Abstract

Fundo

Há uma necessidade urgente de um modelo robusto, clinicamente útil preditivo para a sobrevivência em um grupo heterogêneo de pacientes com câncer metastático referida radiação oncológica.

Métodos

a partir de maio de 2012 a agosto de 2013, 143 pacientes consecutivos com câncer em estágio IV foram avaliados prospectivamente por um único oncologista. Analisamos retrospectivamente o efeito de 29 paciente, laboratório e fatores prognósticos relacionados ao tumor sobre a sobrevida global por meio de análise univariada. Variáveis ​​que foram estatisticamente significativas na análise univariada foram inseridos em um regressão de Cox multivariada para identificar preditores independentes de sobrevida global.

Resultados

A sobrevida global mediana foi de 5,5 meses. Quatro fatores prognósticos previu significativamente a sobrevida em análise multivariada incluindo o estado de desempenho ECOG (0-1 vs. 2 vs. 3-4), número de tumores ativos (1 a 5 vs. ≥6), os níveis de albumina (≥3.4 vs. 2,4 a 3.3 vs. .. 2.4 e local primário do tumor (mama, rim ou da próstata vs. Other) estratificação grupo de risco foi realizada através da atribuição de pontos para os fatores prognósticos adversos resultantes em grupos muito baixo, baixo, médio e alto risco A sobrevida média foi de 31,4 meses para os pacientes de risco muito baixos em comparação com 14,5 meses para baixo risco, 4,1 meses para risco intermediário e 1,2 meses para alto risco (p 0,001).

Conclusões

Estes dados sugerem que um modelo que considera performance status, extensão da doença, local do tumor primário e albumina sérica representa um modelo simples para prever com precisão a sobrevivência de pacientes com câncer em estágio IV que são potenciais candidatos para a terapia de radiação

Citation:. Kao J , ouro KD, Zarrili G, Copel E, Silverman AJ, Ramsaran SS, et al. (2015) preditores clínicos de sobrevida para pacientes com câncer em estágio IV Referido Radiation Oncology. PLoS ONE 10 (4): e0124329. doi: 10.1371 /journal.pone.0124329

Editor do Academic: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos

Recebido: 20 Janeiro, 2015; Aceito: 02 de março de 2015; Publicação: 20 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Kao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability: Para garantir o cumprimento com a carta de aprovação IRB existente e HIPAA para os pacientes, o conjunto de dados de-identificados completo não pode ser disponibilizado sem a aprovação prévia por escrito do Bom samaritano Hospital Institutional Review Board. Os pedidos de Dados de-identificados podem ser feitas com o Dr. William Engellener, presidente da Good Samaritan Hospital Medical Center Institutional Review Board

Financiamento:. O autor (es) não recebeu qualquer financiamento específico para este trabalho

competir interesses: Os autores declararam que não há interesses concorrentes existem

Introdução

Cerca de metade dos doentes com cancro encaminhados para avaliação radioterapia tem câncer em estágio IV [1]. Uma estimativa precisa da expectativa de vida de pacientes com câncer metastático continua a ser um desafio difícil para os médicos [2]. Ao usar a intuição e experiência por si só, os médicos superestimam sistematicamente sobrevida em pacientes com câncer incurável [3,4]. Uma estimativa mais precisa da sobrevivência pode reduzir a administração de cursos desnecessariamente prolongados de radioterapia paliativa [5,6]. Por outro lado, é importante para os médicos para identificar um subgrupo de pacientes com câncer metastático que podem se beneficiar de um melhor controle local e sobrevida livre de doença com a terapia local e sistêmica agressiva [7,8]. Portanto, há uma clara necessidade de modelos robustos de sobrevivência previsto em câncer em estágio IV.

