Abstract

Fundo

Apesar de vários preditores genômicas prognósticos foram identificadas a partir de estudos independentes, não fica claro se esses preditores são realmente concordantes com relação às suas previsões para pacientes individuais e que realiza Predictor melhor. Foram comparados cinco preditores genômicas prognósticos, o V7RHS, o ColoGuideEx, o Meta163, o OncoDX, eo MDA114, na previsão de sobrevida livre de doença em duas coortes independentes de pacientes com câncer colorretal.

Estudo Design

Usando algoritmos de classificação originais, testamos as previsões de cinco preditores genômicos para a sobrevida livre de doença em duas coortes de pacientes com câncer colorretal (n = 229 e n = 168) e avaliada a concordância dos preditores na previsão de resultados para o indivíduo pacientes.

resultados

Nós descobrimos que apenas dois preditores, OncoDX e MDA114, demonstrou um desempenho robusto na identificação de pacientes com mau prognóstico em 2 grupos independentes. Estes dois preditores também teve concordância modesta, mas significativa de resultado previsto (r 0,3,

P Art 0,001 em ambas as coortes)

Conclusões

Além disso validação de genômica desenvolvidos. preditores é necessário. Apesar do número limitado de genes compartilhados por OncoDX e MDA114, os resultados individuais do paciente previstos por estes dois indicadores foram significativamente concordantes

Citation:. Parque YY, Lee SS, Lim JY, Kim SC, Kim SB, Sohn BH , et ai. (2013) Comparação de prognósticos Genomic Preditores no câncer colorretal. PLoS ONE 8 (4): e60778. doi: 10.1371 /journal.pone.0060778

editor: Patrick Tan, Duke-National University of Singapore Graduate Medical School, Singapura

Recebido: 25 de outubro de 2012; Aceito: 02 de março de 2013; Publicação: 23 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Park et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O trabalho é suportado em parte pela GS Hogan Fundo de Investigação Gastrointestinal da UT MD Anderson Cancer Center e Bio R D Programa Grant M10642040002-07N4204-00210 (a WJ) e Grant 2011-0018055 (para WJ) da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal é a segunda principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, e cerca de 40% dos novos casos são diagnosticados quando o câncer está em estágio inicial ou localizada [1]. Porque prognóstico preciso é essencial para a escolha do tratamento mais eficaz, um esforço considerável tem sido dedicada ao estabelecimento de um modelo de estratificação de cancro colo-rectal (ou teste) para, usando a informação clínica e critérios patológicos. Embora sistemas de estadiamento clínico-patológicas, tais como o sistema de Dukes e sistema de American Joint Committee on Cancer (AJCC) têm sido os padrões de ouro como indicadores de prognóstico [2] – [4], o desenvolvimento de ferramentas melhoradas prognósticos é importante porque os preditores clínicos utilizados atualmente fornecem apenas ampla categorização dos riscos e não conseguem identificar características biológicas importantes para os doentes combinando com terapias específicas.

com o recente advento da tecnologia de microarrays, avaliação de risco para o câncer colorretal foi melhorada através da utilização de perfis de expressão gênica. Pesquisadores do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer ea H. Lee Moffitt Cancer Center identificaram uma assinatura a expressão do gene que pode prever a metástase distante de câncer colorretal [5]. Um preditor prognóstico genômica semelhante foi desenvolvido na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center [6]. Em um estudo diferente, sete genes foram identificados como um conjunto mínimo gene prognóstico, e escores de risco para a recorrência foram posteriormente desenvolvidos mais tarde [7]. Outros preditores genômicas prognósticos incluem Oncotype DX (OncoDX), ColoPrint, ColDx e ColoGuideEx [8] – [11]

Apesar de genes em cada indicador de prognóstico se sobrepõem minimamente com os dos outros preditores, se essas assinaturas genéticas. identificar a mesma população de pacientes não é claro [12]. Além disso, a precisão de previsão dos indicadores nunca foram comparados directamente no mesmo grupo de pacientes com câncer colorretal. Assim, a questão de saber se esses preditores são concordantes na previsão de resultados para os pacientes individuais e a questão de qual preditor melhor desempenho não foram resolvidos anteriormente. Neste estudo, foram utilizados diversos métodos estatísticos para determinar a concordância de vários predictos genômicas na predição de desfechos clínicos de pacientes individuais em duas coortes independentes.

