Abstract

Purpose

proteínas filagrina são expressos na pele, cavidade oral, esôfago e mucosa cervical. Mutações de perda de função no gene filagrina (

FLG

) reduzir a expressão filagrina e causar uma função de barreira da pele prejudicada. Nossa hipótese é que

FLG

portadores da mutação seria mais suscetível a vírus do papiloma humano (HPV) e, portanto, um maior risco de câncer relacionado ao HPV e pré-câncer. Nós investigamos a associação do

FLG

genótipo com incidência de câncer relacionados com o HPV de colo do útero, vagina, vulva, pênis, ânus e cabeça e pescoço, e pré-câncer do colo do útero.

métodos

Foram incluídos 13.376 pessoas a partir de quatro estudos de base populacional realizados na mesma população de fundo em Copenhaga, Dinamarca. Os participantes foram genotipados para as

FLG

mutações mais comuns nos europeus. Informações sobre câncer foi obtido a partir do Registro de Câncer da Dinamarca até 11 de Julho de 2011.

Resultados

Houve 489 casos de prevalente e 97 casos de cancro relacionados com o HPV incidente e pré-câncer (acompanhamento médio -up 11,5 anos). Houve uma associação estatisticamente significativa entre

FLG

, HR = 2,1 (intervalos de confiança de 95%, CI: 1.2, 3.7) genótipo e incidentes de câncer e pré-câncer com uma taxa de risco relacionados com o HPV para

FLG portadores da mutação

vs. tipos selvagens.

Conclusões

FLG

mutações de perda de função foram associadas com maior incidência de cancros relacionados com o HPV e pré-cânceres que são potencialmente rastreio e vacina evitáveis ​​

Citation:. Skaaby T, Husemoen LLN, Jørgensen T, Johansen JD, Menne T, Szécsi PB, et al. (2014) Associações do gene filagrina variantes de perda de função e Papilomavírus-relacionada ao câncer humano e pré-câncer em adultos dinamarqueses. PLoS ONE 9 (6): e99437. doi: 10.1371 /journal.pone.0099437

editor: Marcia Edilaine Lopes Consolaro, Universidade Estadual de Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasil

Recebido: 01 de março de 2014; Aceito: 14 de maio de 2014; Publicação: 06 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Skaaby et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O papilomavírus humano (HPV) infecta um vírus DNA queratinócitos ou células em membranas mucosas. A maioria dos tipos de HPV conhecidos são em grande parte inofensivos, alguns causam verrugas, enquanto que tipos oncogênicos pode causar pré-câncer e câncer do colo do útero, vulva, vagina, pénis, ânus e um subgrupo de cânceres de cabeça e pescoço [1]. lesões pré-cancerosas, tais como displasia e carcinoma

em

situ (CIS) do colo do útero são comuns entre as mulheres e se não tratada pode levar ao câncer. O câncer cervical é o quarto maior contribuinte para a mortalidade por câncer de mulheres em todo o mundo e a segunda causa mais comum de mortalidade por câncer entre as mulheres na África [2]. câncer anal afecta sobretudo os homens homossexuais e bissexuais e é raro, mas crescente [1], [3].

Com a introdução de programas de rastreio citológico do colo do útero organizados, a incidência de câncer cervical foi substancialmente reduzida [4]. Os desenvolvimentos na vacinação contra o HPV profilático têm renovado o interesse em cancros relacionados com o HPV e as alterações celulares. A vacinação contra os dois tipos de HPV oncogénicas mais importantes (tipo 16 e 18) reduz o risco de infecções anal, da vulva, do pénis e vaginais com os dois tipos de HPV e diminui o risco de lesões cervicais pré-cancerosas [5], [6]. Estes dois tipos de HPV são prováveis ​​responsáveis ​​por 70% dos cancros do colo do útero e da maioria dos cancros relacionados com o HPV não-cervicais [1].

A camada epidérmica da pele proporciona uma barreira contra exposições ambientais, incluindo microorganismos. proteínas filagrina exibir funções fisiológicas e estruturais na pele, mas também é expresso na cavidade oral, cérvix, endométrio, e da vagina [7], [8]. Embora o papel da filagrina fora da pele é em grande parte desconhecida, os produtos de degradação ácida manter a epiderme impedindo desse modo a colonização de microorganismos. Mutações de perda de função no gene filagrina (

FLG

) reduzir os níveis de filagrina epidérmicas e estão entre os defeitos de um único gene conhecidas mais frequentes [9], [10].

