Abstract

Fundo

sistema atual de estadiamento para o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) categoriza os pacientes em grupos LIMITED- ou doença extensa em estágio de acordo com localizações anatômicas. Mesmo assim, uma ampla gama de tempos de sobrevivência foi observada entre os pacientes no mesmo sistema de teste. Este estudo teve por objetivo identificar se endobrônquica invasão mucosa é um preditor independente de pobre sobrevida em pacientes com CPPC, e comparar o tempo de sobrevivência entre os pacientes com e sem invasão da mucosa endobrônquica.

Métodos

estudados 432 pacientes consecutivos com SCLC com base no exame histológico de amostras de biópsia ou aspirativa por agulha fina citologia, e recebeu a tomografia e cintilografia óssea computadorizada para estadiamento. Todos os pacientes enquadrados foram avaliados para a invasão mucosa endobrônquica por broncoscopia e exame histológico. dias de sobrevida foram comparados entre pacientes com ou sem invasão da mucosa endobrônquica e os preditores de diminuição dias de sobrevivência foram investigados.

Resultados

84% (364/432) dos doentes com CPPC teve invasão da mucosa endobrônquica por células cancerosas no diagnóstico inicial. envolvimento das mucosas endobrônquica (hazard ratio [HR], 2,01; 95% intervalo de confiança [IC], 1,30-3,10), idade (HR, 1,04; 95% CI, 1,03-1,06), e estágio extensa (HR, 1,39; 95% CI, 1,06-1,84) foram fatores contribuintes independentes para menor sobrevida, enquanto que a quimioterapia recebida (HR, 0,32; 95% CI, 0,25-0,42) foi um fator que contribui independente resultado melhor. Os dias de sobrevivência de doentes com CPPC com envolvimento endobrônquico foram marcadamente diminuiu em comparação com os pacientes sem (mediana 145 vs. 290, p 0,0001). Entre os pacientes com CPPC de ambos limitada (mediana 180 vs. 460, p 0,0001) ou extensa (mediana 125 vs. 207, p 0,0001) fases, a duração mediana de sobrevida para pacientes com invasão da mucosa endobrônquica foi menor do que aqueles com mucosa endobrônquica intacta ., respectivamente

Conclusão

envolvimento das mucosas endobrônquica é um fator prognóstico independente para doentes com CPPC e associada com a diminuição dias de sobrevivência

Citation:. Chou PC, Lin SM, Lo CY , Chen HC, Wang CW, Chou CL, et al. (2012) endobrônquica Mucosa Invasion prediz a sobrevivência em pacientes com o Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 7 (10): e47613. doi: 10.1371 /journal.pone.0047613

Edição: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Recebido: 01 de maio de 2012; Aceite: 19 de setembro de 2012; Publicação: 04 de outubro de 2012

Direitos de autor: © Chou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

cancro do pulmão de pequenas células (CPPC), representando 20% dos tumores pulmonares, é sensível em relação à terapia de quimioterapia citotóxica e da radiação [1]. CPPC que surge a partir de ou está relacionada com a célula neuroendócrina pulmonar possui características biológicas distintivas celular e molecular em comparação com o cancro do pulmão de células não pequenas [2], [3]. Apesar de uma alta taxa de resposta à quimioterapia e radioterapia, SCLC permanece associado com uma menor sobrevida a longo prazo, devido à sua recaída rápida [4].

doentes com CPPC são encenadas de acordo com um sistema de duas fases, que foi desenvolvido pela o Veterans Administration Lung Cancer Study Group [5], como tendo doença em estágio limitado ou doença extensa do palco. estágio clínico na apresentação inicial é um dos mais poderosos fatores prognósticos identificados na maioria dos estudos [6], [7]. 60 a 65% dos pacientes têm doença extensa na altura do diagnóstico, com a sobrevivência mediana de cerca de 9 meses, enquanto que cerca de 18 meses de sobrevivência mediana foi relatada em pacientes com doença [5] limitada fases. Devido a outros fatores prognósticos independentes, continua a haver heterogeneidade entre os estudos [8], [9]. A identificação de fatores de risco poderia explicar a variabilidade observada na sobrevivência e ser útil na estratificação para o subgrupo de novas estratégias terapêuticas.

