Abstract

Fundo e Propósito

Estudos anteriores sobre o papel do

CD86

polimorfismos (rs1129055 e rs17281995) em câncer de deixar de fornecer provas irrefutáveis. O objetivo deste estudo foi investigar o papel dos polimorfismos comuns no risco de cancro por meta-análise.

Métodos

Usando os termos de pesquisa cluster de diferenciação 86 /

CD86 Twitter /B7-2 /polimorfismo /polimorfismos /câncer, que procurou PubMed, Embase, CNKI e Wanfang e identificou quatro estudos para rs1129055 (2137 indivíduos) e rs17281995 (2856 indivíduos), respectivamente. o risco de câncer foi estimada pelo odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%).

Principais conclusões

No geral, observou-se redução significativa do risco de câncer em relação ao rs1129055. Em comparação com os indivíduos com genótipo AA, os indivíduos com genótipo GG parecia ter 62% menor risco de desenvolver cancro (GG contra AA: OR, 0,62; 95% CI, ,49-,79; P

het, 0,996.). Efeitos semelhantes foram indicados no G versus modelos alelo eo GG contra GA + AA modelo genético (OR, 0,83; IC 95%, 0,74-0,93;. P

het, 0,987; OR, 0,63; 95% CI, 0,50-0,79;. P

het, 0,973). Além disso, encontramos genótipos de rs17281995 teve um efeito importante sobre o risco de câncer em geral (CC contra GG:. OR, 2,38; IC 95%, 1,43-3,95; P

het, 0,433; C contra o G: OR, 1,23; IC 95%, 1,06-1,43; P

het, 0,521; CC contra GC + GG:. OR, 2,38; IC 95%, 1,45-3,93; P

het, 0,443).. A associação foi também observada em caucasianos e cancro colo-rectal. No viés de publicação óbvia foi detectado nesta meta-análise.

Conclusões

Estes dados revelam que rs1129055 pode ter efeitos protetores sobre o risco de câncer em asiáticos e que rs17281995 é susceptível de contribuir para o risco de câncer , cancro colorectal particularmente em caucasianos

Citation:. Geng P, Zhao X, Xiang L, Liao Y, Wang N, Ou J, et al. (2014) papel distinto de CD86 polimorfismos (rs1129055, rs17281995) em Risco de Câncer: Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 9 (11): e109131. doi: 10.1371 /journal.pone.0109131

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 18 Janeiro, 2014; Aceito: 08 de setembro de 2014; Publicação: 04 de novembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Geng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo número de concessão 81172115 da National Science Foundation Natural da China (a HJL) (www.nsfc.gov.cn). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

vários mecanismos envolvidos no câncer têm sido amplamente explorado. Mas o contínuo crescimento da carga global de câncer pode refletir o conhecimento actualmente incompleta dos mecanismos de patogénese e da etiologia [1]. A inflamação, tal como um desses mecanismos, desempenha um papel de promoção em várias capacidades biológicas, incluindo manutenção de sinalização proliferativa, escapando supressores de crescimento, resistindo a morte celular, permitindo a imortalidade replicativa, indução de angiogénese, e activação de invasão e metástases, que são necessários para o desenvolvimento de múltiplos passos de humano cancros [2]. ativação inflamatória tem sido conhecido como um fator que contribui para a promoção e progressão do cancro, devido à potencialidade de prejudicar a manutenção da homeostase do tecido e reparar [3].

cluster de diferenciação 86 (CD86, também conhecido como B7- 2) residindo em células apresentadoras de antigénio é uma molécula co-estimuladora. É importante para a auto-imunidade, transplante, e imunidade tumoral [4], [5]. Variação do

CD86

pode tornar as células do sistema imunológico disfuncional e causar respostas inflamatórias sistêmicas subsequentes [6].

CD86 funciona como um mediador chave da activação de células T na resposta imunitária [7]. Falta de

CD86

poderia levar a inativação de células T e não-resposta às células tumorais, e, assim, permite progressão maligna do cancro [8].