Materiais e Métodos

prognóstico preditores genômicas

Usando os termos de pesquisa “câncer colorretal”, “microarray” e “previsão”, que procurou o banco de dados PubMed para estudos publicados anteriormente sobre preditores genômicas de prognóstico (Figura 1). Esta pesquisa nos levou a 36 estudos baseados em microarrays sobre o cancro colorectal. Depois de olhar para artigos referenciados nestes estudos, foram identificados 15 estudos que tinham realizadas microarray ou polimerase-transcriptase reversa experimentos de reação em cadeia para desenvolver preditores prognósticos baseados em expressão genética [5] – [11], [13] – [20]. Nesses estudos, descrições detalhadas dos modelos de previsão e os seus dados de expressão de genes originais associados foram fornecidos para um total de seis preditores genômicas; selecionamos esses seis preditores para análise posterior (os restantes nove estudos foram excluídos porque não tinham uma descrição completa do modelo de previsão ou dados primários). Dos seis estudos selecionados, foram excluídos dos Duques preditor 50-gene porque o papel original foi recolhida [18], [21].

Os 5 preditores genômicas prognósticos examinados foram a (i) Veridex 7-gene pontuação recaída perigo (V7RHS) desenvolvido por Jiang et al. [7], (ii) 163-gene assinatura de expressão associada a metástases (Meta163) desenvolvido por Jorissen et ai. [5], (iii) 7-gene Oncotype DX pontuação recorrência (OncoDX) desenvolvido por [8] Genomic Health, (iv) MD 114-gene Anderson Cancer Center preditor prognóstico (MDA114) desenvolvido por Oh et al. [6], e (v) 13-gene ColoGuideEx preditor prognóstico desenvolvido por Agesen et ai. [11].

Pacientes e dados genômicos

Os dados com o Gene Expression Omnibus (GEO) número de acesso GSE14333 foram gerados a partir de amostras de tumor fresco congelado que tinha sido recuperados a partir dos bancos de tecidos de Royal Melbourne Hospital, Hospital Ocidental, e Peter MacCallum Cancer Center, na Austrália e do H. Lee Moffitt Cancer Center, nos Estados Unidos (US-Australian [AUS] coorte, n = 229) (Tabela 1) [5]. Dos 229 pacientes na coorte AUS, 87 tinham recebido quimioterapia adjuvante padrão (quer-tratamento única de 5-fluorouracilo /capecitabina ou uma combinação de 5-fluorouracil e oxaliplatina). Os 142 pacientes restantes não tinham recebido quimioterapia. sobrevida livre de doença (DFS) foi definida em um estudo anterior como o tempo desde a cirurgia para a primeira recaída confirmada; dados foram censurados quando um paciente morreu ou estava vivo sem recorrência no último contato [5]. Dados com números de acesso GSE17538 e GSE37892 foram gerados a partir de amostras de tumor fresco congelado de pacientes no Centro Médico da Vanderbilt e Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), respectivamente. Os dois conjuntos de dados reunidos foram corresponde à coorte VI (n = 168) [19], [22].

Gene dados de expressão tinha sido gerada usando a plataforma Affymetrix U133 versão 2.0. Os dados brutos foram transferidos do banco de dados GEO e normalizada usando um método de média multiarray robusta [23].