Os doentes com cancro metastático são heterogêneos e com excepção do status de desempenho, não houve acordo uniforme sobre preditores de sobrevida [9 ]. performance status sozinho representa apenas menos de metade da variabilidade na sobrevida observada em pacientes com câncer em estado terminal [10]. Uma revisão recente pela Associação Europeia de Cuidados Paliativos de estudos publicados tentaram identificar subgrupos favoráveis ​​e desfavoráveis ​​e mostrou que fatores prognósticos avaliados foram altamente variável [11]. Em, estado de desempenho geral e sinais e sintomas de falência de órgãos, incluindo dispneia, disfagia, perda de peso, anorexia e estado mental alterado clínicos, foram os preditores mais fortes de sobrevivência [11]. Embora ainda não amplamente utilizado em oncologia de radiação, o Paliativos Score Scale Desempenho aumenta status de desempenho com medidas de extensão da doença, auto-cuidado, a ingestão oral e nível de consciência [12,13]. Em estudos mais recentes com pacientes que ainda eram candidatos para a terapia anticancro, houve valor adicional na incorporação tipo de tumor, extensão da doença metastática e selecione valores de laboratório para refinar ainda mais o modelo prognóstico [14,15].

Com a objetivo de melhorar as estimativas de sobrevida em pacientes com câncer em estágio IV referidos oncologia de radiação, foi realizada uma análise abrangente que avalia sistematicamente possível clínicos, de imagem, laboratoriais e preditores patológicas de sobrevivência.

Materiais e Métodos

Critérios de inclusão

Este estudo incluiu pacientes consecutivos com idade superior a 18 anos com estágio metastático IV tumor sólido que foram encaminhados para um único médico em um departamento de oncologia de radiação com base em hospital de grande comunidade. Este estudo risco mínimo foi aprovado pela Good Samaritan Hospital Institutional Review Board com dispensa de consentimento informado.

Recolha de Dados

A história, exame físico, exames radiológicos, exames de patologia e laboratório foram documentados por revisão de prontuário eletrônico (EPIC). A confirmação de sobrevivência foi realizada pela avaliação da maioria escritório visita recente ou atividade confirmado no prontuário eletrônico hospital. A confirmação do status de sobrevivência e data da morte foi realizada utilizando análise do Índice de morte de Segurança Social. Os pacientes que foram perdidos para follow-up foram censurados na última visita clínica

Os seguintes fatores relacionados ao paciente foram coletadas:. Idade, sexo, raça, pontuação de desempenho ECOG, perda de peso, estado civil, pontuação Charlson comorbidade e sintomas (dispnéia, dor, estado mental alterado, os sintomas da síndrome de anorexia /caquexia) [1,9,16,17]. estado mental alterado é definido como mudanças na função cerebral da linha de base, incluindo confusão, sonolência, delírio, demência ou coma. exame laboratorial incluiu contagem de leucócitos, porcentagem de linfócitos, albumina sérica e bilirrubina total [18,19,20]. lactato desidrogenase e proteína C reativa não foram rotineiramente realizados em nossa instituição. A seguir tumor fatores relacionados foram analisados: local do tumor primário, histologia, o site (s) metástase, número de tumores ativos, número de órgãos envolvidos, o estado da doença (recém-diagnosticados com estágio IV vs. diagnóstico prévio de câncer de estágio IV) e doença- livre intervalo de 12 meses [1,9]. Número de tumores activos foi quantificada por medição de identificação de tumores 1 cm de eixo curto no CT ou ressonância magnética ou aumento da atividade do radiofármaco em PET ou cintilografia óssea. Oligometastases foram definidos como 1 a 5 tumores activos no imagiologia de corpo inteiro [21]. cancros da mama, próstata e rim foram previamente associada a um prognóstico mais favorável em pacientes com radioterapia doença metastática receber [15,22]. Não houve dados perdidos com exceção de valores de status e de laboratório conjugais em ≤20% da população paciente.

Metodologia Estatística

A análise estatística foi realizada com Stata 8.0. O desfecho primário foi a sobrevida global, definida como o tempo desde a consulta de oncologia de radiação inicial a data da morte. Dados de sobrevivência foi analisada pelo método de Kaplan-Meier e resumida pela mediana e sobrevivência de 6 meses. O método log-rank foi utilizado para comparar o efeito do paciente e variáveis ​​relacionadas ao tumor na sobrevida global. As variáveis ​​contínuas foram categorizadas em dois ou três classes que utilizam pontos de corte sugeridos pela revisão da literatura.

Para ajustar os efeitos de comparações múltiplas, variáveis ​​que foram significativas no valor de p 0,02 na análise univariada foram inseridos em um multivariada Cox análise. A suposição de riscos proporcionais foram graficamente verificado examinando o log [-log (probabilidade)] enredo ao longo do tempo. Para determinar o valor prognóstico de cada co-variável no modelo final, uma regressão linear foi realizada na sobrevivência de 6 meses. A proporção de variabilidade na sobrevivência observou que foi explicada pelo modelo predicativo foi medida pelo coeficiente de correlação múltipla R

2.