O

gene CD86

no cromossoma 3q21 é composto por oito exões. Dois polimorfismos mais comuns, rs1129055 (1057 G A) e rs17281995 (+ 2379G C), localizada no exão 8 e 3’untranslated região domínio de regulação, respectivamente, têm um papel modulador do nível de proteína de fosforilação da cinase C de

CD86

cauda citoplasmática [9]. Vários estudos de caso-controle de base populacional têm sido iniciado para investigar de forma independente as suas funções em vários tipos de câncer [10] – [13]. Mas um papel definitivo ainda está para ser estabelecida. Portanto, é de grande importância para compreender exaustivamente os polimorfismos e os efeitos funcionais para proporcionar novos conhecimentos no campo da patofisiologia do cancro. No presente estudo, nós alvo rs1129055 e rs17281995 do

gene CD86 Comprar e realizaram uma meta-análise com o objetivo de apresentar a evidência estatística convincente para sua predisposição genética ao câncer.

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

Ao usar ‘cluster de diferenciação 86’ os termos de pesquisa “, CD86 ‘,’ B7-2 ‘,’ polimorfismo ‘,’ polimorfismos ‘, e’ cancer ‘em combinação e em isolamento, foi realizada uma pesquisa bibliográfica em bases de dados Inglês (PubMed, Embase), bem como bases de dados chineses (CNKI, Wanfang), para identificar todas as publicações que olham o tema do presente estudo. A pesquisa foi concluída em 30 de novembro de 2013. Nós não impôs limites à linguagem. Em caso de falta de dados brutos utilizáveis, nós também analisou as referências citadas em artigos originais

estudos que preencheram todos os seguintes critérios foram considerados na meta-análise:.

Os autores devem recrutar humana câncer de casos e controles bem combinado;

a publicação deve concentrar-se na associação de

CD86

polimorfismos (rs1129055 e rs17281995) eo risco de câncer;

Autores teve que apresentar completa dados para estimar odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (CI);

O estudo deve ser publicado em linha antes de 30 de junho de 2013;

O estudo utilizou uma população caso independente sem uma atualização subsequente; Se, no entanto, o painel de caso foi expandido, o estudo com um maior número de indivíduos foi incluído.

Dois autores procurou de forma independente os bancos de dados e, em seguida, selecionou os estudos correspondentes aos critérios de inclusão, conforme listado acima.

os dados de extração

com base em um consenso alcançado anteriormente, dois autores independentes extraíram os dados e gravou as características de cada estudo da seguinte forma: primeiro autor, ano de publicação, país de estudo, fonte de controles, etnia , método de genotipagem, a frequência genética e alelo entre casos e controles, e tipo de câncer. Se um único estudo investigou dois grupos de caso-controle independentes, nós tratados separadamente e classificados-los em caucasiana ou asiática.

A análise estatística

O risco de câncer [odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%)] em relação ao

CD86

polimorfismos foi avaliada para cada estudo. Nós realizada pela primeira vez comparações entre todos os indivíduos, seguida por uma estratificação analisa de acordo com sexo (feminino e masculino) para rs1129055, e por tipo de câncer (câncer colorretal e câncer pancreático) e etnia (caucasiana e asiática) para rs17281995.

a χ

2-baseado no teste Q-estatística foi utilizado para detectar a heterogeneidade entre os estudos que surgiu de dissimilaridade metodológica ou clínica entre os estudos [14]. A heterogeneidade foi considerado significativo quando P 0,10. Os valores de cada estudo foram resumidos utilizando o modelo de efeito fixo com o método de Mantel-Haenszel quando os estudos não foram estatisticamente heterogêneo; caso contrário modelo de efeito aleatório derivada do método DerSimonian e Laird foi usada para combinar os resultados [15], [16]. Importância das RUP agrupados foi verificada pelo Z-teste e que alcançou o nível significativo quando P 0,10. terrenos florestais foram usadas para ilustrar os resultados de estudos incluídos. A análise de sensibilidade foi realizada apagando sequencialmente cada estudo individual e recalcular as RUP. gráfico de funil, juntamente com o teste de Egger foram utilizados para examinar viés de publicação potencial na meta-análise [17], [18]. χ

2 teste foi aplicado para verificar a extensão da partida de Hardy-Weinberg (HWE) para distribuição dos genótipos nos controles. Todas as análises foram feitas utilizando Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). O nível de significância foi estabelecido em P . 0,10

Resultados

Características dos estudos

Nós finalmente identificou seis publicações [8], [10] – [13], [19] de

CD86

polimorfismos e risco de câncer. O processo detalhado de identificação do estudo é apresentado na Figura 1. Nós resumimos as principais características de cada estudo na Tabela 1.

