Abstract
Fundo
Se o uso habitual de substâncias (tabaco, álcool, ou noz de areca (semente da palmeira Areca)) podem afetar a idade de carcinoma epidermóide de esôfago CICAc apresentação () tem sido raramente examinada.
Métodos
os sujeitos do estudo foram aqueles que foram machos e pela primeira vez para ser diagnosticada como ESCC (CID-9 150) e que visitou qualquer um dos três centros médicos em Taiwan entre 2000 e 2009. Um questionário padronizado foi utilizado para coletar os usos de substâncias e outras variáveis.
resultados de
a média de idade (± SD) na apresentação de ESCC foi 59,2 (± 11,3) anos, num total de 668 casos. Após o ajuste para outras variáveis, consumidores de álcool eram 3,58 anos mais jovem para ter CICAc do que os não-bebedores (
p
= 0,002). Resultado semelhante foi encontrado entre chewers areca, que eram 6,34 anos mais jovem para ter CICAc que os não-chewers (
p Art 0,0001), mas não entre os fumantes de cigarros (
p
= 0,10) . Quando comparado com o grupo usando 0-1 substâncias, os indivíduos que usam ambos os cigarros e álcool eram quase 3 anos mais jovens para a contratação de ESCC. Além disso, aqueles que usam areca além de outra substância foram 7-8 anos mais jovem. Indivíduos usando todas as três substâncias teve a maior diferença de idade, 9,20 anos mais jovem (
p Art 0,0001)., Em comparação com o grupo de comparação
Conclusão
Nossas descobertas sugerem que habitualmente consomem tabaco, álcool e noz de areca podem influenciar a idade de início da ESCC. Desde o desenvolvimento da ESCC é insidioso e com risco de vida, a nossa observação é digno de ser reconfirmada nos estudos prospectivos de coorte de acompanhamento em larga escala e de longo prazo para recomendar a estratégia de rastreio desta doença.
Citation : Lin MY, Chen MC, Wu IC, Wu DC, Cheng YJ, Wu CC, et al. (2011) Os utilizadores Areca em combinação com fumo e álcool estão associados com menor idade de câncer de esôfago diagnosticados em homens de Taiwan. PLoS ONE 6 (10): e25347. doi: 10.1371 /journal.pone.0025347
editor: Zheng Su, Genentech Inc., Estados Unidos da América
Recebido: 27 de maio de 2011; Aceito: 01 de setembro de 2011; Publicação: 19 de outubro de 2011
Direitos de autor: © 2011 Lin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte por doações do Conselho Taiwan National Science (NSC97-2314-B-037-MY3), Departamento de Saúde (DOH778-8876-768), Kaohsiung Medical University (KMUO-O100001), Kaohsiung Medical University Hospital (KMUH98 -8R05), e os Institutos Nacionais de Saúde (NIH 2 R01 ES011297-06). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer de esôfago é a sexta principal causa de morte por câncer em todo o mundo, estima-se ser responsável por 562.000 mortes em 2008 [1]. Em Taiwan, a taxa de incidência anual de câncer de esôfago em homens aumentou pelo menos duas vezes na última década (de 5,7 /10
5 em 1.995-12,1 /10
5 em 2007 (Figura S1) [2 ], [3]. Dada a natureza insidiosa dessa neoplasia, mais de 50 por cento dos doentes têm ou tumores e /ou metástases na apresentação irressecáveis [4]. a taxa de sobrevida em 5 anos global para câncer de esôfago é inferior a 15% [ ,,,0],5]. no entanto, com a remoção cirúrgica completa do tumor, a taxa de sobrevida em 5 anos é superior a 95 por cento para a fase de 0 a doença, e é de 50 a 80 por cento para a fase I da doença [5].