A estratificação dos pacientes de acordo com preditores genômicas prognósticos

Para a estratificação dos pacientes de acordo com a V7RHS, o log2 nível de expressão -transformed de sete genes (

YWHAH

,

CapG

,

KLF5

,

EPM2A

,

LAT

,

LILRB3

, e

RCC1

[também conhecido como

CHC1

]) nos pacientes AUS foram normalizados subtraindo os valores de expressão média de três genes de controle de limpeza (

,

HMBS

, e

RPL13A

) para gerar valores ΔCt. Estes 3 genes foram selecionados como controles no estudo original [7]. O V7RHS para cada paciente foi obtido pelo somatório da multiplicação da expressão (ΔCt) valores de um gene com seus coeficientes correspondentes gerado a partir do modelo de regressão publicado (-3,156 para

YWHAH

, -2,842 para

CapG

, 3,002 para a

KLF5

, -2,835 para

EPM2A

, -3,249 para

LAT

, -3,215 para

LILRB3

e -3,036 para

RCC1

). Pacientes com V7RHS 0 foram classificados como de alto risco, e aqueles com um V7RHS 0 foram classificados como de baixo risco, como descrito anteriormente [7]

O preditor MA163 foi desenvolvido com dados de expressão gênica de um. subconjunto da coorte AUS, por isso, seguido da mesma estratégia de estratificação que o utilizado no estudo anterior [5]. Resumidamente, os dados de expressão de características 163 genes no conjunto de treino (Dukes A e D) foram combinados para formar um classificador de acordo com o algoritmo de centróide mais próximo. As estimativas centróide mais próximo a probabilidade de que uma determinada amostra pertence à fase A ou encenar D. O preditor treinados foi aplicado diretamente para o conjunto de teste (Dukes B e C) para identificar pacientes estágio A-como e estágio D-like.

a aproximação à base de microarray de OncoDX foi calculado usando algoritmos de pontuação de recorrência modificados para dados de experimentos de microarray [8]. Em primeiro lugar, 12 genes (7 genes de recorrência e 5 genes de referência) foram identificados por meio de símbolos de genes. Quando sondas múltiplas na plataforma Affymetrix representado o mesmo gene, as sondas de genes com maior variação no padrão de expressão de genes foram seleccionados sobre os outros. Em segundo lugar, os níveis de expressão dos sete genes de recorrência (

BGN

,

MYC

,

FAP

,

GADD45B

,

INHBA

,

MK167

, e

MYBL2

) foram então normalizado dividindo os níveis dos cinco genes de referência expressão significa (

UBB

,

ATP5E

,

PGK1

,

GPX1

, e

VDAC2

). Em terceiro lugar, o nível mais baixo de expressão do gene ser igual a zero, como no estudo anterior [8], o nível de expressão de cada gene normalizada foi subtraída dos valores mínimos de expressão em todos os sete genes de recorrência. De referência normalizado medições de expressão de microarrays experimentos variam de 0 a 6,2 em uma escala log2. Em quarto lugar, o nível de expressão de cada grupo ciclo-cell grupo (

MYBL2

,

MKI67

, e

MYC), grupo do estroma (

BGN

significa ,

FAP

,

INHBA

), e

GADD45B

escores do grupo sozinho-representados, como descrito no algoritmo original. A pontuação recorrência unscaled (RSU) foi calculada com o uso de coeficientes pré-determinados: 0,1263 × grupo estromal score-0,3158 × celular pontuação grupo ciclo pontuação + 0,3406 × GADD45B. Em quinto lugar, a pontuação recorrência foi redimensionada pela multiplicação por 44,16 após a adição de 0,3 a cada rSu acordo com o algoritmo original, e em seguida, subtraindo os valores mínimos de pontuação em todos os pacientes. Subtração do escore de recorrência (que fez a menor pontuação igual a 0) foi necessária porque a pontuação mais baixa recorrência foi definida como 0 pelo algoritmo original. escores de recorrência escalonados variou de 0 a 88,5. Os pacientes foram estratificados de acordo com o ponto de corte original para OncoDX por grupo de risco: baixo risco, 30; risco intermediário, de 30 a 40; alto risco 40. Quando os pacientes foram estratificados em 2 grupos, os pacientes com uma pontuação de risco de 30 ou mais foram consideradas de alto risco.