Para rs1129055, quatro publicações foram incluídos e diferentes tipos de câncer (câncer colorretal, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, cancro do pâncreas) foram investigados. Todos os estudos de caso-controle foram conduzidos na China. Além disso, eles selecionaram chinês como sujeitos do estudo, utilizaram controles populacionais e aplicado PCR-RFLP (polimorfismo em cadeia da polimerase comprimento de fragmentos de reacção restrição) na determinação do genótipo.

No entanto, para rs17281995, vários países do estudo foram envolvidos , variando de Czech para o Irã. Entre os estudos incluídos, dois tipos de câncer (três em câncer colorretal e um no câncer pancreático) foram investigados, e foram usados ​​assuntos tanto caucasianos e asiáticos.

Todos distribuição dos genótipos nos controles foi de acordo com HWE com o exceção de um estudo para rs17281995 [13].

análise de sensibilidade

a fim de detectar o impacto de cada conjunto de dados sobre o resumo dos resultados, foi realizada análise de sensibilidade, excluindo sequencialmente os estudos individuais envolvidas na a meta-análise. As RUP não foram materialmente modificadas pelas remoções sequenciais, implicando os nossos resultados foram estáveis ​​e credíveis (dados não mostrados).

O viés de publicação

O viés de publicação foi verificada por gráfico de funil de Begg e teste de Egger. Para todos os modelos genéticos de

CD86

polimorfismos, a forma de parcelas funil revelou pouca evidência de assimetria óbvia. evidências estatisticamente apoio que não houve viés de publicação significativa foi ainda apresentado no teste de Egger. (Figura 2: Lote de funil para rs1129055, P

Begg = 0,731, P

Egger = 0,331 sob GG contra AA;)

O risco de câncer associado com rs1129055

Ao combinar quatro estudos de rs1129055, que renderam 2137 indivíduos para esta meta-análise. No geral, observou-se redução do risco significativo de câncer em relação à rs1129055. Em comparação com os indivíduos com genótipo AA, os indivíduos com genótipo GG parecia ter 62% menor risco de desenvolver cancro (GG contra AA: OR, 0,62; 95% CI, ,49-,79; P

het, 0,996.). Efeitos similares foram também indicados no G versus modelos alelo eo GG contra GA modelo + AA genética (OR, 0,83; IC 95%, 0,74-0,93;. P

het, 0,987; OR, 0,63; IC 95% , 0,50-0,79;. P

Het, 0,973) (Figura 3). Pelo contrário, quando levada a cabo comparações entre fêmea e macho, nenhum dos modelos genéticos mostraram modificação do efeito de risco de cancro. Os estudos foram estatisticamente homogênea em todas as modelos genéticos (Figura 2, Tabela 2).

Os quadrados e linhas horizontais correspondem às RUP e 95% CIs de estudo específico, ea área de quadrados reflete peso estudo (inverso da a variância). O diamante representa as RUP reunidas e seu IC95%.

O risco de câncer associado com rs17281995

Em seguida, foram avaliados os efeitos de rs17281995 sobre o risco de câncer com base em três publicações , incluindo quatro populações de caso-controle independentes, com um total de 2856 participantes. Encontramos genótipos de rs17281995 teve um efeito importante sobre o risco de câncer em geral (CC contra GG:. OR, 2,38; IC 95%, 1,43-3,95; P

het, 0,433; C contra o G: OR, 1,23; 95% CI , 1,06-1,43; P

het, 0,521; CC contra GC + GG:… OR, 2,38; IC 95%, 1,45-3,93; P

het, 0,443)

no análise estratificada por tipo de câncer, os resultados mostraram associação significativa com cancro colo-rectal sob a CC contra GG, C em relação G, e CC contra modelos GC + GG (OR, 2,38; IC 95%, 1,43-3,95; P

het. , 0,433; OR, 1,25; IC 95%, 1,07-1,47; P

het, 0,358;. OR, 2,38; IC 95%, 1,45-3,93; P

het, 0,433).. Consistente com os resultados da análise do tipo de câncer, risco, obviamente, aumentou também foi encontrada em população caucasiana (Tabela 2).

Discussão

O

CD86

é um único gene de cópia em seres humanos. Tem um papel crítico na regulação das respostas das células T, incluindo a activação de células T e tolerância, através do CD28 /CTLA-4 pathway [5], [20].