SCLC muitas vezes ocorre inicialmente como um tumor localizado centralmente endobrônquica [10], uma característica que fez esse tipo de câncer ideal para exame broncoscópico. Na verdade, o diagnóstico histológico inicial de SCLC é rendido frequentemente via exame broncoscópico [10]. As evidências sugerem que os achados anormais no exame broncoscópico está associado a recidiva precoce ou SCLC [11]. Além disso, os pacientes com SCLC invasão pelo tumor mucosa endobrônquica são menos sensíveis à quimioterapia, quando comparado com aqueles sem invasão mucosa endobrônquica [11]. No entanto, a associação entre a invasão mucosa endobrônquica e os resultados de sobrevivência em pacientes com SCLC não tem sido bem tratada.

Este estudo foi concebido para identificar se endobrônquica invasão mucosa é um preditor independente de sobrevivência pobre em pacientes com CPPC, e para comparar o tempo de sobrevivência entre os pacientes com e sem invasão da mucosa endobrônquica em toda a coorte e em subgrupos estratificados como estágios limitados e extensas.

pacientes e métodos

os sujeitos do estudo

os registros médicos de janeiro 1998 através de dezembro 2005 foram revisados ​​para todos os pacientes diagnosticados com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) no Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan, um centro de transferência de nível terciário. O diagnóstico foi baseado no exame histológico de amostras de biópsia ou por agulha fina citologia aspirativa. Havia 765 pacientes com SCLC durante este período de tempo. Todos os pacientes foram esclarecidos sobre as indicações da broncoscopia, que é uma parte integrante dos processos de diagnóstico. Entre eles, 432 pacientes receberam exame broncoscópico para o tecido prova e estadiamento do CPPC, e foram incluídos na análise. Pacientes sem exame broncoscopia, ou pacientes com outras malignidades que SCLC anteriores ou co-existentes foram excluídos da análise. No exame broncoscópico adicional foi realizada para este estudo. O conselho de revisão institucional de Chang Gung Memorial Hospital aprovou este estudo e dispensou a exigência de consentimento informado. Um certificado IRB de aprovação do estudo na versão em Inglês foi anexado juntamente com autorização assinada do paciente representante para exame broncoscópico na versão Inglês e Chinês nos arquivos de suporte.

estadiamento e diagnóstico Procedimentos

Todos os pacientes tinham uma história completa, exame físico, avaliação do estado de desempenho e investigações para definir a extensão de sua doença, que incluiu hematologia de rotina e bioquímica, a radiografia de tórax, broncoscopia, tomografia computadorizada (TC) do tórax, incluindo a parte superior do exame do abdômen ou ultra-som do abdômen, e cintilografia óssea. bioquímica de rotina incluíram aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (AlkP), lactato desidrogenase (LDH) e a medição dos electrólitos séricos (sódio, potássio e cloreto), creatinina sérica e azoto da ureia no sangue. A tomografia de crânio não era obrigatória, a menos que os sintomas neurológicos estiveram presentes. Os pacientes foram classificados em limitado no palco ou doença extensa fase de acordo com a Administração Lung Cancer Study Group Veterans ‘[5]. doença limitada (LD) foi definida como aquela confinado a um tórax, incluindo os nós do mediastino e supraclaviculares bilaterais; qualquer envolvimento para além destes limites foi definida como a doença extensa (ED). Pacientes com derrame pleural foram incluídos na categoria ED. O estado Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho [12] e localização do tumor no diagnóstico inicial de SCLC foram registados. envolvimento extra-pulmonar foi definida como SCLC com metástases à distância que não seja intra-torácica metástases em linfonodos.

