Abstract
Fundo
estudos crescentes revelaram a associação entre polimorfismos no receptor Toll-like 9 (
TLR9
) e de susceptibilidade ao câncer, no entanto, os resultados manteve-se inconsistente.
Metodologia /Principais achados
Para avaliar o efeito de três SNPs seleccionados (rs352140, rs5743836 e rs187084) em
TLR9
sobre o câncer, foi realizada uma meta- análise com base em 11 estudos de caso-controle, incluindo um total de 6.585 casos de câncer e 7.506 controles. odds ratio Resumo (OR) e intervalos correspondentes a 95% de confiança (IC) de polimorfismos em
TLR9
eo risco de câncer foram estimados. Nossa meta-análise indicou que rs352140 foi associada a um maior risco de câncer, especialmente em caucasianos. No entanto, não foi detectado nenhum aumento significativo do risco de câncer a ser associado com rs187084 e rs5743836, quer a estimativa global ou subgrupo.
Conclusões
Estes resultados da meta-análise indicam que polimorfismos em
TLR9
pode desempenhar um papel no desenvolvimento do câncer
Citation:. Zhang L, Qin H, Guan X, Zhang K, Liu Z (2013) o
TLR9
Gene polimorfismos e o risco de câncer : Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 8 (8): e71785. doi: 10.1371 /journal.pone.0071785
editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido
Recebido: 19 de fevereiro de 2013; Aceito: 02 de julho de 2013; Publicação: 19 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por uma bolsa da Cheng Du Medical College (CYZ12-017) e do Projeto Fundo de Sichuan Provincial Departamento de Educação. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
receptores semelhantes a Toll (TLRs), expressa predominantemente em células apresentadoras de antigénio, pertencente à família de receptores de reconhecimento de padrões (SRRS). Nos seres humanos, a família de TLR consiste de 10 membros (TLRs 1-10) [1]. Ela desempenha um papel essencial na resposta imunológica contra agentes patogénicos microbianos por reconhecendo componentes moleculares microbianas específicas. Depois de activada, TLRs iniciam uma cascata de sinalização que resulta na estimulação de respostas imune inata e adaptativa segmentação do agente patogénico invasor [2], [3]. Embora TLRs têm sido implicadas como a primeira linha de defesa em humanos para respostas anti-microbianos, que também participam na patofisiologia de muitas doenças imunitárias e inflamatórias, incluindo o cancro [4] -. [7]
Humano
TLR9
está localizado no cromossoma 3p21.3 [8], contém dois exões e é preferencialmente expressa por células B e células dendríticas plasmocitoides [9]. Ao contrário de outros membros da família de genes TLR que constituem os receptores de reconhecimento de padrões ligados à membrana, TLR9 está localizada na membrana do retículo endoplasmático (no estado de repouso), ou sobre a membrana endossomal /lisossomal (após a estimulação do ligando e tráfico) [10], [11]. TLR9 reconhece motivos CpG não metilados presentes em bactérias e vírus [12]. Alternativamente, as funções de TLR9 através da diferenciação mielóide proteína primária resposta de activação 88 (MyD88) via dependente levando a NF-kappa-B (NF-kB), a secreção de citoquina e a resposta inflamatória [12], [13]. Nos últimos anos, numerosos estudos de associação genética têm explorado o papel da
TLR9
polimorfismos do gene em vários tipos de câncer, incluindo câncer de bexiga [14], o câncer de próstata [15], leucemia linfoblástica aguda (ALL) [16], o carcinoma hepatocelular (HCC) [17], o cancro gástrico [18] – [20], o cancro do colo do útero [2], [13], [21], linfoma de Hodgkin [22], o cancro da mama [23], do linfoma de Burkitt [24] , linfoma não-Hodgkin [25], o cancro endometrial [26], câncer de esôfago [20] e linfoma [27]. A maioria dos estudos concentraram-se em três polimorfismos comuns individuais (SNPs), incluindo rs352140 (C /T), rs5743836 (T /C) e rs187084 (C /T) (também referidos como 2848C /T, 1237T /C, e 1486C /T, respectivamente). No entanto, os resultados permaneceram inconsistentes.
Considerando-se um único estudo pode underpowered para detectar os efeitos globais em doenças complexas, uma síntese quantitativa dos dados acumulados de diferentes estudos foi considerado importante para fornecer evidências sobre a associação de variantes em
TLR9 jogue com o risco de câncer. Assim, foi realizada esta meta-análise com os dados acumulados para avaliar o risco de câncer global de selecionados três SNPs em
TLR9
e quantificar a heterogeneidade entre os estudos individuais, bem como para investigar a existência de potencial de viés de publicação.
Materiais e Métodos
Pesquisa Estratégia
Foram pesquisados PubMed e CNKI (Infra-estrutura China National Knowledge) para todos os artigos sobre a associação entre o
TLR9
polimorfismos e Câncer risco (atualizado até 20 de janeiro de 2013), utilizando os seguintes termos: «Toll like receptor 9 ‘ou’
TLR9
” e “câncer” ou “tumor” ou “carcinoma” e “polimorfismo” ou “polimorfismos ‘ ou “SNP” para relatórios relevantes. A fim de identificar as publicações relevantes, as referências citadas nos trabalhos de pesquisa também foram verificados.
Inclusão e Exclusão Critérios
Os critérios de inclusão para os estudos de meta-análise atual foram (1) a avaliação das
TLR9
polimorfismo eo risco de câncer, (2) ser um estudo de caso-controle, (3) existente frequência útil genótipo (ou dados disponíveis para calculá-los), (4) indivíduos controle satisfeito o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) e (5) o estudo foi publicado em Inglês ou chinês. Resumos e relatórios não publicados não foram consideradas.