Endoscopia assistida com a coloração da mucosa iodo ou imagem de banda estreita aumentou a taxa de detecção de cânceres de esôfago primeiros confinados à mucosa [6], [7], [8]. Porque a maioria de câncer de esôfago em Taiwan é o carcinoma de células escamosas do esôfago (ESCC ) e no início CICAc pode ser tratada por ressecção endoscópica da mucosa com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 95-100% [9], [10], [11], [12], a implementação da estratégia de rastreio de indivíduos de alto risco pode ser de grande melhorar a taxa de sobrevivência desse tipo de câncer.
uso do tabaco álcool e são fatores de risco de ESCC bem reconhecido em todo o mundo [13], [14], [15], [16]. Mastigar de noz de areca, que é a semente da Areca palma (Areca catechu), é um hábito prevalente em Taiwan. Dois tipos mais comuns de areca de mascar são anotados em Taiwan: frutas betel cru e cal com Piper betle inflorescência ou dobrado em folha de betel. Estima-se que cerca de 2.800.000 pessoas usam areca é Taiwan, mais homens do que mulheres (9,8%
vs.
1,6%), com a prevalência de tempo de vida tão alto quanto 15% [17]. Em todo o mundo, havia seiscentos milhões de pessoas de mascar noz de areca, especialmente na Índia e no Sudeste Asiático [18]. Uma série de estudos recentes, incluindo o nosso, têm mostrado que mastigar areca é também um fator de risco para CICAc [12], [19], [20], [21], [22]. Em um estudo com 513 ESCC e 818 controles pareados por gênero e idade, caso-controle que utilizam quaisquer dois de álcool, tabaco ou areca pode contratar, pelo menos, um risco quatro vezes maior de ESCC [12]. Este risco aumentado para 41 vezes para usuários de todas as três substâncias. As atuais diretrizes da American Cancer Society para o rastreio do cancro incluem cancros da mama, colo do útero, colorectum, endométrio, pulmão, próstata e pele, mas não esôfago [23]. Dois dos principais tipos histológicos de câncer de esôfago no mundo são adenocarcinoma esofágico e ESCC. Desde o esôfago de Barrett é o principal risco de adenocarcinoma de esôfago, triagem de pacientes com esôfago de Barrett sem displasia epitelial tem sido recomendado para ser realizada por endoscopia cada 3-5 anos [24]. Em contraste com adenocarcinoma esofágico, um número de factores de risco para CICAc também foram reconhecidos, mas orientações para o rastreio de CICAc em grupos de alto risco ainda faltam. Além disso, a idade inicial adequado e o intervalo para o rastreio de CICAc estão ainda a ser definido. Assim, neste estudo, foi analisada a idade dos pacientes com CICAc em homens de Taiwan no momento do diagnóstico inicial e a influência do consumo de álcool, tabagismo e areca mastigação porca na idade de apresentação inicial.
Materiais e Métodos
os sujeitos do estudo
em Taiwan, entre os anos de 2000 e 2009, um recrutamento de pacientes de câncer multicêntrico para uma investigação epidemiológica molecular foi realizado em três centros médicos, Hospital National Taiwan University (NTUH) em Taipei e Hospital Kaohsiung Medical University (KMUH) e Kaohsiung Veterans Hospital Geral (KVGH) em Kaohsiung. Os sujeitos do estudo foram aqueles que foram pela primeira vez para ser diagnosticada como ESCC (CID-9 150) e visitou estes três centros médicos para obter ajuda [12], [19]. Para que casos CICAc recém-diagnosticados a ser ambos identificados e inscrito para este estudo, logo que os respectivos materiais histopatológicos foram confirmados, uma rede de avaliação para o reconhecimento caso rápida e verificação foi estabelecido no Departamento de Cirurgia torácica e Gastroenterologia nestes centros médicos [ ,,,0],12]. De acordo com nossos estudos anteriores [12], [19], a taxa de participação foi de 71,5% no NTUH e -95%, tanto KMUH e KVGH. Desde câncer de esôfago em mulheres de Taiwan representaram apenas 10% do total e suas etiologias podem ser diferentes daqueles em homens de Taiwan, este estudo centrou-se na análise de homens.
As características clínicas e patológicas foram revistos e avaliados por peritos independentes patologistas de acordo com o sistema TNM encenação da American Joint Committee on Cancer [25]. As placas de revisão ética no Hospital Universitário Kaohsing Medical revistos e aprovados nesta investigação. Autorização por escrito foram obtidas de todos os participantes.