Resultados

Fatores prognósticos de pacientes-Specific

Entre maio de 2012 a setembro de 2013, 143 pacientes com metástases distantes foram encaminhados para avaliação de oncologia de radiação com 57% de consultas hospitalares e 43% consultas ambulatoriais. A sobrevida mediana foi de 5,5 meses. A mediana de seguimento para os pacientes sobreviventes foi de 19,1 meses (variando de 0,5 a 32,1 meses). A idade média foi de 67 anos +/- 13 anos (variação 33-97). As mulheres representavam 59% da população de doentes e a maioria dos pacientes eram brancos (80%). Com relação ao status de desempenho, 29% eram ECOG 0-1, 32% eram ECOG 2 e 40% eram ECOG 3-4. A incidência de moderada a grave dispnéia foi de 15% ea incidência de dor moderada a grave foi de 48%. estado mental alterado foi observada em 14%, extensa comorbidade foi observado em 8% e de peso significativa perda, anorexia ou disfagia foi observado em 34% (Tabela 1).

Foram realizadas análises univariadas sobre o efeito de fatores do paciente sobre a sobrevivência. Sexo, raça, dispnéia, dor e soro bilirrubina não prever a sobrevida. Nove fatores previu fortemente a sobrevivência curta incluindo ≥80 anos, ECOG 3-4, não estado civil, estado mental alterado, Charlson pontuação comorbidade ≥4, perda de peso, anorexia ou disfagia, contagem 11, por cento linfócitos 12 %, albumina sérica de 2,4 a 3,3 e albumina sérica. 2,4

Fatores prognósticos tumor-específica

Os sítios primários mais comuns foram de pulmão (45%), de mama (13%), colorretal (10%), da próstata (6%), do endométrio (5%), rim (4%) e gastroesofágico (4%). A maioria dos tumores foram adenocarcinoma (57%), seguido pelo carcinoma de células pequenas (11%) e carcinoma de células escamosas (8%). Um quarto dos pacientes (25%) tinham de 1 a 5 tumores ativos e 29% tinham apenas um órgão envolvido. metástases cerebrais estavam presentes em 40% dos pacientes, 50% tinham metástases ósseas, 20% tinham metástases hepáticas, 47% tinham pulmão ou metástases pleurais, 39% tinham linfonodos distantes, 10% tinham metástases adrenais, 8% dos pacientes tiveram medula espinhal compressão ou envolvimento, 5% tinham pele ou músculo metástases e 9% tinham carcinomitosis abdominal ou serosa /metástases do omento.

Os resultados da análise univariada de fatores tumorais estão listadas na Tabela 2. Recém-diagnosticado cancro e tempo de inicial diagnóstico de câncer não prever para a sobrevivência, enquanto o tamanho do tumor foi um preditor relativamente fraco da sobrevivência (p = 0,02). Mama, próstata e tumor primário rim, adenocarcinoma, de 1 a 5 tumores ativos, órgão envolvido única e ausência de envolvimento do fígado e da medula espinal foram associados com maior sobrevida. Osso metástases apenas fracamente previu a sobrevida (p = 0,03).

análise multivariada

Entre 16 variáveis ​​que foram significativas na análise univariada, 4 permaneceram significativas na análise multivariada Cox (Tabela 3) . Os preditores mais fortes de maior sobrevida foram performance status ECOG 0-1 (HR 1,95), menos de 6 tumores ativos (HR 2,70), local favorável do tumor primário (HR 3,33) e albumina sérica normal (HR 2,09). Houve uma tendência de melhora da sobrevida com o estado mental normal e histologia de adenocarcinoma, embora estes co-variáveis ​​não alcançou significância estatística.