Data Extraction
extração de dados foi feita independentemente por dois investigadores (Zhang LS e Qin HJ), e as discrepâncias foram resolvidas por consenso, incluindo um terceiro pesquisador (Zhang K.). As seguintes características foram coletadas de cada estudo: primeiro autor, ano de publicação, país de população do estudo, etnia, tipos de câncer, métodos de genotipagem, número de genótipos, tamanho da amostra, menor freqüência do alelo (MAF) nos controles, e evidência de Hardy equilíbrio -Weinberg (HWE). Estudos elegíveis foram estratificados em base populacional (PB) e de base hospitalar (HB) de acordo com a fonte de controle. Uma vez que estudos incluem indivíduos de diferentes grupos étnicos, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico.
avaliação da qualidade metodológica
A qualidade dos estudos elegíveis foi avaliado por três revisores (Zhang LS, Guan X. e Qin HJ) independentemente por pontuação de acordo com uma “escala metodológico de avaliação de qualidade ‘(Tabela S2), que foi referida meta-análise anterior [28], [29]. Na escala, cinco itens foram avaliados, incluindo nomeadamente a representatividade dos casos, fonte de controles, apuração de câncer relevante, o tamanho da amostra e controle dos métodos de genotipagem qualidade. índices de qualidade variou de 0 a 9 e uma pontuação elevada indicaram boa qualidade do estudo. Foram incluídos apenas estudos com uma pontuação de 6 ou superior.
Análise Estatística
HWE em controles para cada estudo foi avaliado usando uma bondade do teste qui-quadrado ajuste antes da análise estatística e
P Art 0,05 foi considerado como um desequilíbrio significativo. Força de associação entre
TLR9
polimorfismo eo risco de câncer foi avaliada pela relação de crude odds (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI). diferenças entre os grupos de pares das RUP foram analisados e os melhores modelos genéticos deveriam ser determinados de acordo com o método do Thakkinstian [30]. Os dados foram então combinados usando o melhor modelo. foram adotadas etnia, tipos de câncer e tamanho da amostra para realizar a análise estratificada, quando havia dados disponíveis.
Um teste Q qui-quadrado-base foi utilizada para verificar a heterogeneidade estatística [31]. Se o resultado do teste de heterogeneidade foi
P Art 0,1, em seguida, RUP foram agrupados de acordo com o modelo de efeitos fixos (o modelo de Mantel-Haenszel) [32]. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o modelo DerSimonian-Laird) [33]. Para explorar fontes de heterogeneidade entre os estudos, fizemos análise de meta-regressão logística, e avaliou todos os modelos de comparação pela freqüência do alelo menor em indivíduos de controlo, a frequência de menor alelo em indivíduos de caso, os tipos de câncer, a fonte de controle, tamanho da amostra e etnia . viés de publicação foi verificada através do teste de Begg [34] e o teste de Egger [35]. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade do resultado com cada estudo em vez de ser removida. Todos os testes estatísticos foram realizados com o software STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Características de Estudos
A nossa busca inicial identificou 43 estudos de acordo às palavras de pesquisa, e 2 registros adicionados através da digitalização de referência. Após uma análise da abstrato, 24 foram recuperados para avaliação mais detalhada. Depois de analisar texto completo, 10 estudos foram excluídos pelas seguintes razões, três documentos foram comentários [5], [11], [36], dois documentos foram relativas ao risco de infecção durante o tratamento de câncer [37], [38], um papel foi relativa à evolução dos pacientes AML transplantados de doador irmão HLA-idênticos [39], dois documentos faltavam dos dados de frequência de genes para calcular as RUP e IC 95% [40], [41], e dois dos estudos foram desequilíbrio de HWE no grupo de controlo [13], [15]. Um artigo avaliou dois SNPs (rs352140 e rs5743836) com risco de linfoma de Burkitt [24], e distribuição dos genótipos no controlo de rs352140 era inconsistente com EHW (P 0,05). Por isso, extraiu-se os dados relativos a rs5743836 para a nossa meta-análise. Apenas um estudo avaliou rs352139 polimorfismo e câncer susceptibilidade [17]. Assim, os dados não estavam disponíveis para a meta-análise. O processo de triagem detalhada foi mostrado na Figura 1. Os resultados da “escala de avaliação da qualidade metodológica ‘mostrou que os índices de qualidade variou de 5,5 a 8, e 3 estudos foram excluídos para a pontuação inferior a 6 [18], [19], [ ,,,0],21]. Finalmente, 11 estudos de caso-controle contêm três SNPs separados (rs352140, rs5743836 e rs187084) foram selecionados para esta meta-análise. características do estudo foram sumarizados na Tabela 1. Como mostrado na Tabela 1, cinco estudos estavam disponíveis para rs352140 [14], [16], [17], [22], [23], estudos dez estavam disponíveis para rs5743836 [16], [20], [22], [24] – [27], e quatro estudos estavam disponíveis para rs187084 [2], [16], [26], [27]. Aqueles incluem estudos na Alemanha, Polónia, Holanda, Grécia, Croácia, Portugal, EUA, Austrália, Índia e China. Vários métodos de genotipagem foram utilizados, incluindo reação em cadeia da polimerase – polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP) de ensaio, sonda TaqMan, competitiva Alelo-Specific PCR (ASPCR), amplificação por PCR bi-direcional de alelos específicos (Bi-PASA), tetra- ensaios de primers e reação em cadeia da polimerase multiplex INSTANTÂNEO método (Multiplex PCR snapshot).
Quantitative síntese