FLG

mutações de perda de função são fortes factores de risco genéticos para a dermatite atópica, em particular, mas também apresentam um risco maior de rinite, asma e alergias alimentares no contexto da dermatite atópica [7].

FLG

perda de função mutações podem levar a uma maior susceptibilidade ao câncer relacionados com o HPV e pré-câncer devido a uma função de barreira prejudicada e dermatite atópica [7], [11]; pH elevado do estrato córneo [7]; e uma inflamação da pele de baixa qualidade [12] – [14]. Nós investigamos a associação do

FLG

genótipo e câncer relacionados com o HPV de colo do útero, vagina, vulva, pênis, ânus e cabeça e pescoço e pré-câncer do colo do útero de acordo com o

Classificação Internacional de Doenças

(ICD) em quatro estudos de base populacional.

material e Métodos

Ética declaração

os participantes deram o seu consentimento informado por escrito, e os estudos foram aprovados pelo Comissão de ética de Copenhague e da Agência de Protecção de dados dinamarquesa. As recomendações da Declaração de Helsinque foram seguidos.

populações de estudo

Foram incluídos os estudos baseados quatro população, Monica10, Inter99, Health2006, e Allergy98, onde o ex três são recrutados a partir do dinamarquês Central pessoais Register, como amostras aleatórias da população, na parte sul do antigo Condado de Copenhaga. Os estudos incluíram questionários, exames físicos e exames de sangue.

O estudo Monica10 foi conduzida em 1993-94 e incluiu 2.656 pessoas de origem dinamarquesa (4.130 convidados) entre 40-71 anos e tinha uma taxa de participação de 64,3 % [15].

O estudo Inter99 realizado em 1999-2001 incluiu 6.784 pessoas com idades entre 30-60 anos [16]. O estudo Inter99 foi um estudo de base populacional, randomizado e controlado (CT00289237, ClinicalTrials.gov) investigar os efeitos da intervenção de estilo de vida na doença cardiovascular. A taxa de participação da linha de base foi de 52,5%. Detalhes sobre o estudo e o programa de intervenção foram descritos em outro [16]. Apenas os participantes com uma origem europeia do Norte foram incluídos no estudo atual. Ambos os atuais e potenciais antigos nacionalidades dos participantes e seus pais foram considerados (informações contidas nos registos e questionários de auto-relato). A origem da Europa do Norte foi definida como uma nacionalidade dinamarquesa, Norueguês, Sueco, Islandês, ou das Ilhas Faroé.

No estudo Health2006, uma amostra de 7.931 cidadãos dinamarqueses com idades entre 18 a 69 anos, nascido na Dinamarca, foi convidado a um exame geral de saúde [17]. Um total de 3.471 (43,8%) indivíduos foram examinados entre junho de 2006 e junho de 2008.

O estudo Copenhagen Alergia começou em 1990 e incluiu um grupo de pessoas selecionadas aleatoriamente da população em geral e um grupo selecionado de pessoas com sintomas respiratórios alérgicos (recrutados a partir de uma amostra aleatória da população geral por um questionário de triagem). Foram utilizados dados do estudo de acompanhamento em 1997-1998 (Allergy98) onde um total de 1.966 pessoas com idades entre 15-77 anos, com nacionalidade dinamarquesa foram convidados para um exame de saúde. Um total de 1.216 (61,9%) participaram [18]

Foram incluídos um total de 13.376 pessoas com

FLG

genótipo:. 2.577, 6.247, 1.206 e 3.346 participantes da Monica10, o Inter99, o Allergy98, eo estudo Health2006, respectivamente (Figura 1).

FLG genotipagem

regiões individuais cobrindo as duas mutações nulas mais comuns do

FLG

, R501X e 2282del4 (nas Inter99 e Health2006 estudos também uma região abrangendo a mutação R2447X) foram amplificados a partir de ADN genómico por PCR específica de alelo e assimétrica usando iniciadores de ADN com etiquetas em todos os quatro estudos. Os produtos de PCR obtidos foram hibridadas com microesferas MagPlex C (Luminex, Austin, Texas) que transportam as mesmas marcas como sondas de DNA [19]. Microesferas foram subsequentemente analisados ​​num Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, Califórnia). A análise de mutação filagrina é ISO 15189 acreditado. As amostras também disponível como DNA foram genotipados para

FLG

mutações. As taxas de sucesso de genotipagem foram: Monica10: 99,96%, Allergy98: 99%, Inter99:. 99,95%, Health2006: 99,40%

As frequências de genes foram: Monica10: (R501X: 2,8%, 2282del4: 4,8 %), Allergy98: (R501X: 3,4%, 2282del4: 3,8%), Inter99: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,4%, R2447X: 1,0%), e Health2006: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,7%, R2447X: 0,9%). Todos os três

FLG

genótipos estavam em Hardy-Weinberg (testado pelo teste de equilíbrio de Hardy-Weinburg) [20].