Desenvolvimento de um Predictive Model

Para obter uma pontuação composta, incorporamos variáveis ​​que foram estatisticamente significativas na análise multivariada Cox em uma regressão logística para prever a sobrevida de 6 meses (Tabela 4). Avaliação do coeficiente de regressão para cada ponderação informada covariável do modelo final. A magnitude relativa dos coeficientes de regressão sugeriu que os dois co-variáveis ​​com 2 subgrupos (número de tumores ativos e local do tumor primário favoráveis) devem ser pesados ​​igualmente atribuir 1 ponto por um fator de risco desfavorável. Para os dois co-variáveis ​​com 3 subgrupos (estado de desempenho ECOG e albumina sérica), estado de desempenho ECOG tinha o dobro do peso de albumina. Portanto, 1 ponto foi designado para ECOG 2, 2 pontos foram designados para ECOG de 3 a 4, 0,5 pontos para a albumina sérica 2,4 a 3,3 e 1 ponto para albumina sérica 2,4. co-variáveis ​​favoráveis ​​foram atribuídos 0 pontos.

O desempenho do modelo preditivo

pontuações compostas variou de 0 a 5. Os escores compostos foram utilizados para classificar pacientes em 4 grupos com sobrevivência média claramente distintos (Tabela 5). Havia um grupo de risco muito baixo com uma pontuação composta de 0 a 1 tinham uma sobrevida média de 31,4 meses (95% intervalo de confiança de 15,5 meses para não atingidos). A coorte de baixo risco com uma pontuação composta de 1,5 a 2 tiveram uma sobrevida mediana de 14,5 meses (95% intervalo de confiança de 8,0 a 21,4 meses). O grupo de risco intermediário tinha uma pontuação composta de 2,5 a 3,5 teve uma sobrevida mediana de 4,1 meses (95% intervalo de confiança de 2,6 a 5,7 meses). O grupo de alto risco tiveram uma pontuação composta de 4 a 5 e teve uma sobrevida mediana de 1,2 meses (95% intervalo de confiança de 0,7 a 1,5 meses). grupo de risco previu fortemente a sobrevida global com um valor de p . 0.001 (Fig 1)

pacientes de risco muito baixo tem uma pontuação de risco de 0 a 1. pacientes de baixo risco têm uma pontuação de risco de 1,5 a 2. Intermediate pacientes de risco tem uma pontuação de risco de 2,5 a 3,5. patinets de alto risco tem uma pontuação de risco de ≥4. Os pacientes recebem 1 ponto para albumina sérica status de 2,4, ECOG desempenho 2, ≥6 tumores ativos ou sítio primário diferente de mama, rim ou da próstata. Os pacientes recebem 2 pontos para performance status ECOG de 3 a 4 e 0,5 pontos para a albumina sérica 2,4 a 3,3.

Comparação de sobrevivência real com a sobrevivência previsto deu um valor de R

2 de 0,50 em comparação com 0,34 para performance status ECOG sozinho, 0,15 albumina sérica, 0,11 para o número de tumores ativos e local do tumor primário.

Discussão

Depois de uma revisão global dos pacientes contemporâneos avaliada em um baseado hospital centro de oncologia de radiação, foram identificados inúmeros preditores de sobrevida em análise uni e multivariada. É importante ressaltar que nós identificamos subgrupos chave bastante comum de pacientes com uma sobrevida média de menos de 2 meses, incluindo age≥80, ECOG 3-4, linfopenia e sintomas da síndrome de anorexia /caquexia. Além disso, foram identificados subgrupos menos comuns de pacientes com sobrevida média de menos de 2 meses, incluindo alteração do estado mental, pontuação de comorbidade de Charlson ≥4, albumina sérica 2,4, bilirrubina elevada, esôfago /gástrica /pancreático ou tumor primário desconhecido, carcinoma pouco diferenciado e compressão da medula espinhal. Por exemplo, um paciente com ECOG 3-4 e ≥6 tumores ativos tem um prognóstico grave, com uma sobrevida mediana de 1,2 meses ea sobrevida além de 6 meses é altamente improvável. pacientes de risco desfavoráveis ​​podem ser melhor classificada doença metastática como muito avançada.

Por outro lado, estes dados confirmam que oligometastases não são incomuns, o que representa 25% da fase IV pacientes encaminhados à oncologia de radiação [23]. Os pacientes com ECOG 0-1, câncer de mama ou de rim, 1 a 5 tumores ativos e envolvimento de um único órgão foram associados com sobrevida média superior a 12 meses. Junto com estudos biológicos e genéticos recentemente publicados, estes dados suportam a noção de que os pacientes com oligometastases são um subconjunto distinto da fase IV cancros que podem ter prolongado a sobrevida livre de doença [24]. Uma pesquisa recente sugere que a radioterapia estereotáxica corpo com ou sem terapia sistêmica concomitante é uma promessa para melhorar ainda mais a sobrevida livre de progressão com um perfil aceitável de toxicidade para pacientes selecionados com oligometastases [21,25,26].