Tratamento

O estudo também registrou terapias administradas em todos os pacientes, incluindo radioterapia, quimioterapia, concorrente quimio-radioterapia (CCRT), e melhores cuidados de suporte. Quimioterapia etoposídeo denotado (60 mg /m

2) dada no dia 1 e cisplatina (60 mg /m

2) dada no dia 03/01 em uma base mensal por 4-6 ciclos como a primeira quimioterapia line. Em pacientes que não respondem à quimioterapia de primeira linha ou intolerantes de toxicidade, o topotecano (1,2 mg /m

2) dada no dia 05/01 em uma base mensal vai ser prescritos em vez disso. Neste estudo, 161 pacientes (51,2%) receberam menos de 3 ciclos de quimioterapia, 99 (31,5%) receberam 3 a 5 ciclos de quimioterapia, e 54 (17,2%) recebeu 6 ciclos de quimioterapia. Havia 30 pacientes que receberam 2

nd linha de quimioterapia topotecano. CCRT incluídos administração de radioterapia torácica simultaneamente com etoposídeo e cisplatina nas primeiras 6 semanas de quimioterapia.

Estudo broncoscopia

O local provável da lesão foi determinada inicialmente por posterior convencional radiografia torácica anterior com ou sem tomografia computadorizada de tórax. Um broncoscópio de fibra óptica flexível (BF-P240 ou BF-40, Olympus, Tóquio, Japão) foi em seguida inserido através narina após pulverização locais de xilocaína a 2% para anestesia. A saturação da frequência cardíaca e oxigênio de cada paciente foi monitorado por um oxímetro de pulso durante o procedimento. Em todos os pacientes, foi realizada uma inspecção visual da laringe, cordas vocais, traqueia, carina, e todos os orifícios segmentares de ambos os pulmões. solução salina normal foi instilado através do broncoscópio, com aspiração de lavagens para exame citológico. biópsias brônquicas foram feitas com uma pinça, e um mínimo de três biópsias foram tomadas. biopsias brônquicas foram realizadas em lesões suspeitas, incluindo nódulos endobrônquica e estreitamento ou obliteração da luz brônquica por mucosa inchado. envolvimento das mucosas foi confirmada por exame histológico (Figura 1). A invasão da mucosa endobrônquica foi definido como tumor se estende acima da lâmina própria da mucosa. Cada paciente recebeu, pelo menos 3 partes de amostras (4,5 média, entre 3 e 6) a partir do local envolvido. Todas as amostras foram embebidas em parafina e cortadas ao mesmo espessamento a uma distância fixa em 4 lâminas. Paciente será classificado se qualquer um dos slides apresentados com tumor se estende acima da lâmina própria.

(A) Initial CXR mostrou lesões hilares certas. (B) A broncoscopia revelou brônquio estreitou devido à compressão externa (figura superior), ea invasão da mucosa (valor mais baixo). (C) No exame histológico do tecido biopsiado, endobrônquica invasão da mucosa (EMI) foi identificado com tumor (seta fina) se estende acima lâmina própria (seta grossa) sob exame do campo de alta potência (400X).

Métodos estatísticos

as estatísticas descritivas foram utilizadas para examinar as características demográficas da população do estudo. tempo de sobrevivência foi expresso como mediana e intervalo inter-quartil (IQR). As variáveis ​​entre dois grupos foram comparados usando o teste t de Student para variáveis ​​contínuas eo teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para as variáveis ​​categóricas. Análises univariadas foram utilizados principalmente para seleção de variáveis, com base em um valor de p abaixo de 0,1. As variáveis ​​selecionadas foram inseridos em uma análise de regressão multivariada que identificou os efeitos líquidos de cada fator individual. odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a contribuição independente de fatores significativos. As variáveis ​​selecionadas foram ainda analisados ​​com o modelo de riscos proporcionais de Cox para ajustar para os potenciais efeitos de confusão entre cada outro fator. taxa de risco (HR), com intervalo de confiança de 95% (CI) foi usado para relatar o resultado. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan e Meier e as curvas foram comparadas de acordo com um fator pelo teste de log rank. As análises foram realizadas utilizando o software SPSS versão 12.0 (Chicago, IL, EUA).