Questionário
Um questionário padronizado foi utilizado para coletar informações completas das características demográficas e uso de substâncias através de uma entrevista pessoal com os participantes no prazo de 1 semana de diagnóstico de câncer . A duração média das entrevistas foi de aproximadamente 30 min. As placas de revisão ética dos hospitais estudo analisou e aprovou esta investigação. bebedores de álcool, tabagistas e mastigadores areca foram definidos, respectivamente, como sujeitos que tinham consumido qualquer bebida alcoólica ≥1 vezes por semana, aqueles que fumaram ≥10 cigarros de tabaco por semana e aqueles que tinha mastigado ≥1 areca-porca (medido como libras) por dia durante pelo menos 6 meses. A idade em que uma substância utilização iniciado, tipo de substâncias, quantidade de consumo diário e duração de tal uso, foram documentados para cada participante [19]. Uma bebida de consumo de álcool foi definido como ~14 grama de álcool [26]. Além disso, outras informações tais como os níveis de ensino ( ensino médio, ensino médio, e do ensino médio), hospitais de estudo (NTUH, KMUH e KVGH), e estágios clínicos (Fase I-IV) também foram coletados
Validação de Substância Usos
Anteriormente, foram utilizados diferentes biomarcadores em amostras diferentes para verificar as informações sobre o tabaco, álcool e areca a partir de questionários [12], [27]. Para verificar o status de fumar relataram no questionário, medimos os níveis de cotinina e creatinina nas amostras de um ponto de urina de 22 fumantes ativos e 74 não-fumantes de um estudo comunidade anterior [27]. cotinina urinária e creatinina foram medidos por espectrometria de massa de cromatografia líquida (LC /MS /MS) equipado com um espectrómetro de massa de triplo-quádruplo e TurboIonSpray ™ (API 3000 ™, Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) e por espectrofotometria (L -2000, Hitachi, Tóquio, Japão) com um comprimento de onda ajustado a 520 mm, respectivamente. As médias e desvios-padrão (DP) de cotinina urinária com correção de creatinina foram de 1,93 ± 3,74 mg /g em 22 fumantes e 0,0032 ± 0,0054 mg /g em 74 não-fumantes (
p Art 0,0001) [27 ].
Para verificar o consumo de álcool, medimos acetaldeído soro, um agente cancerígeno em animais e principal metabólito do etanol, em 35 bebedores não-fumantes e 19 não-bebedores não-fumadores, todos saudáveis, por meio da técnica de uma cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC, Beckman Coulter Módulo 126, Reino Unido) [28], [29]. Meios e SDs foram 1481.78 ± 699.37 ppb em 35 bebedores não-fumadores e 996.48 ± 247.22 ppb em 19 não-bebedores não-fumadores (
p
= 0,0012). Desde nozes areca em Taiwan conter uma alta concentração de safrol, uma substância cancerígena, o nosso estudo anterior analisou adutos-DNA safrol usando o método P-postlabelling em 47 amostras de tecido de câncer de esôfago (16 chewers areca e 31 chewers não-areca) [30 ]. adutos-DNA safrol foram detectados em 5 (31,3%) de 16 chewers areca e, em contraste, detectada em nenhum dos 31 chewers não-areca (teste exato de Fischer,
p
= 0,0028) [31] .
Análise Estatística
Meios ± DP e medianas (intervalo interquartil, IQR) de idades foram comparadas de acordo com a categoria de variáveis demográficas e estágio clínico. As diferenças de médias entre dois ou três grupos foram testados usando o independente
t
-teste ou estatística ANOVA.
O principal interesse deste estudo foi investigar a relação de substâncias usos (álcool, tabaco e noz de areca) com a idade de início da ESCC. Além do efeito da constante utilização destas substâncias, examinamos se a idade de início e média diária, se os usos, de consumir estas substâncias afetou a idade de início da ESCC. Para a duração (em anos) de usos de substâncias, encontramos a alta correlação entre a idade dos sujeitos do estudo e anos de consumo de álcool, tabagismo e mascar noz de areca (Spearman de correlação co-eficiência r = 0,64, 0,66, e 0,44, respectivamente, todas
p
-Valores 0,0001). Assim, as variáveis de duração de usos de substâncias não foram examinados.
