma linha vertical tracejada e um diamante, respectivamente.

As horas de estudos individuais são mostrados como quadrados, com o tamanho proporcional ao peso de cada estudo na estimativa global; ICs de 95% são mostrados como linhas horizontais. Os RHs agrupados e 95% CIs são mostrados como uma linha vertical tracejada e um diamante, respectivamente.

análise de regressão Meta.

Dado que a heterogeneidade significativa existiu em nossa análise global, meta-regressão foi realizado para explorar os potenciais fatores responsáveis ​​pela heterogeneidade. Para a análise do sistema operacional, os resultados revelaram que os anos de publicação (

p

= 0,870, I2 = 55,36%), a etnia dos objetos (p = 0,834, I2 = 55,24%), método de estimativa HR (

p

= 0,578, I2 = 54,94%), localização coloração de YAP-1 (

p

= 0,139, I2 = 50,17%) e a qualidade do estudo (

p

= 0,724, I2 = 55,32%) só poderia explicar a heterogeneidade menor em nosso estudo com a consideração de ambos os testes Q-estatística e teste estatístico I-quadrado. Para a análise DFS, anos de publicação (

p

= 0,483, I2 = 71,63%), método de estimativa HR (

p

= 0,253, I2 = 71,75%) e a qualidade do estudo (

p

= 0,463, I2 = 72,28%) poderia explicar a heterogeneidade morderate, enquanto a etnia dos objetos (

p

= 0,099, I2 = 60,79%) e localização coloração de YAP-1 (

p

= 0,060, I2 = 59,40%) podem ser os principais factores que contribuíram para a heterogeneidade.

a análise de subgrupo

análises de subgrupo foi realizada por todos os quatro factores possíveis (coloração localização, etnia dos objetos, sistemas tumorais e a qualidade estudo) após a estratificação dos estudos em quatro subgrupos com a consideração de charateristics clínicos. Para estudos que avaliam OS, análise de subgrupo por coloração local demonstraram que a expressão positiva YAP1 foi significativamente relacionado com a má OS tanto para coloração nuclear (HR: 1.474, IC 95%: 1,203-1,807,

p

= 0,729, sem heterogeneidade) e nuclear combinando com coloração citoplasmática (HR: CI 2.237, 95%: 1,548-3,232,

p Art 0,001) em pacientes com câncer. Quando agrupados de acordo com Multiétnico, o HR agrupada de asiáticos e Caucasions foram 1.773 (IC 95%: 1,525-2,061,

p = 0,002

com menos heterogeneidade) e CI 1.647 (95%: 1,217-2,228,

P

= 0,092), respectivamente. Na estratificação por sistemas diferentes que o carcinoma pertencentes a, a heterogeneidade ainda existia, os pacientes com carcinomas pertencentes ao sistema urogenital tinha o OS mais pobres (HR = 2,133, IC 95%: 1,549-2,937,

p

= 0,020), em comparação com o sistema digestivo (HR = 1,673, IC 95%: 1,427-1,961,

p

= 0,005) e outros (câncer de pulmão e mama) (HR = 1,675, IC 95%: 1,097-2,558,

p

= 0,505). No subgrupo estudo de qualidade, foi observada a relação íntima entre a expressão positiva YAP1 e pobres OS em ambos os estudos baixa pontuação NOS (HR: 1,734, IC 95%: 1,493-2,014,

p

= 0,006) e alta pontuação NOS estudos (HR: 1.804, IC 95%: 1,324-2,458,

p

= 0,017)., com heterogeneidade significativa (Tabela 3 e S1 Fig)

Entre os estudos que relatam o valor prognóstico da expressão YAP1 positivo para DFS, quando estratificar por coloração localização, tanto em termos globais (nuclear e citoplasmática) expressão YAP1 positivo (HR: 3,733, IC 95%: 1,469-9,483,

p

= 0,001) e positivo expressão YAP1 nuclear (HR: 1.481, IC 95%: 1,163-1,886,

p

= 0,554, sem heterogeneidade) indicou pior câncer DFS. Sendo agrupadas de acordo com Multiétnico, pacientes asiáticos (HR = 1,718, IC 95%: 1,405-2,101,

p

= 0,005) e os pacientes não-asiáticos (HR = 5,255, IC 95%: 2,745-10,061,

p

= 0,490, sem heterogeneidade), ambos apresentaram resultados estatisticamente significativos. Quando agrupados de acordo com diferentes sistemas de carcinoma, os pacientes com carcinoma do sistema alimentar teve impactos significativos na DFS (HR = 1,879, IC 95%: 1,537-2,297,

p Art 0,001), mas não para o carcinoma sistema urogenital pacientes (HR = 2,728, IC 95%: 0.790-9.418,

p

= 0,112, sem heterogeneidade). análise de subgrupo por qualidade do estudo sugeriram que a estreita relação entre a expressão positiva YAP1 e pobres OS foi revelado em ambos os estudos de pontuação NOS baixas (HR: 1,764, IC 95%: 1,407-2,211,

p Art 0,001) e estudos de alta NOS score (HR: CI 2.288, 95%: 1.586-23.301,

p

= 0,003). (Tabela 3 e S2 Fig).