Para a estratificação dos pacientes de acordo com o preditor MDA114, dados de expressão gênica do conjunto de dados de treinamento originais (GSE17538) foram usadas para treinar um preditor, e aqueles a partir de pacientes na coorte de AUS foram utilizados como dados de teste estabelecidos como descrito anteriormente [6]. Resumidamente, um algoritmo preditor covariável composto foi aplicado pela primeira vez aos dados de treinamento estabelecidos para a formação do preditor e, posteriormente, para os pacientes nos dados AUS definidos para estratificar pacientes em dois grupos de risco de recorrência, de alta e baixa.

Com o preditor ColoGuideEx, os pacientes foram estratificados de acordo com o número de genes que ultrapassem os níveis percentil 80 e 20 de cada gene na assinatura ColoGuideEx [11]. genes de alto risco (genes cuja expressão é elevada em pacientes com mau prognóstico) são

AZGP1

,

BNIP3

,

DSC3

,

ENPP3

,

EPHA7

,

KLK6

,

SEMA3A

, e

SESN1

. genes de baixo risco (genes cuja expressão é baixa em pacientes com mau prognóstico) são

CXCL10

,

CXCL13

,

MMP3

,

plgR

e

TUBA1B

. Para cada paciente, o número de genes de alto risco, cujo nível de expressão superior ao percentil 80 e o número de genes de baixo risco cujo nível de expressão estava abaixo do percentil 20 foram contadas. Os números de genes variava de 0 a 8. Os pacientes com mais de 5 genes foram considerados de alto risco.

A análise estatística

Antes de aplicar os algoritmos de classificação de prognóstico, dados de expressão de gene usado como treinamento e conjuntos de dados de ensaio foram normalizados por centralizar o nível de expressão do gene entre os tecidos. O BRB-ArrayTools foi usado para análise estatística dos dados de expressão gênica [24]. Nós estimamos prognósticos de pacientes usando gráficos de Kaplan-Meier eo teste de log-rank. Em seguida, usamos a análise de riscos proporcionais de Cox multivariada para avaliar fatores prognósticos independentes associados à sobrevivência; usamos gene assinatura, estágio do tumor, e as características patológicas como co-variáveis ​​[25]. A

P

valor inferior a 0,05 indicaram significância estatística, e todos os testes estatísticos foram bicaudais. Para avaliar a força da correlação entre os resultados previstos pelos diferentes indicadores, foi aplicado estatísticas V de Cramer e análises de duas vias de contingência-mesa. Todas as análises estatísticas foram realizadas no ambiente de linguagem R [26].

Receiver-operating characteristic curve (ROC) foram realizadas análises para estimar o poder discriminatório dos preditores genômicas prognósticos. A área sob a curva (AUC) foi de 0,5 (para um marcador preditivo noninformative) a 1 (para um marcador preditivo perfeito). Um método bootstrap (1000 re-amostragem) foi utilizado para calcular o intervalo de confiança de 95% (CI).

Resultados

Robustez de preditores genômicas prognósticos

O número de exclusivo genes em cada um dos cinco preditores genómicas prognósticos variou 7-121 (Tabela S1). Apenas alguns genes aparecem em mais de um nas listas de genes cinco. MA163 e MDA114 tem o maior número de genes, mas eles compartilham apenas sete (Tabela S2).

Ao aplicar os algoritmos de previsão originais e valores de corte desenvolvidas em estudos anteriores, pacientes em primeiro lugar estratificadas na coorte AUS de acordo com o nível de risco previsto pelos cinco preditores genómicos. Três dos preditores mostrou associação significativa com o prognóstico; Gráficos de Kaplan-Meier e testes de log-rank mostrou diferenças significativas entre as taxas de DFS de pacientes com um alto risco e as taxas de DFS as pessoas com um baixo risco (Figura 2). rácios de divisão de pacientes nos preditores variou entre 11,8% e 88,2% (ColoGuideEx) para 51,5% e 48,5% (Meta163) (Tabela S3).