Resultados

características do paciente

A Tabela 1 apresenta as características do paciente, incluindo sexo, idade, tabagismo status, performance status, estadiamento clínico, a quimioterapia recebida e localização do tumor. Havia 364 (84%) pacientes encontrados para ter invasão da mucosa endobrônquica por células cancerosas no exame broncoscópico. As características dos pacientes com ou sem invasão da mucosa endobrônquica são semelhantes (Tabela 1), embora os pacientes com invasão mucosa endobrônquica tendem a ter menos sessões de quimioterapia devido à má resposta à quimioterapia e à progressão mais rápida da doença.

A duração da sobrevivência

A sobrevida média de todos os pacientes com SCLC foi de 161 (IQR, 46-348) dias; 206 (IQR, 79-403) dias para pacientes em estágio limitadas, e 137 (IQR, 40-314) dias para pacientes em estágio extensas (Tabela 2). Usando a análise de Kaplan-Meier, o tempo de sobrevivência foi medida a partir da data do diagnóstico, e a morte de todas as causas durante o período de acompanhamento foi tomado como o resultado. Pacientes com invasão da mucosa tiveram pior sobrevida do que pacientes sem (hazard ratio [HR] 2,03, 95% CI 1,55-2,42, p 0,0001) (Figura 2). A sobrevida média para pacientes com invasão mucosa endobrônquica foi de 145 (IQR, 39-322) dias, enquanto que a média de sobrevivência para aqueles sem invasão da mucosa foi de 290 (IQR, 129-626) dias. Em pacientes em estágio extensas, pacientes com invasão mucosa endobrônquica tiveram pior sobrevida do que aqueles sem (HR 1,8, IC 95% 1,27-2,33, p = 0,0005) (Figura 3) com uma sobrevida média mais curto de 125 dias (IQR, 31-277 dias , P 0,001) em comparação com a de pacientes com mucosa intacta (207 dias, IQR, 123-449 dias). Em pacientes em estágio limitados, os pacientes com invasão mucosa endobrônquica também tiveram pior sobrevida do que aqueles sem (HR 2,27; IC 95% 1,57-3,04, p 0,0001) (Figura 4), com uma mediana de sobrevida mais curta de 180 dias (IQR, 60-353 dias; P . 0.001), em comparação com a de pacientes com mucosa intacta (460 dias, IQR, 215-742 dias)

A linha tracejada representa pacientes com mucosa intacta; a linha contínua representa pacientes com invasão mucosa

O linha a tracejado representa pacientes com mucosa intacta.; a linha contínua representa pacientes com invasão mucosa

A linha tracejada representa pacientes com mucosa intacta.; a linha contínua representa pacientes com invasão mucosa.

Análise univariada

A análise univariada (Tabela 3) permitiu-nos identificar os possíveis fatores potencialmente associados com o tempo de sobrevida menor do que a média de sobrevivência ( 161 dias) em doentes com CPPC de toda a coorte. Analisou-se a associação entre a diminuição dias de sobrevivência e variáveis, incluindo idade, sexo, estado de desempenho, estadiamento clínico, a invasão da mucosa, e administração da terapia dos pacientes. Os resultados revelaram que a idade (OR, 1,04; 95% CI, 1,02-1,05), extensa fase (OR, 1,61; 95% CI, 1,10-2,36), e a invasão da mucosa endobrônquica (OR, 2,21; IC 95%, 1,28- 3,80) foram significativamente associados com uma diminuição na sobrevivência, enquanto bom estado geral, com escala ECOG ≤2 (OR, 0,19; IC 95%, 0,12-0,30) e recebendo quimioterapia mais de 4 ciclos (OR, 0,41; IC 95%, 0,30 -0,56) e estão associados a uma melhor sobrevida. Em pacientes com o tamanho do tumor mensurável, a análise univariada revelou nenhuma diferença de tamanho entre os pacientes com maior tempo de sobrevivência e aqueles com menor sobrevida (5,70 ± 3,74 vs 5,61 ± 2,22, p = 0,432; respectivamente).