FLG

genótipo foi categorizado como: nenhum

FLG

mutações; ou pelo menos um

FLG

mutação (heterozigotos, homozigotos e homozigotos compostos).

diagnósticos baseados em Registro

As pessoas que vivem na Dinamarca, desde 1968 foi atribuído um único e permanente número de registo civil, pessoal, que permite ligação de dados de registos nacionais completas em um nível individual. As informações sobre diagnósticos de câncer foi obtido a partir do Cancer Register Dinamarquês [21], [22] de acordo com o

Classificação Internacional de Doenças

(ICD). Reportando-se ao Registro de Câncer é obrigatório desde 1987. De 1943 a 1978, o registro foi classificada de acordo com a CID-7 modificado, e de 1978 em diante os diagnósticos foram codificadas de acordo com o CID-10 [21]. A informação sobre a morte de qualquer estado de causa e emigração foi obtido a partir do Sistema de Registro Civil dinamarquês [23]. Os participantes foram acompanhados até 11 de Julho de 2011.

Foram incluídos os cancros mais fortemente associados com o HPV [24]: o cancro, colo do útero (CID-7: 1711, 1712, ICD-10: C53), CIS, colo do útero ( ICD-7: 5710, 5711, ICD-10: D06), displasia, colo do útero (CID-7: 5712, ICD-10: N87), câncer de cabeça e pescoço, subconjunto (CID-7: 1410, 1411, 1418, 1450, 1442, 1458, 1480, ICD-10: C01.9, C02.4, C02.8, C09.0, C09.1, C09.8, C09.9, C10.2, C10.8, C10. 9, C14.0, C14.2, C14.8), câncer, vulva e vagina (CID-7: 1760, 1761, 1762, 1763, 1765, ICD-10: C51, C52), câncer, pénis (CID 7: 1790, ICD-10: C60), e câncer, ânus (CID-7: CID-7 código Não suficientemente específica, ICD-10:. C21.0-C21.8)

Nós definimos três pontos finais: cancro do colo do útero e pré-câncer (displasia cervical, CIS e câncer); todos os cancros relacionados com HPV (subconjuntos de cancros da cabeça e pescoço, colo do útero, da vulva, da vagina, do pénis e do ânus, tal como definido acima); e todos os cânceres relacionados com o HPV e pré-cânceres (subconjuntos de cânceres de cabeça e pescoço, colo do útero, vulva, vagina, pênis e ânus e displasia cervical e CIS).

câncer prevalente e pré-câncer foram definidos como um diagnóstico do cancro e pré-câncer de interesse antes da linha de base, ou seja, a data do exame de saúde (tanto ICD-7 e códigos CID-10). câncer incidente e pré-câncer foram definidos como um diagnóstico do cancro e pré-câncer de interesse durante o acompanhamento (apenas códigos CID-10) entre aqueles sem diagnóstico de câncer ou pré-câncer de interesse na linha de base. Tudo câncer tempo e pré-câncer foram definidos como câncer e pré-câncer prevalente ou incidente (ou ambos).

outras variáveis ​​

Os questionários deu informações sobre a atividade física co-variáveis ​​durante o tempo de lazer (sedentário, luz ou moderada /vigorosa); educação /formação profissional (apenas o ensino básico, educação, incluindo estudantes); consumo de álcool (bebidas por semana); tabagismo (fumantes diários, ou não, antigos e fumantes ocasionais)

Altura e peso foram medidos sem sapatos e roupas leves, e índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso dividido pela altura ao quadrado (kg /. m

2). Utilizou-se a média das duas medidas da pressão arterial. No estudo Monica10, Inter99 e Health2006, triglicéridos e colesterol-HDL foram medidos a partir de amostras de sangue em jejum utilizando métodos enzimáticos colorimétricos (Roche, Mannheim, Alemanha). Em Allergy98, HDL-colesterol e triglicérides foram determinados a partir de amostras de sangue, não em jejum utilizando o analisador automático VITROS 950 (Johnson . Johnson, Langhorne, Pa, EUA).