Em nosso estudo, identificamos 4 preditores robustos de sobrevivência na análise multivariada. Consistente com estudos anteriores, performance status ECOG foi um forte preditor de sobrevivência, mas representa apenas uma fração da sobrevivência observado. Número de tumores activos também era um forte previsor de sobrevivência que também está incluído no paliativos escala desempenho Pontuações [12]. síndrome /caquexia Anorexia é um forte preditor de câncer terminal. Neste estudo, a baixa albumina sérica previu fortemente para a sobrevivência curta. Algo surpreendente foi que metástases cerebrais não impactou fortemente a sobrevivência. Em nossa série, 27% dos pacientes com metástases cerebrais sobreviveram ao longo de 12 meses. Tem havido um interesse crescente na redução da toxicidade tardia de radioterapia de cérebro total em sobreviventes a longo prazo de metástases cerebrais [27]. No entanto, uma vez que apenas 41% das metástases cerebrais sobreviver 6 meses, a seleção cuidadosa usando critérios como ECOG 0-2, doença extracraniana limitado, sem perda de peso e nenhum estado mental alterado para a cirurgia e /ou radiocirurgia estereotáxica.

o grupo de Toronto-Sunnybrook Centro Regional cancer publicou estudos de referência sobre fatores prognósticos para uma grande população de pacientes com câncer em estágio IV se refere a um serviço de radioterapia paliativa [15]. Com o objetivo de simplicidade, eles demonstraram que o cancro da mama, osso apenas metástases e KPS≥70 foi associada com maior sobrevida. No entanto, os autores reconheceram que o seu modelo estatisticamente significativa explicado menos do que 30% da variação observada. Um segundo estudo da Universidade de Minnesota identificados performance status como o mais forte preditor de sobrevivência, com alguma contribuição do local primário e metástase solitária por sobreviventes mais ≥8 mês [28]. Em nossa análise, os pacientes com tumores de mama, quer primária, da próstata ou primárias de rim tiveram melhor sobrevida do que os outros tumores primários. O modelo TEACHH recentemente publicado pela Harvard Medical School suplementado site principal e estado de desempenho com quimioterapia prévia, hospitalização prévia e metástases hepáticas, mas não incluem valores de laboratório, perda de peso ou sintomas clínicos [29]

.

explicações prováveis ​​para o variação na fatores prognósticos identificados em estudos de doença em estágio IV incluem as diferentes populações de pacientes e diferenças significativas nos parâmetros coletados. Alguns estudos focados hospice apenas em muito avançada ou doentes de cuidados paliativos que deemphasized a contribuição de características do tumor [30,31]. fatores prognósticos identificados entre pacientes com câncer estádio IV hospitalizados não podem ser generalizados para pacientes externos que tendem a ter uma melhor função e os níveis elevados de actividade [14,29,30]. A única força deste estudo é que os pacientes neste estudo foram uniformemente avaliados por um único médico, em vez de dados agregados de vários fornecedores. Portanto, o nosso banco de dados avaliados parâmetros relevantes do que os esforços anteriores no campo da prognostication sobrevivência em oncologia de radiação mais clinicamente. Nosso modelo preditivo tinha uma robusta R

2 coeficiente de 0,50, que foi significativamente maior do que o estado de desempenho sozinho ou o modelo de Toronto publicou três variável de 0,23 [15]. fraquezas potenciais deste estudo são o desenho do estudo retrospectivo, a população heterogênea paciente e da relativamente baixa proporção de eventos para variáveis ​​analisadas. validação prospectiva multi-institucional desse modelo em relação a modelos concorrentes, como os modelos de Toronto e de Harvard está em curso. Além disso, o desempenho de vários modelos preditivos deve ser testado em tipos específicos de tumores primários, metástases específicos e deve incluir biomarcadores adicionais, incluindo genómica. Além disso utilização e desenvolvimento de modelos preditivos poderia permitir aos médicos para melhor adequar cuidados e tratamento de suporte para pacientes com câncer em estágio IV.