Vários regressões lineares foram usadas para explorar a relação da idade no momento do diagnóstico de ESCC com a substância diferentes usos, que foram significativas na análise univariada. Embora a variável de estágio clínico não se associaram a idade diagnosticados de ESCC, ainda colocou-o nas análises multivariadas. Todos os testes foram realizados pela SAS 9.1 software estatístico; dois lados
p
valor. 0,05 foi considerado significativo
Resultados
No total, 668 pacientes casos, todos do sexo masculino, foram analisados. A média de idade (± SD) na apresentação de ESCC foi 59,2 (± 11,3) anos. Indivíduos com nível de escolaridade do ensino médio foram diagnosticados CICAc mais jovem do que os outros dois grupos (Tabela S1). Em relação à distribuição de estágio clínico, 63 (9,4%) foram fase I, 169 (25,3%) estavam no estágio II, 336 (50,3%) foram estádio III, e 100 (15,0%) eram do estágio IV da ESCC. As idades médias de apresentação inicial foram comparáveis em todos os grupos de palco (
p
= 0,65). Desde a idade média dos indivíduos diagnosticados em KMUH era aproximadamente 4 anos mais jovem do que os dos outros dois hospitais, foram analisados número de paciente e frequência em diferentes estágios clínicos por KMUH (n = 158) e não-KMUH (n = 510). Verificou-se que o número de pacientes (%) de fase clínica I, II, III e IV foram de 7 (4,4%), 37 (23,4%), 68 (43,0%), e 46 (23,1%) em KMUH e 56 (11,0% ), 132 (25,9%), 268 (52,5%), e 54 (10,6%) em não-KMUH respectivamente. Apesar de ter sido significativamente diferente (χ
2 = 35,60; df = 3;
p Art 0,0001)., KMUH teve menos indivíduos com a fase I e mais indivíduos com estágio IV do que os não-KMUH
dos 668 casos, 543 (81,3%) relataram beber álcool habitual, 580 (86,8%) o consumo de cigarros, e 298 (44,6%) de mascar noz de areca. Todos os usuários de substâncias, incluindo os bebedores de álcool, os fumantes de cigarros, e mastigadores noz de areca, foram, em média, com diagnóstico de ESCC mais jovem do que os não-bebedores, não-fumantes e não-chewers (Tabela 1). Após o ajuste para os níveis de ensino, hospitais de estudo, estágios clínicos, tabagismo, e mascar noz de areca, descobrimos que bebem álcool teve CICAc 3,58 anos mais jovem do que os não-bebedores (
p
= 0,002). Resultado semelhante foi encontrado em chewers noz de areca, que tinham CICAc 6,34 anos mais jovem do que os não-chewers (
p Art 0,0001), mas não em indivíduos tabagistas (
p
= 0,10) ( tabela 1)
Entre os indivíduos com álcool bebendo (n = 543), verificou-se que os indivíduos consumiram, em média, ≥ 3 bebidas por dia tinham idade mais jovem a ter CICAc do que aqueles consumidos 3. drinques por dia (
p
= 0,02). O mesmo resultado significativo não foi encontrada na idade de início de consumo ( . 20 anos
vs
≥20 anos). Em contraste, entre os indivíduos com o uso noz de areca (n = 298), encontramos que os indivíduos que começaram a mastigar antes dos 20 anos tinham, em média, CICAc em uma idade significativamente mais jovens do que aqueles que começou em uma idade mais avançada (≥20 anos de idade ) (
p Art 0,0001). Resultados semelhantes não foram encontrados em consumidores de álcool (
p
= 0,07) ou fumantes de cigarro (
p
= 0,13). O mesmo resultado significativo não foi encontrado na média diária de mascar noz de areca (≥20 noz de areca /dia
vs Art . 20 nozes de betel /dia). Ambos idade de início do tabagismo e média diária de fumar não foram significativamente associados com a idade de início da ESCC (Tabela 1).
O nosso estudo de caso-controle prévio de 513 pacientes casos CICAc e 818 sexo e à idade controles pareados demonstraram que usuários de quaisquer dois dos três substâncias pode contrair pelo menos um risco de 4 vezes de CICAc [12]. Este risco aumentado até 41 vezes para os usuários de todas as três substâncias. Assim, usando os não-usuários e uso de substâncias única combinadas como grupo de comparação e ajuste para os níveis de ensino, hospitais de estudo e estágios clínicos, os indivíduos com os hábitos de ambos tabagismo e consumo de álcool eram quase 3 anos mais jovem para ter ESCC (Tabela 2). Os usuários de areca além de outra substância teve ainda mais jovens idades médias (7~8 anos mais jovem) do que o grupo de comparação. Os indivíduos que usam todas as três substâncias teve a maior diferença de idade, sendo 9,20 anos mais jovem que o grupo de comparação (
p Art 0,0001). Os resultados permaneceram consistentes após categorizados por estágio clínico (fase inicial, a fase I e II
vs.