O Cox proporcional Análise de Perigos

O teste do qui-quadrado revelou alta correlação entre bom estado geral, com escala ECOG ≤2 e quimioterapia recebidos (p 0,0001). No entanto, não houve correlação significativa identificada entre idade, estágio extensa, invasão da mucosa endobrônquica, e quimioterapia recebida. Portanto, a idade, grande fase, invasão da mucosa endobrônquica, e recebeu quimioterapia foram introduzidos no modelo de riscos proporcionais de Cox. Os resultados (Tabela 4) mostrou que a idade (HR, 1,04; 95% CI, 1,03-1,06), estágio extensa (HR, 1,39; 95% CI, 1,06-1,84), e a invasão da mucosa endobrônquica (HR, 2,01; 95% CI, 1,30-3,10) foram fatores contribuintes independentes para menor sobrevida, enquanto que a quimioterapia recebida (HR, 0,32; 95% CI, ,25-,42) foi um fator contribuinte independente para melhor resultado

Discussão

Este estudo demonstrou que 84% (364/432) dos doentes com CPPC teve invasão da mucosa endobrônquica por células cancerosas, enquanto o câncer foi diagnosticado inicialmente. Embora as características basais foram similares entre pacientes com e sem envolvimento endobrônquico, doentes com CPPC com envolvimento da mucosa endobrônquica estavam em risco significativamente maior de diminuição do tempo de sobrevivência mesmo após o ajuste da idade dos sujeitos, sexo, estadiamento clínico e terapia administrada. Entre os pacientes com CPPC, tanto de estágios limitados ou extensas, a sobrevida média para pacientes com invasão da mucosa endobrônquica foi menor do que aqueles sem, respectivamente.

Muitos estudos tentaram identificar os parâmetros clínicos e laboratoriais para prever sobrevivência a longo prazo no cancro do pulmão de pequenas células [6], [7], [13], [14]. Compatível com relatórios anteriores, nossos resultados também indicaram que a idade [6] e fase extensa [7] foram fatores contribuintes independentes para menor sobrevida, ao receber quimioterapia [7] há menos de 4 cursos foi um fator contribuinte independente para melhor resultado. Recentemente, outros fatores prognósticos como os da linha de base que circulam número de células tumorais e mudanças na circulação número de células do tumor após a quimioterapia têm sido relatadas como um fator prognóstico independente para SCLC [15]. Um estudo anterior relatou uma taxa muito mais elevada de recidiva do tumor e uma pior resposta à quimioterapia em pacientes com CPPC, com achados anormais no exame broncoscópico [11]. No entanto, o estudo não empregam análise multivariada para avaliar o poder preditivo independente do envolvimento da mucosa endobrônquica na sobrevivência. Por meio de Cox modelo de riscos proporcionais, o nosso estudo revela que a invasão da mucosa endobrônquica é um fator prognóstico independente para mau resultado em pacientes com CPPC, mesmo sob o controle de outras variáveis ​​associadas. O poder preditivo para pior sobrevida do envolvimento da mucosa endobrônquica é tão forte como a de grande palco. Assim, além de prognosticadores atualmente reconhecidos, circulando o número de células tumorais e invasão da mucosa endobrônquica pode ser levado em consideração para a estratificação de risco de pacientes na prática clínica e ajudar os médicos a tomar decisões de tratamento adequados para pacientes individuais

.