Análise estatística

as análises foram realizadas com o SAS, versão 9.2 (SAS Institute Inc. Cary, NC EUA). Todos os valores de p foram em frente e verso, e p 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. A Tabela 1 mostra as características basais expressas como% (número) ou média (desvio padrão, DP) de acordo com estudo da população e

FLG

genótipo. A Tabela 2 apresenta co-variáveis ​​/características basais de acordo com todas as doenças relacionadas com o HPV tempo. A Tabela 3 mostra a distribuição dos cancros prevalentes e incidentes e pré-cânceres nos 4 estudos.

Os dados dos quatro grupos foram reunidas. As associações entre

FLG

genótipo e prevalente e de todos os tempos do câncer do colo do útero e pré-câncer, câncer relacionado ao HPV e todos os cânceres relacionados com o HPV e pré-câncer foram analisados ​​com análises de regressão logística multivariada (tabela 4). As estimativas são apresentados como odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC). Análises de regressão multivariada de Cox foram usados ​​para determinar a associação de

FLG

genótipo ea incidência de câncer relacionado ao HPV, câncer do colo do útero, CIS e displasia, e todos os cânceres relacionados com o HPV e pré-câncer (tabela 5). Utilizou-se a idade como eixo de tempo subjacente e entrada tardia, o que significa que as pessoas entrar na análise de sua idade no início do estudo e sair a análise em seu evento ou censurar idade. Os poucos participantes perdidos para follow-up (emigraram ou desapareceram) contribuíram para o tempo de risco até à data da sua última actividade registada. Pessoas com um diagnóstico de câncer e pré-câncer no início do estudo foram excluídos na análise de todos os cânceres relacionados com o HPV incidente e pré-câncer. As estimativas são apresentadas como taxas de risco (IC 95%).

Para tanto a logística e regressão Cox análises, apenas os participantes com informações completas sobre todas as variáveis ​​consideradas foram incluídos. No modelo 1, foi ajustado para sexo, população de estudo e idade (e não em análises de regressão Cox, uma vez que a idade foi eixo do tempo subjacentes e, portanto, contabilizados). No modelo 2, que ainda ajustada para a educação, atividade física, tabagismo, consumo de álcool, índice de massa corporal, pressão arterial sistólica e diastólica, triglicéridos séricos e HDL-colesterol. Não houve interações estatisticamente significativas entre os

FLG

genótipo e nem população de estudo, nem de gênero.

Resultados

FLG

estado de mutação não foi associada com a linha de base características excepto para níveis estatisticamente significativamente mais elevados de HDL-colesterol no Allergy98 e o estudo Inter99 (tabela 1). A Tabela 2 apresenta as co-variáveis ​​de acordo com um diagnóstico relacionados com o HPV de todos os tempos de câncer ou pré-câncer. Como esperado devido à contribuição dos cânceres cervicais e pré-cânceres, o diagnóstico relacionados com o HPV é significativamente associada ao sexo feminino na análise bruta. Além disso, e também na análise bruta, um diagnóstico relacionados com o HPV de todos os tempos é significativamente associada com menor idade, menor IMC, tabagismo diária, menor consumo de álcool, menor pressão arterial sistólica e diastólica, triglicérides mais baixos e maior HDL-colesterol (tabela 2 ).

a Tabela 3 mostra a distribuição dos cancros prevalentes e incidentes e pré-cânceres nos 4 estudos. Para o cancro relacionado com o HPV, em particular, o número de eventos em algumas das categorias é muito baixa (tabela 3). Na tabela 4, as associações entre

FLG

genótipo e prevalente e de todos os tempos cânceres relacionados com o HPV e lesões pré-cancerosas são mostrados. Com um total de 534 eventos, a associação entre o

FLG

genótipo e todas as doenças relacionadas com o HPV (todos os tempos) foi estatisticamente significativa com odds ratio, OR = 1,4 (intervalo de confiança de 95%, CI: 1,0, 1,8) para

FLG

portadores da mutação de perda de função quando ajustado para o estudo, sexo, idade, escolaridade, atividade física, tabagismo, consumo de álcool, IMC, pressão arterial sistólica e diastólica, triglicérides e colesterol (tabela 4, modelo 2). As restantes associações foram estatisticamente não significativa, embora alguns eram marginalmente significante (tabela 4).