Fase tardia, o estágio III e IV) (Tabela 3) ou hospitais de estudo (NTUH em Taipei
vs
KMUH e KVGH em Kaohsiung) (Tabela S2).
Discussão
neste estudo verificou-se que, entre as substâncias mais ligados a ESCC, álcool e porca areca estão associados com o desenvolvimento mais precoce da doença. No entanto, resultado semelhante não foi observado com o uso do tabaco sozinho. Está bem estabelecido que o fumo do cigarro longo prazo está associada a várias doenças e cancros pulmonares e cardiovasculares, resultando em redução da expectativa de vida em fumantes de longo prazo [32]. Como a taxa de morte prematura é marcadamente maior entre os fumantes [33], especula-se que estes riscos concorrentes pode causar alguns fumantes de morrer antes de cancro do esófago era presentes, afectando deste modo resulta na média apresentando idade de ESCC.
os indivíduos que bebiam, em média, bebidas alcoólicas ≥3 doses por dia foram diagnosticados com CICAc aproximadamente 2,5 anos mais jovens do que aqueles 3 bebidas por dia, enquanto que indivíduos que começam a mastigar noz de areca antes dos 20 anos foram diagnosticados com CICAc aproximadamente 4,5 anos mais jovens do que aqueles que começam após 20 anos de idade Além disso, o uso de areca porca em combinação com álcool ou cigarro ou ambos estava associado com, pelo menos, 4 anos antes do diagnóstico de CICAc, quando comparada com o uso de cigarro e álcool única (Tabela 2). Nosso estudo epidemiológico anterior de 513 pacientes casos CICAc e 818 controles pareados por gênero e idade descobriu que os usuários de areca além de outra substância (álcool ou tabaco) teve um aumento de 4-14 vezes no risco de ESCC [12], mas nenhum destes 513 pacientes de casos usados somente areca. Em contraste, em 5 de 818 controles saudáveis usados apenas areca [12]. Estes resultados podem sugerir que Areca desempenha um papel na promoção da carcinogénese do esófago. Na verdade,
in vitro
estudos têm sugerido que a arecolina, um grande alcalóide de noz de areca, poderia promover a instabilidade genômica através de células prendendo pelo prometáfase com grandes quantidades de cromossomos desalinhados e acelerar a inflamação dos queratinócitos, regulando a produção de citocinas como a interleucina 6 e TNF-alfa [30], [34].
a média de idade no momento do diagnóstico de ESCC no grupo de uso 0-1 substância foi de 65 anos, muito semelhante ao relatório (67 anos) da dados estatísticos de câncer de os EUA National Cancer Institute [23]. Além disso, as observações anteriores encontraram mais de metade dos pacientes CICAc tinha câncer avançado na apresentação [4]. Em nosso estudo 65,3% (436 fora do 668) dos pacientes CICAc foram diagnosticados em estágios mais avançados (estádios III ou IV). Foi estabelecido que o estadiamento inicial afecta grandemente a taxa de sobrevivência de pacientes com CICAc [5], [35]. Dada prevalência relativamente alta de ESCC em Taiwan e sua “tendência a apresentar no final do curso da doença, uma estratégia de rastreamento periódico para as populações de alto risco pode ser justificado.
A idade apropriada para começar a triagem para CICAc em alta grupos -Fatores ainda não foi estabelecida, embora um estudo examinou os residentes mais de 35 anos que utilizam citologia balão esofágico em Anyang County da China, onde a incidência de câncer de esôfago foi elevada [36]. Este estudo pesquisou 20,049 pessoas e 1.018 tinham grau 2 displasia ou pior, dos quais 164 tiveram câncer invasivo. Desde 2000, a American Cancer Society tem publicado anualmente orientações de rastreio do cancro que incluem cancros da mama, colo do útero, colorectum, endométrio, pulmão, próstata e pele [23]. As recomendações não cobrimos câncer de esôfago. Os principais motivos pode ser a falta de óptima ferramenta de triagem não-invasivo para câncer de esôfago, e os resultados inconclusivos sobre a definição de grupo de alto risco para câncer de esôfago, especialmente para ESCC. Uma vez que os efeitos combinados de tabaco, álcool e conta o uso areca para 83,7% da fração atribuível de contrair CICAc [12], [19], [37], as pessoas neste grupo de alto risco são altamente recomendados para ter seu aeronáutica sistema digestivo cuidadosamente monitorizados incluindo a cavidade oral, faringe, laringe e esôfago [10], [12], [17], [37].