Os dados DFS não estavam disponíveis a partir de três pacientes.

valores P Quais são baseados no teste de log-rank. Int, intermediário.

Para testar a reprodutibilidade ea robustez das previsões feitas com base em cinco indicadores, estratificamos pacientes no grupo VI (n = 168). Tal como acontece com a coorte AUS, OncoDX e MDA114 mostrou associação significativa com o prognóstico (Figura 3). Assim, as previsões para pacientes com câncer colorretal feitas com base em apenas dois dos cinco indicadores foram reprodutíveis para as duas coortes.

valores P Quais são baseados no teste de log-rank. Int, intermediário.

A concordância entre preditores

A seguir, avaliou concordância entre os resultados previstos pela comparação da associação de doentes previstos para cada nível de risco. Os resultados previstos variaram entre os preditores. Por exemplo, um dos 86 pacientes preditos por OncoDX ter uma elevada ou intermédia risco de recidiva, 63 e 60 foram classificados pelo Meta163 e MDA114, respectivamente, como tendo prognóstico pobre (Tabela S3 e Figura 1). Da mesma forma, dos 107 pacientes previstos por MDA114 ter um alto risco de recorrência por MDA114, apenas 10 e 22 pacientes foram previstas por ColoGuideEx e V7RHS, respectivamente, de ter mau prognóstico.

Para quantificar concordância entre os preditores , foi aplicado estatísticas V de Cramer e analisados ​​de duas vias de contingência-tables para a coorte AUS (Tabela 2). Foram observadas as maiores correlações entre OncoDX e MDA114 na coorte AUS (r = 0,36 por V estatísticas,

P

= 1,3 × 10

-7 por χ

2 de teste). A correlação entre OncoDX e Meta163 foi alta (r = 0,34 por V estatísticas,

P

= 6,8 × 10

-7 por χ

2 test); correlação entre MDA114 e Meta163 foi menor (r = 0,19 por estatísticas V). Quando as estatísticas V de Cramer foram aplicadas aos resultados preditos no grupo VI, apenas a correlação entre OncoDX e MDA114 permaneceu significativa (r = 0,39 por V estatísticas,

P

= 7,5 × 10

-7 por χ

2 test) (Tabela S4). Estes resultados sugerem que os preditores genômicas tinha apenas concordância modesto. Vale ressaltar que apenas os preditores robustos OncoDX e MDA114 foram significativamente concordantes (Tabela 2 e Tabela S4).

preditores genômica em relação às variáveis ​​clínicas

Em seguida, foi realizada univariada Cox análise com parâmetros tradicionais clínicos patológicos (sexo, idade, localização do tumor, a quimioterapia adjuvante, e palco AJCC) para comparar a sua precisão do prognóstico com a de cada preditor (Tabela S5 e S6). De acordo com análises anteriores, única MDA114 e Onco DX teve taxas de risco significativas (horas) semelhantes aos estágios AJCC, para ambos os grupos testados. A seguir, realizada a análise multivariada de Cox, analisando individualmente cada preditor (Tabela 3). V7RHS, ColoGuideEx e Meta163 não foram incluídos nesta análise devido à sua falta de associação com o prognóstico em análises univariadas para ambos os grupos. Para a coorte AUS, MDA114 (HR, 2,26; IC 95%, 1,25-4,1;

P

= 0,007) e OncoDX (HR, 2,38; IC 95%, 1,32-4,27;

P

= 0,003) foram variáveis ​​independentes para prever DFS.