Embora se acredite que SCLC resulta de ou está relacionada com as células neuroendócrinas pulmonares [2], [3], provas emergentes também indica a possibilidade de que uma célula não-neuroendócrinas, tais como células de adulto pulmonares estaminais e células progenitoras [16], pode adoptar características neuroendócrinas através de mutação genética [17]. A etapa chave da invasão mucosa endobrônquica é a interrupção da membrana basal por células cancerosas. Os estudos anteriores [18], [19] propuseram um modelo de invasão e metástases de células cancerosas em que a membrana basal (BM) desempenha um papel importante como uma barreira contra a invasão de células de tumor [20]. Tem havido vários relatos que afirmam que a ruptura da BM em vários tumores significativamente correlacionados com a progressão do tumor e, por conseguinte, com a sobrevivência reduzida paciente [21] – [24]. A associação entre a invasão mucosa endobrônquica e baixa sobrevida em pacientes com CPPC pode ser atribuída à maior capacidade de invasão do tumor com liberação de enzimas proteolíticas, resultando em degradação do BM. A expressão de E-caderina, um receptor de adesão célula-célula dependente de cálcio que restringe a invasão de células e reduz a metástase, em células de tumor oferece uma sobrevivência global favorável em pacientes SCLC [25]. Por outro lado, a activação ou alternância de c-Met via leva à maior proliferação celular e capacidade de invasão está associado com prognóstico pobre em CPPC [25] – [27]. Embora miRNAs foram propostos para estar implicado na alternância de comportamento biológico do tumor SCLC, tais como capacidade de invasão tumoral ou chemoresistance [28], [29], um estudo recente não encontrou qualquer miRNA relatada foi de prognóstico ou relacionado ao comportamento maligno em doentes com CPPC [30 ]. A interrupção no controle epigenético de proliferação celular, incluindo a metilação de ADN [31], [32] tem sido mostrado para contribuir para a sobrevivência de células prolongada e descontrolada. Mais estudos são necessários para investigar se existem perfis aberrantes miRNA ou interrupção epigenética, ou expressão de E-caderina ou ativação c-Met em SCLC com alto potencial de invasão da mucosa endobrônquica.

Mesmo estratificada como estágio limitada ou extensa , a presença de invasão mucosa endobrônquica entre pacientes SCLC também prediz uma sobrevivência diminuiu em cada subgrupo. Interessantemente, o tempo médio de sobrevivência (207 dias) para os pacientes com SCLC e extensa encenado invasão mucosa endobrônquica é semelhante à sobrevivência média para pacientes com SCLC limitado encenado em toda a coorte (206 dias). A presença de invasão mucosa endobrônquica pode ser usado para identificar os pacientes com maior risco para o resultado pobre. Depois disso, o exame broncoscópico rotina para a invasão endobrônquica e monitorização frequente durante o tratamento pode ser considerado para todos os pacientes SCLC. Para pacientes com invasão mucosa endobrônquica, mesmo na fase limitada, intervenção terapêutica intensiva pode ser considerado. No entanto, o impacto da invasão endobrônquica em resultados SCLC precisa ser confirmada por estudos prospectivos. Além disso, a combinação de sistema de estadiamento Veteran Administration Caso Lung Cancer Study Group e presença de invasão mucosa endobrônquica pode fornecer um melhor poder preditivo para o prognóstico em pacientes com SCLC.

Em conclusão, o presente estudo mostrou que os pacientes com CPPC com o envolvimento mucosa endobrônquica teve tempo de sobrevida mais curta do que pacientes sem comprometimento da mucosa endobrônquica. O envolvimento da mucosa endobrônquica é um preditor independente de sobrevivência diminuída em pacientes com CPPC, mesmo depois de tomar idade, sexo, estadiamento clínico e tratamento administrada em conta. Nosso estudo avança a noção de que a detecção de invasão da mucosa pelo exame broncoscópico é obrigatória em pacientes com SCLC. A presença do comprometimento da mucosa endobrônquica pode oferecer um novo preditor de resultado e ser utilizado na estratificação de risco em pacientes com CPPC.

Informações de Apoio

Documento S1.

Um certificado IRB da aprovação do estudo na versão Inglês.

doi: 10.1371 /journal.pone.0047613.s001

(PDF)

Documento S2.

autorização assinada do paciente Representante para exame broncoscópico em Inglês Versão.

doi: 10.1371 /journal.pone.0047613.s002

(PDF)

Documento S3.

autorização assinada do paciente Representante para exame broncoscópico na versão chinesa.

doi: 10.1371 /journal.pone.0047613.s003

(PDF)