o intervalo apropriado, onde a alto risco, os homens sem câncer deve triagem de repetição para CICAc não é clara, embora uma triagem de pacientes com esôfago de Barrett sem displasia epitelial foi recomendado usando endoscopia cada 3-5 anos [24]. Wang e colegas realizaram um 11-year follow-up de 578 indivíduos de Anyang County e Linxian nas proximidades da província de Henan, uma área reconhecida como tendo a maior incidência de ESCC na China. Dos sujeitos inicialmente livres de câncer, 23 desenvolveram câncer de esôfago estágio inicial durante o follow-up. O tempo médio de desenvolvimento do cancro (a partir da entrada do estudo, para a detecção do cancro) foi de 5,0 ± 2,9 anos em homens e 4,7 ± 3,2 anos em fêmeas; No entanto, o intervalo em que estes indivíduos receberam exame endoscópico não foi relatada [38]. Assim, a frequência adequada de triagem do sistema digestivo para o cancro (especialmente ESCC) é ainda a ser determinado, e é necessária uma investigação mais aprofundada.
A exposição de interesse em nosso estudo foi medida por meio de questionários, e viés de memória é provável. A precisão das informações sobre o uso de substâncias neste estudo foi verificada por meio de diferentes biomarcadores de espécimes diferentes para reduzir a possibilidade de viés de informação. Tabela 3 e Tabela S2 mostra que a correlação entre o uso da substância habitual ea idade do diagnóstico CICAc é consistente, mesmo depois de ser dicotomizada pelo estágio clínico (fase inicial
vs.
Fase tardia) ou estudar hospitalar (NTUH em Taipei
vs.
KMUH e KVGH em Kaohsiung), sugerindo que os resultados não foram confundidos por outras variáveis. A idade média dos indivíduos diagnosticados em KMUH foi de aproximadamente 4 anos mais jovens do que os dos outros dois hospitais; no entanto, KMUH teve menos indivíduos com fase inicial (fase I) e mais indivíduos com estágio avançado (estágio IV) do que os não-KMUH. Estes resultados sugerem que as pessoas mais jovens iria visitar os gastroenterologistas para ajudar, quando os seus sintomas relacionados com CICAc foram já significativa. Embora os níveis de ensino pode não inteiramente representam para a situação socioeconômica, considerando a pergunta sobre a receita ou o salário na família estudo em Taiwan é uma questão sensível, os dados sobre o nível socioeconômico de entrevistar pacientes do estudo pode ser provável introduziu o viés.
Este é um desenho de estudo de caso-controle. Embora nós descobriram que os indivíduos que usaram dois a três substâncias, diariamente bebeu bebidas alcoólicas ≥3 bebidas, ou começou a mastigar areca antes dos 20 anos de idade teve a tendência de uma idade mais jovem a desenvolver ESCC, estas observações são necessárias para ser reconfirmada no em larga escala estudos de coorte prospectivos para recomendar o programa de rastreio de um início de ESCC nas pessoas de alto risco.
Informações de Suporte
Figura S1.
Secular incidência e taxa de mortalidade por sexo (A: Masculino, B: Feminino) em Taiwan, 1995-2007.
doi: 10.1371 /journal.pone.0025347.s001
(TIF)
Tabela S1.
Relação de características demográficas e clínicas com a idade diagnosticados de carcinoma de células escamosas do esôfago.
doi: 10.1371 /journal.pone.0025347.s002
(DOC)
Tabela S2.
associação entre o número de substâncias utilizadas ea idade o diagnóstico de carcinoma de células escamosas do esôfago categorizados por hospitais de estudo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0025347.s003
(DOC)