A Tabela 5 mostra as associações entre

FLG

genótipo e incidentes de câncer relacionados com o HPV e pré-câncer. A mediana (min, max) tempo de seguimento para todos os cancros relacionados com o HPV e pré-câncer foi de 11,5 (0,1, 18,1) anos, e as pessoas-ano-em-risco era 137,725 anos. As associações entre

FLG

genótipo e câncer cervical, CIS e displasia, e todas as doenças relacionadas com o HPV foram estatisticamente significativas com relação de risco, HR = (IC 95%: 1.0, 4.0) 2.0 e HR = 2,1 (95 CI%: 1.2, 3.7), respectivamente, para

FLG

portadores da mutação vs.

FLG

tipo selvagem no modelo totalmente ajustado (tabela 5, modelo 2). Em geral, as associações permaneceram essencialmente inalteradas por vários ajustes.

Discussão

FLG

estado de portador mutação foi significativamente associada a um maior risco de cancro do colo do útero incidente e pré-câncer e todos os cânceres relacionados com o HPV e pré-cânceres em adultos dinamarqueses. Além disso, um risco significativamente mais elevado foi encontrado entre

FLG

portadores da mutação de cancro relacionados com o HPV prevalente ou incidente ou pré-câncer. Para o nosso conhecimento, nenhum estudo investigou essa antes.

Embora os estudos histológicos anteriores sobre filagrina e colo do útero teve como objetivo avaliar o uso da expressão filagrina como critério de diagnóstico na lesão cervical, as conclusões são um pouco em linha com nossa resultados: Cintorino et ai descobriram que a expressão da filagrina foi mais irregular nas lesões cervicais alto risco (HPV tipo de HPV 16 e 18) em comparação com o baixo risco (HPV 6, 11 e 31) [25]. Lara et al descobriram que a expressão filagrina poderia servir como um marcador de diferenciação tanto em tecido cervical normal e patológico e que a lesão ainda neoplásica pode ter expressão filagrina regular, se bem diferenciadas [26]. Assim, os estudos acima mencionados sugerem que perturbou expressão filagrina é mais frequentemente visto em pré-cânceres e tumores menos diferenciados.

FLG

estado de portador de mutação poderia afetar o risco de câncer relacionado ao HPV e pré-cancro de várias maneiras. Em primeiro lugar, uma vez que a pele é uma barreira importante contra microorganismos, a função de barreira da pele comprometida causada por deficiência de filagrina pode levar a uma maior susceptibilidade à microrganismos [7]. Assim, Mildner et al descobriram que portadores da mutação tinha prejudicado a agregação de filamento e um número reduzido de junções apertadas em um modelo de pele [11]. A ausência de filagrina resultou numa sensibilidade de UV mais elevada, provavelmente devido a uma menor quantidade de ácido urocânico epidérmico, um produto da degradação da molécula de filagrina. Como uma consequência possível,

FLG

mutações estão associados a níveis até 10% mais altos de vitamina D, possivelmente devido à maior sensibilidade UV [27], [28]. Além disso, um corante fluorescente hidrofílico facilmente penetrado através do stratum corneum para a camada basal da pele filagrina culturas deficientes em [11]. De nota, um estudo recente descobriu que filagrina knockdown não afectou morphogenenesis epidérmico, organização de lípidos no estrato córneo, composição lipídica, ou a permeabilidade lipofílica do estrato córneo em um equivalente de pele [29]. Eles concluíram que

FLG

knockdown por si só não necessariamente afetam a função barreira da pele [29]. No entanto, a dermatite atópica afecta cerca de 40% de

FLG

portadores da mutação e é caracterizada por um defeito de barreira da pele e um aumento da susceptibilidade à colonização e infecção cutânea microorganismo [7]: a pele das pessoas com dermatite atópica está frequentemente colonizado pela

S. aureus

, e dermatite atópica está frequentemente bastante complicada por infecções virais cutâneas localizadas e disseminadas tanto como o vírus do herpes simplex, o HPV, ou vírus do molusco [30].