Análise de sensibilidade

Análise de sensibilidade foi realizado para avaliar a robustez da associação entre a expressão positiva YAP1 e os resultados de sobrevivência (OS e DFS). A heterogeneidade estatística eo HR agrupados foram analisados ​​pela exclusão de um estudo em cada tempo. Os resultados revelaram que nenhum estudo individual alterou significativamente os RHs reunidos de nossa meta-análise para ambos OS e DFS, indicando que os resultados foram estáveis ​​(Figuras 4 e 5).

O viés de publicação

parcelas funil de Begg e teste de Egger foram conduzidos para viés de publicação exame dos estudos sobre o resumo das oS e DFS. A forma das parcelas funil foi simétrico que indicaram que não houve viés de publicação. Além disso, os resultados do teste de Egger (

P

= 0,958 para OS;

p

= 0,455 para DFS) forneceu evidência estatística de simetria gráfico de funil, sugerindo também que nenhum viés de publicação foi encontrado para a expressão YAP1 positivo no oS e DFS (figuras 6 e 7).

a linha vertical no gráfico de funil indica a estimativa resumo de efeitos aleatórios, enquanto as linhas inclinadas indicam os intervalos de confiança de 95% esperados para um determinado erro padrão, assumindo que não há heterogeneidade entre os estudos. Cada estudo é representado por um círculo.

A linha vertical no gráfico de funil indica a estimativa resumo de efeitos aleatórios, enquanto as linhas inclinadas indicam os intervalos de confiança de 95% esperados para um determinado erro padrão, assumindo sem heterogeneidade entre os estudos. Cada estudo é representado por um círculo.

Discussão

sinalização Hippo é uma via evolutivamente conservadas que controla tamanho do órgão de regulação da proliferação celular, apoptose, a transição epitelial-mesenquimal, caule auto celular renovação e conversas cruzadas com outras vias, tais como TGF-β /SMAD [33], a sinalização do receptor do factor de crescimento epidérmico [34, 35], ouriço via de [36], PI3K /mTOR [37], de Wnt /β-catenina [38 ] e via Notch [39]. YAP1, localizando na 11q22, é um componente crítico da via de sinalização Hipopótamo-controlo do tamanho. YAP1 é um co-activador de transcrição a jusante bem caracterizado de Hipo via que interage com vários factores de transcrição e modula a sua actividade de transcrição em núcleos de células. Quando Hippo via é activado em mamíferos, YAP1 é fosforilada por grandes supressor de tumor 1/2 no site do Serine127 através da inibição sua localização no núcleo [40-42]. Este processo leva à inativação de YAP1.

YAP1 pode influenciar múltiplas vias de sinalização para promover Hippo caminho para desempenhar papéis. Nos últimos anos, muitos estudos têm sido realizados para explorar como YAP1 efeitos, especialmente sobre tumorigênese, o desenvolvimento do tumor e prognóstico do câncer. YAP1 foi reportado ter várias propriedades oncogénicas em algumas malignidades, incluindo o crescimento independente de ancoragem, a transição epitelial-mesenquimal, e resistência à apoptose [43,44]. Os personagens YAP1 acima beneficiar o crescimento de células tumorais e são ruins para o prognóstico de muitas doenças malignas. Enquanto isso, YAP1 já foi definida como um supressor de tumor, que induz a apoptose em resposta a danos no ADN, em colaboração com p73 e leucemia promielocítica [6,45,46] em alguns cancros. Em alguns estudos sobre o mesmo tipo de cancros através de um mecanismo diferente, a conclusões diferentes ângulos foram adquiridos.