CD86 tem sido detectada em células do sistema imunitário e está envolvido na patogénese de uma ampla gama de doenças associadas a inflamação, tais como a asma e desordens alérgicas relacionadas (21) [21], pancitopenia [22], lepra [23], sepse [24] e transplante de fígado [25]. No entanto, para além das doenças acima referidas, o papel exacto de

CD86

na susceptibilidade a cancro, também necessita de ser seguida de replicação e estudos funcionais para determinar um papel causal definitiva.

Actualmente, considerável esforço está em andamento para conectar fenótipos humanos com a variação no nível do DNA. Acredita-se que as variações genéticas humanas são capazes de causar diferenças fenotípicas entre os indivíduos e a maioria dessas anormalidades deve ser predominantemente atribuídos a polimorfismos de nucleotídeo único [26] Assim, para tornar clara a função biológica destes polimorfismos em doenças malignas, especialmente em vários tipos de câncer , as investigações grandes mais independentes são essenciais para fornecer informações úteis e expandir o conhecimento atual

rs1129055 (1057 G a). e rs17281995 são dois polimorfismos amplamente investigados no

gene CD86

. Desde o primeiro relatório sobre a associação de rs17281995 eo risco de câncer colorretal esporádico em caucasianos foi publicado em 2008 [27], uma série de estudos de associação de caso-controle foram acompanhados [10] – [13]. Esses estudos, no entanto, usou uma amostra relativamente insuficiente e focada em diferentes tipos de câncer, que podem levar a uma conclusão falso-positivo ou negativo-positivo. Além disso, a falta de meta-análise sobre

CD86

polimorfismos e risco de câncer nos motivou a realizar o presente estudo para validar os resultados.

Em nosso estudo, nós investigamos dois polimorfismos, ou seja, rs1129055 e rs17281995 . A partir dos resultados da meta-análise, encontramos os genótipos de rs1129055, especialmente o genótipo GG, foram associados ao risco, obviamente, falecido de câncer. Uma análise mais aprofundada entre os sexos feminino e masculino revelou que as mulheres não eram mais propensos a desenvolver câncer, em comparação com os homens. Pelo contrário, para rs17281995, foi observado o aumento significativo do risco de cancro em geral. A associação também foi observada em subgrupos por etnia e tipo de câncer: para os brancos e para o cancro colorectal abaixo CC contra GG, C em relação G, e CC contra modelos GC + GG

Para rs1129055, existem várias semelhanças entre. os quatro estudos: todos os sujeitos eram asiáticos, fonte de controles foi baseada na população de maneira uniforme, e os estudos utilizaram o mesmo método de genotipagem. Esta pode ser a principal razão para a alta homogeneidade entre os estudos. Para rs17281995, associação significativa foi observada apenas na população caucasiana, mas não na população asiática. A interpretação razoável é a diferença acentuada no tamanho do estudo (2075 contra 781), pois uma amostra lager é mais provável resultar em uma conclusão que é perto da associação real.

Vários fatores devem ser considerados na interpretação nossos resultados. Em primeiro lugar, embora tenhamos resumidos todos os dados no

CD86

polimorfismos e risco de câncer, a amostra total ainda precisa de maior expansão. Em segundo lugar, apenas a população Asiática está envolvido na análise de rs1129055, e a maioria dos estudos de rs17281995 são para a população caucasiana. Portanto, é bom para incluir mais estudos com vários grupos étnicos considerados para identificar seus papéis definitivos em populações diferentes. Em terceiro lugar, como o câncer é uma doença multifatorial, assim, mais fatores de confusão, tais como idade, tabagismo, consumo de álcool continuam a ser investigado. Enquanto isso, vários pontos fortes em nossa meta-análise deve ser abordada. O primeiro ponto forte é que este é o primeiro estudo a examinar as associações entre

CD86

polimorfismos e risco de câncer até à data, e as associações foram avaliados através de um método rigoroso. O segundo ponto forte refere-se à estabilidade e fiabilidade dos nossos resultados. Porque os estudos incluídos não são estatisticamente heterogêneo e não há nenhuma evidência de viés de publicação significativa na literatura.

Em resumo, a presente meta-análise apoiou uma associação significativa entre genótipos rs1129055 e diminuição do risco de câncer nos asiáticos. No entanto, obviamente, maior risco de câncer foi observado na análise global, bem como análises de subgrupos por etnia e câncer de tipo para rs17281995. Se

CD86

polimorfismos poderia servir como um biomarcador para a susceptibilidade genética para o cancro necessita de ser ainda mais validada no futuro.

Informações de Apoio

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0109131.s001

(DOC)