Nós também avaliou 5 anos as taxas de DFS previstos pelos cinco preditores genômicas pelo cálculo da área sob as curvas determinadas pelo receptor operando análise característica. Apenas MDA114 e OncoDX mostrou precisão da previsão consistente e significativa em ambos os grupos (Figura S2). Tomados em conjunto, os nossos resultados sugerem que estes dois preditores manterem relevância prognóstico, mesmo após o clássico clínico-patológicas características prognósticos são tidos em conta.

Genómica preditores em relação a AJCC encenação

A seguir, dados agrupados a partir da duas coortes de testar o grau no qual os preditores são independentes de estadiamento AJCC. Meta163, OncoDX e ColoGuideEx identificados com sucesso pacientes de alto risco com o estágio AJCC II câncer (Figura 4B, 4C, 4E). Da mesma forma, OncoDX e MDA114 mostrou significativamente melhor prognóstico para pacientes com doença em estágio III (Figura 4C e 4D). Estes resultados sugerem que alguns dos preditores genómicas podem ter características específicas do estágio de prognosticação. Isso precisa ser validado com, uma coorte prospectiva maior.

Os pacientes foram estratificados por nível de risco de acordo com os cinco preditores (A a E).

valores P Quais são baseados no teste de log-rank.

preditores genômica em relação à quimioterapia adjuvante

Uma vez que os dados de quimioterapia adjuvante estavam disponíveis para os pacientes do AUS coorte, nós próxima procuraram determinar a associação entre o resultado previsto pela dos preditores genômicas e quimioterapia adjuvante. Realizou-se uma análise de subgrupo de pacientes em estágio AJCC III (n = 91), um palco para que o benefício da quimioterapia adjuvante tem sido bem estabelecida [27] – [29]. Os pacientes com doença em estágio III foram subdivididos em dois grupos de risco de acordo com cada preditor, ea diferença de DFS entre os grupos foi avaliada de forma independente.

Com exceção de MDA114 preditor, a maioria dos preditores genômicas não mostraram qualquer associação significativa com quimioterapia adjuvante (Figura 5). Subgrupo B de MDA114 preditor era único grupo beneficiando significativamente de quimioterapia adjuvante (taxa de DFS de 5 anos, 51% com quimioterapia contra 26% sem quimioterapia;

P

= 0,02 pelo teste de log-rank, Figura 5B). De acordo com o enredo de Kaplan-Meier e teste log-rank, o FC estimada de recaída com quimioterapia adjuvante no subgrupo B foi de 0,31 (IC 95%, 0,14-0,73;

P

= 0,007), enquanto RH em Um subgrupo foi de 0,67 (IC 95%, 0,19-2,34;

P

= 0,5). No entanto, a interação entre subgrouping baseado em MDA114 e quimioterapia adjuvante não atingiu significância (

P

= 0,36), sugerindo que esta associação deve ser mais testado com uma coorte prospectiva maior.

Os pacientes foram estratificados por nível de risco de acordo com os preditores genômicas, ColoGuideEx (a), MDA114 (B), Meta163 (C), e OncoDX (D) e agrupadas por se tinham recebido quimioterapia adjuvante (CTX) ou não. Int, intermediário.

Discussão

O objetivo deste estudo foi realizar uma comparação imparcial de cinco preditores genômicas prognósticos e para determinar se as suas previsões para pacientes individuais foram concordantes. Dos cinco preditores, única OncoDX e MDA114 identificado, em ambos os grupos testados, os pacientes com mau prognóstico. Embora estes preditores partilham apenas um gene, previram resultados semelhantes, como evidenciado pela correlação modesta mas significativa para comparações de pares. A grande concordância dos resultados previstos por OncoDX e MDA114 sugere que as assinaturas dos dois preditores de expressão de genes compartilham características moleculares semelhantes que são refletidas não em um gene individual, mas em uma rede de genes.