Em segundo lugar, o pH elevado do estrato córneo devido para produtos de degradação de ácidos menos filagrina pode levar a um aumento da aderência de microorganismos [7]. Assim, Miajlovic et al encontrados os principais produtos de degradação de filagrina para retardar o crescimento de

Staphylococcus (s). Aureus

, sugerindo que

FLG

portadores da mutação que têm menos produtos de degradação filagrina podem favorecer

S. aureus

susceptibilidade [31]. Além disso, Gao et al encontraram um maior risco de eczema herpético em

FLG

portadores da mutação com dermatite atópica em comparação com

FLG

tipos selvagens com dermatite atópica [32].

em terceiro lugar, uma inflamação baixo da pele de grau pode promover as condições para as células neoplásicas proliferem, aumentando assim o risco de cancro da [12] – [14]: inflamação contribui para a proliferação e sobrevivência de células malignas, a angiogénese e metástase, e a indução da instabilidade genética com variações acumuladas aleatórios genéticas em células de câncer [13].

aprofundamento da investigação sobre um efeito potencial de

FLG

mutações de perda de função em outros cancros relacionados com microorganismos é importante. Outras bactérias e vírus conhecidos por serem cancerígenos são a hepatite B e vírus C (hepatocarcinoma); Vírus de Epstein-Barr (linfoma e carcinoma nasofaríngeo); e Helicobacter pylori (câncer gástrico) [12], [33]. Além disso, suspeito de ser cancerígeno são

salmonella typhi

(carcinoma da vesícula biliar),

streptococcus bovis

(câncer colorretal), e

clamídia pneumonia

(cancro do pulmão) [12 ], [33]

os pontos fortes do nosso estudo incluem o desenho prospectivo e os grandes amostras populacionais.; a longo prazo de seguimento eo uso de diagnósticos com base no Registro padronizados com um alto grau de integridade e uma perda mínima de follow-up. Usando um marcador genético tal como o

FLG

também estabelece a sequência de tempo ou seja, que a exposição ocorre antes do resultado, eliminando o risco de causalidade reversa. Como mostrado na tabela 1,

FLG

mutações não foram relacionados a vários fatores que podem estar relacionados ao risco de câncer, sugerindo que a associação observada entre

FLG

mutações e câncer relacionado ao HPV e pré-câncer risco não é mediada por efeitos pleiotrópicos de

FLG

mutações sobre esses fatores. A validade dos diagnósticos de câncer no Registro de Câncer da Dinamarca é alta com a proporção de tumores morfologicamente verificados de 89% [21], a validade garantido através de rotinas de controle de qualidade diárias e na conclusão da publicação anual do Registro de Câncer e da qualidade alcançada por por exemplo codificação manual de casos complexos [21]. HPV é considerada obrigatória para o desenvolvimento do câncer cervical enquanto que a fracção de cânceres causados ​​por HPV diferem entre outros tipos de cancro relacionados com o HPV. Foram incluídos apenas os cancros que consideramos mais fortemente associados com o HPV [24]

As limitações do estudo incluem o número relativamente baixo de cânceres relacionados com o HPV.; possível atraso entre o início da doença até a inclusão no registo; eo risco de viés viés de seleção /sobrevivente se a mortalidade difere entre o

FLG

tipo selvagem e mutações portadores antes de participação no estudo, por exemplo, se

FLG

portadores da mutação morrem prematuramente. No entanto, recentemente mostrou que

FLG

estado de portador de mutação não foi associado com a mortalidade [20]. Além disso, a proporção de câncer causado por HPV difere entre os tipos de câncer incluídos [1], e isso pode ter levado a alguns erros de classificação que provavelmente atenuou as associações observadas. A atenuação é, no entanto, provavelmente pequeno, pois cânceres cervicais e pré-cânceres são, de longe o maior contribuinte aqui e estes são quase relacionados com HPV-a [1].

Nós descobrimos que

FLG

portadora de mutação estatuto foi significativamente associada com uma maior incidência de cancro do colo do útero e pré-câncer e todos os cânceres relacionados com o HPV e pré-cânceres. Nossos dados sugerem que

FLG

portadores da mutação estão particularmente em risco de cancro relacionados com o HPV e pré-câncer e, portanto, susceptíveis de beneficiar mais de medidas preventivas, como vacinas e triagem. Nossos resultados precisam ser interpretados com cautela devido à expressão presumivelmente baixo filagrina em alguns dos tecidos afetados e o número relativamente baixo de casos. Nós, no entanto, a hipótese de que o excesso de risco de cânceres relacionados com o HPV e pré-cânceres entre

FLG

portadores da mutação é causada por uma barreira epidérmica da pele prejudicada devido ao

FLG

deficiência que leva ao aumento retenção e penetração de HPV no tecido com o desenvolvimento do câncer eventual.