YAP1 foi encontrada elevada em muitos tipos de câncer, como câncer gástrico [17,19,47], câncer de ovário [5, 16,32], carcinoma do esófago de células escamosas [23,31], carcinoma do colo do útero [21], carcinoma urotelial da bexiga [20], o cancro do pulmão de células não pequenas, [28] et al. O papel indicador de prognóstico de expressão YAP1 em pacientes com vários tipos de câncer tem sido analisada nos estudos anteriores. O presente estudo, uma meta-análise incluindo 2067 pacientes para OS e 1139 pacientes para DFS de 21 estudos, exploraram o papel prognóstico da expressão YAP1 em pacientes com doenças malignas. Havia entre os estudos heterogeneidade em ambos os estudos OS (I2 = 54,5%) e estudos DFS (I2 = 70,9%). Após análise de regressão meta e análise de subgrupo, os estudos com sistemas diferentes do carcinoma pertencia a exibiam heterogeneidade evidente no grupo de análise OS. Enquanto isso, a heterogeneidade dos estudos de qualidade desiguais poderia ser testada em ambos os grupos OS e DFS. A possível razão para essa heterogeneidade pode devido à diversidade das características dos pacientes na linha de base e a qualidade dos estudos que diferentes pesquisas realizadas. Embora tenhamos reconhecido alguns da heterogeneidade em nosso estudo, uma considerável heterogeneidade permaneceu presente, indicando que nem todas as fontes de heterogeneidade poderia ser contabilizados. Ao considerar isso, foi aplicado modelo de efeito aleatório para minimizar o efeito. Nosso resultado apoiado que a expressão YAP1 positiva poderia indicar tanto pobres OS e pobres DFS em pacientes com carcinomas. Nos subgrupos de acordo com a localização coloração, diferentes ethinicities, sistemas de câncer ea qualidade do estudo, nossos resultados indicam que a expressão YAP1 positiva foi estatisticamente significativamente associada com os maus resultados de prognósticos. Alguns pesquisadores disseram que a sobre-regulação YAP poderia melhorar a proliferação celular [48]. camundongos xenoenxerto transplantado com uma formação de tumores linha de células de cancro da mama que sobre-expressam YAP reforçada e crescimento [49]. Nos últimos anos, mais mecanismos têm sido encontrados em pesquisas mais profundas. YAP1 Nuclear pode ligar ErbB4, TEAD e Runx2 [50-56] que induzem a proliferação celular, a transformação oncogeneic, ea transição epitelial-tomesenchymal (EMT) et al, que levando a prognóstico do câncer de pobres.

Algumas limitações do nosso meta-análise deve ser considerado na interpretação dos resultados. Em primeiro lugar, faltando os dados originais dos estudos revisados ​​limitado o poder de nosso estudo. Usando Engauge digitador para extrair dados de sobrevivência a partir de curvas de Kaplan-Meier continha algum viés potencial, o que parecia ser menos confiável do que a obtenção de RH diretamente de estatísticas publicadas. Em segundo lugar, nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser realizada se estavam disponíveis dados individuais mais detalhadas, o que permitiria uma estimativa ajustada por outros fatores, como idade e outros fatores. Sem a informação para a análise de dados pode causar sérios viés de confusão. Finalmente, apesar de um total de 21 estudos foram incluídos, o número total da amostra de 2067 pacientes para OS e 1139 pacientes para DFS pode não ser suficiente. Estas amostras são limitados pode resultar em um elevado risco relativo de viés nesta meta-análise. Apesar dessas limitações, a nossa meta-análise também teve algumas vantagens. Para começar, os números substanciais de casos e controles foram reunidas a partir de diferentes estudos, o que aumentou significativamente o poder estatístico da análise. Além do mais, a qualidade dos estudos incluídos na meta-análise atual foi satisfatório e se encontrou com o nosso critério de inclusão. Além disso, até agora o nosso estudo foi a primeira meta-análise que tentaram avaliar o papel prognóstico da expressão YAP1 em pacientes com várias doenças malignas.

Em resumo, a nossa meta-análise sugere que a expressão YAP1 positivo pode estatisticamente contribuem para a má OS e DFS em pacientes com carcinoma. No entanto, são necessários estudos maiores, usando métodos padronizados imparciais, registrando-se medições de expressão YAP1 quantitativos, com dados individuais mais detalhadas.

Informações de Apoio

S1 Fig. Subgrupo-análise sobre a relação entre a expressão YAP1 e sobrevida global (OS)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s001

(ZIP)

S2 Fig. Subgrupo-análise sobre a relação entre a expressão YAP1 e sobrevida livre de doença (DFS)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s002

(ZIP)

S1 Table. Pesquisa Estratégia para PubMed

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s003

(DOCX)

S2 Table. escala de avaliação da qualidade de Newcastle-Ottawa (estudos de coorte)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s004

(DOCX)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os pacientes e investigadores clínicos que estavam envolvidos nos estudos selecionados nesta meta-análise.