Em multivariada proporcionalidade Cox análise de riscos, tanto OncoDX e MDA114 foram variáveis ​​independentes para predizer DFS nas duas coortes, sugerindo que o uso de preditores genômicas pode melhorar significativamente a atual prognóstico do paciente se os preditores são validados para vários grupos independentes. Além disso, os dois preditores genômicas pode superar a limitação dos sistemas de estadiamento do câncer colorretal atuais, que não fornecem orientação para terapias direcionadas. Porque as assinaturas de expressão gênica refletem as características biológicas de cada grupo de risco, estratificação por preditores genômicas iria oferecer novas oportunidades para os ensaios clínicos racionalizadas para identificar subgrupos de pacientes que receberiam o benefício máximo de um tratamento alvejado particular.

A poder discriminatório ColoGuideEx para a identificação de pacientes de alto risco foi limitado a AJCC fase II na coorte AUS. Embora nosso resultado está em boa concordância com os de um estudo anterior demonstrando que ColoGuideEx era específico para apenas pacientes com doença em estágio II [11], a sua prognostification estágio II-específico foi apenas marginal em nosso estudo, indicando que uma validação adicional deste indicador em , uma coorte independente maior é necessário. Meta163 e OncoDX também mostrou estágio prognóstico específico-II. Este resultado é consistente com a de um estudo anterior demonstrou a precisão significativa de OncoDX na previsão de recorrência em pacientes com estágio AJCC II doença [30].

Uma vez que nossas coortes atuais não eram coortes julgamento, nossas análises não são destinados ser uma validação exaustiva de preditores genómicos. Por exemplo, todos os pacientes do estudo original para V7RHS foram tratados apenas cirurgicamente, enquanto os pacientes em nosso estudo receberam tratamentos mistos. Assim, a falta de capacidade de prognóstico em nosso estudo não indica necessariamente que um preditor é melhor ou pior do que outros.

Em conclusão, este estudo demonstrou que a gerada independentemente preditores MDA114 genômica e OncoDX, com praticamente nenhuma sobreposição entre seus genes, são concordantes na previsão de resultados para os pacientes com câncer colorretal. A razão para a falta de sobreposição entre os genes preditores não é completamente conhecido; pode, devido a diferenças de plataformas tecnológicas, grupos de pacientes, ou os métodos matemáticos de análise sobre a qual estes ensaios são baseados. Enquanto os preditores genômicas já forneceram importantes insights sobre a heterogeneidade biológica do câncer colorretal, a incorporação óptima desses instrumentos genómicos para a prática clínica ainda precisa ser realizado. Estes indicadores devem ser prospectivamente validada para provar sua superioridade em predizer o risco de recorrência e benefício além do uso de prognóstico clínico-padrão.

Informações de Apoio

Figura S1.

o prognóstico previsto por cinco preditores genômicos. A. AUS coorte B. VI coorte

doi: 10.1371 /journal.pone.0060778.s001

(TIF)

Figura S2.

precisão do prognóstico dos cinco preditores do genoma para o AUS (A) e VI (B) coortes estimado com base na área sob a curva (AUC) a partir do operador receptor análise característica de 5-anos DFS. (A) AUS coorte, (B) VI coorte. ColoEx, ColoGuideEx; CI, 95% de confiança interna da AUC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s002

(TIF)

Tabela S1. assinaturas

prognósticos em câncer colorretal

doi: 10.1371. /journal.pone.0060778.s003

(DOCX)

Tabela S2.

sobreposição de genes entre assinaturas prognósticos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s004

(DOCX)

Tabela S3.

comparação cruzada da adesão dos pacientes em AUS coorte de acordo com cinco preditores

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s005

(DOCX)

Tabela S4.

Concordância dos cinco preditores genômicas em agrupamento VI pacientes por nível de risco

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s006

(DOCX)

Tabela S5.

univariada Cox de risco proporcional de análises de regressão de DFS com variáveis ​​clínicas e preditores genômicas em AUS coorte

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s007

(DOCX)

Tabela S6. analisa

univariada Cox proporcional regressão de perigo do sistema operacional com variáveis ​​clínicas e preditores genômicas em VI coorte

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060778.s008

(DOCX)